Debate: A FAVOR DE

Uso de Glucocorticoides en Shock séptico

1. Generalidades de glucocorticoides

En la corteza suprarrenal se sintetizan dos tipos de esteroides: los corticoesteroides

(glucocorticoides y mineralocorticoides) y los andrógenos. El principal glucocorticoide en humanos es la

hidrocortisona (cortisol) y el principal mineralocorticoide es la aldosterona. (Laurence et al 2007)

Se utilizan como forma de reposición cuando hay una disminución de la síntesis endógena y

además, los glucocorticoides son supresores potentes de la inflamación. Es una de las clases de

fármacos recetados con mayor frecuencia debido a su empleo en diversos cuadros inflamatorios y

autoinmunitarios. (Laurence et al 2007)

Los corticoesteroides tienen muchas acciones, incluyendo: alteraciones del metabolismo de

carbohidratos, proteínas y lípidos; conservación del equilibrio de líquidos y electrolitos, preservación de

la función normal de los sistemas cardiovascular, inmunitario, renal, muscular, endocrino y nervioso.

Además, permiten al organismo resistir circunstancias que generan estrés, como estímulos nocivos y

cambios ambientales. (Laurence et al 2007)

Los efectos antiinflamatorios e inmunosupresores de los corticoesteroides proporcionan también

un mecanismo protector en la situación fisiológica, ya que muchos de los mediadores inmunitarios

relacionados con la respuesta inflamatoria disminuyen el tono vascular y podrían conducir a colapso

cardiovascular en ausencia de oposición por los glucocorticoides suprarrenales. (Laurence et al 2007)

Ciertos esteroides han sido clasificados predominantemente como glucocorticoides y también

muestran alguna actividad mineralocorticoide (pueden alterar la biotransformación de líquidos y

electrolitos). (Laurence et al 2007)

Cuadro I: características de potencia relativa y dosis equivalentes de algunos corticoesteroides

(Laurence et al 2007)

Mecanismo general de los efectos:

En tejidos blanco, regulan la expresión de genes con capacidad de respuesta a corticoesteroides

al interactuar con proteínas receptoras, modificando las cifras y la disposición de las proteínas

sintetizadas por esos tejidos. Debido al tiempo necesario para que ocurran los cambios de la expresión

de genes y de la síntesis de proteína, casi ninguna de las acciones de los corticoesteroides es inmediata,

si no hasta luego de varias horas. Su importancia clínica radica en que regularmente se observa un

retraso antes que se manifiesten los beneficios del tratamiento con corticoesteroides. (Laurence et al

2007)

Receptores: predominantemente están en el citoplasma en su forma inactiva, hasta el momento en que

se ligan a glucocorticoides. La union al esteroide resulta en la activación del receptor y su translocacion

hacia el nucleo. El receptor de glucocorticoide inactivo se encuentra como un complejo con otras

proteinas. (Laurence et al 2007)

Regulación de la expresión génica: ya en el núcleo, interactúa con secuencias específicas de ADN dentro

de las regiones reguladoras de los genes “afectados”. Las secuencias cortas de ADN reciben el nombre

de elementos reactivos a glucocorticoides (ERG) y brindan especificidad a la inducción de la transcripción

génica por los glucocorticoides. Los mecanismos por los cuales los glucocorticoides activan la

transcripción no se conocen en detalle, pero al parecer incluyen la interaccion del receptor de

glucocorticoides con cofactores de transcripcion y con proteinas que integran el aparato de

transcripcion basal. Se han identificado tambien genes que son regulados negativamente por los

glucocorticoides, algunos incluyen los correspondientes a: la ciclooxigenasa 2 (COX-2), la sintasa

inducible de óxido nítrico y citocinas proinflamatorias. (Laurence et al 2007)

Cuadro II: Efectos de los glucocorticoides sobre componentes de las reacciones

inflamatoria/inmunitaria: (Laurence et al 2007)

2. Generalidades de Shock Séptico

Sepsis: enfermedad sistémica determinada por la respuesta exagerada de un huésped a la

infección, lo que lleva a una insuficiencia orgánica múltiple y muerte. Existe una respuesta inflamatoria

sistémica inducida por una infección presunta o confirmada y se caracteriza por al menos dos de los

siguientes cuatro criterios: (Burry et al 2004)

Fiebre (más de 38 ° C) o hipotermia (menores 36 ° C)

Taquicardia (frecuencia cardíaca de más de 90 latidos / minuto)

Taquipnea (frecuencia respiratoria más de 20 respiraciones / minuto)

Leucocitosis (> 12.000 elementos / mm3) o leucopenia (<4000 elementos / mm3) o> 10%

leucocitos inmaduros (bandas). (Burry et al 2004)

Sepsis grave: sepsis acompañada de disfunción de órganos diana y la hipoperfusión periférica. El

shock séptico es representado por sepsis acompañado de hipotensión arterial persistente que no

responde a la administración adecuada de líquidos intravenosos. (Burry et al 2004)

Es la principal causa de morbi-mortalidad en la unidad de cuidados intensivos (UCI). La incidencia de

la sepsis y sepsis grave en la UCI va entre 20-80%, mientras que el shock séptico afecta a entre 10-30%

de los pacientes ingresados en la UCI (va en aumento). (Burry et al 2004)

3. Principios de uso de esteroides en shock

Como se mencionó en la sección anterior, durante el shock séptico hay un desbalance entre las

sustancias pro y anti-inflamatorias, este desbalance es el que da cabida a tratamientos que modulen

este sistema, por ejemplo los esteroides tomando en cuenta todas sus funciones antiinflamatorias

mencionadas anteriormente (Colin et al 2008).

Las citoquinas liberadas durante el proceso de sepsis y posteriormente de shock sirven de

estímulo a nivel del hipotálamo para que este libere hormona liberadora de corticotropina (CRH) la cual

actúa en la hipófisis estimulando la liberación de ACTH que a nivel de las glándulas suprarrenales

estimulará la liberación de cortisol, sustancia antiinflamatoria que debería actuar como regulación a

todo el proceso inflamatorio que se está desarrollando en el organismo enfermo (Yarema et al 2011).

El problema con el sistema regulador mencionado anteriormente es que, en ocasiones donde el

proceso séptico es muy significativo la acción de las suprarrenales no es suficiente para contrarrestar

todos los procesos inflamatorios que están sucediendo (Yarema et al 2011). A esta insuficiencia por

parte de las suprarrenales se les conoce como CIRCI (por sus siglas en ingles) o insuficiencia adrenal

relacionada a enfermedad crítica, la cual es una complicación frecuente de los estados de sepsis (Colin

et al 2008). Esta insuficiencia se da tanto por déficit en la producción por parte de la glándula

suprarrenal de cortisol como por resistencia periférica de los tejidos a los esteroides circulantes (Colin et

al 2008).Esta resistencia de la glándula al estímulo del ACTH y de los tejidos al cortisol es en parte

promovida por las citoquinas inflamatorias circundantes (Djillali et al 2009).

La aplicación o utilización de esteroides exógenos entonces vienen a suplir el déficit del organismo de

esta sustancia para restablecer el balance entre sustancias inflamatorias y antiinflamatorias (Yarema et

al 2011).

En el año 2000 se describió la relación entre el nivel de respuesta de las glándulas suprarrenales

posterior a la estimulación con tetracosactida y mortalidad en los primeros 28 días del cuadro. Se vio

que niveles elevados basales de cortisol asociados a un bajo aumento (<9microgramo/decilitro)

posterior a la estimulación se asociaban a una mortalidad mayor (82%) comparado con los casos donde

posterior a la estimulación se veía un aumento más significativo del cortisol (>9microgramo/decilitro)

pues estos se asociaban a una mortalidad de solamente el 28% lo que abrió campo a la investigación en

este tema (Yarema et al 2011).

El debate principal que se ha entablado con respecto al uso de estos fármacos en shock séptico

es en torno a si se deben utilizar altas o bajas dosis y por un periodo corto o prolongado de tiempo, ya

que dependiendo de estas variantes los resultados, principalmente en mortalidad a los 28 días, son

considerablemente diferentes (Djillali et al 2009).

4. Análisis de estudios clínicos

Diversos estudios se han realizado para demostrar los beneficios del uso de corticoesteroide en

shock séptico. Annane y cols presentaron los primeros resultados de un estudio realizado en Francia

donde se utilizó esteroides comparados con placebo, el cual fue aleatorizado, doble ciego, en el que

pacientes con sepsis severa y con choque séptico, se les realizo la prueba de cosintropina y determinar

que pacientes cursaban con insuficiencia adrenal y demostró que disminuía la mortalidad comparada

con aquellos que se iniciaba placebo (53% vs 63%, P=0.02). Este estudio inicio el debate intenso del

beneficio de los esteroides en sepsis (Yarema et al 2011).

En julio de 2007 Charles L. Sprung presento el estudio CORTICUS en el cual difiere de los resultados

obtenidos por Annane fue un ensayo clínico aleatorizado y doble ciego controlado con placebo en el

cual refiere que no hubo diferencia en mortalidad a los 28 días entre la hidrocortisona y el placebo

(39,2% versus36.1% respectivamente) sin embargo estos datos no fueron estadísticamente significativos

(Sprung et al 2008).

En 2008 Martin C, en la revista española de medicina intensiva reporta indicadores de calidad en

atención el cual menciona el uso de esteroides (hidrocortisona) a todos los pacientes con sepsis severa o

choque séptico ya que menciona además de otros mas que se obtiene una mejor atención y sobrevida a

39 los pacientes que ingresan a terapia intensiva con un estándar del 95%. Lo cual no demuestra de

forma absoluta la no inutilización de esteroides en la sepsis (Martin et al 2008).

En el estudio publicado por Djillali et al en 2009 se encontró que en general, los corticosteroides

disminuyeron los primeros 28 días de mortalidad. Este Metaanálisis de un subgrupo de 12 ensayos

investigo el tratamiento con corticosteroides a dosis bajas y se sugiere un efecto favorable sobre la

mortalidad. De acuerdo con estos hallazgos, los corticosteroides se deben considerar en una dosis diaria

de 200 a 300 mg de hidrocortisona (o equivalente) ya se via intravenosa por bolo o infusión continua.

Aunque la evidencia no es particularmente robusta, se sugiere que el tratamiento se debe dar en dosis

completa durante al menos 100 horas y sólo en adultos con shock séptico vasopresor-dependiente. En

este estudio no se encontraron pruebas suficientes para apoyar o bien un gradual o una interrupción

abrupta de tratamiento (Djillali et al 2009).

Esta misma revisión mostró que el uso prolongado de corticoesteroides resulta en una reducción

sustancial de la duración del shock, con menos necesidad de vasopresores. Del mismo modo, este

estudio mostró que el tratamiento prolongado a bajas dosis con corticosteroides reduce

sustancialmente la estancia en la unidad de cuidados intensivos. Por otra parte este tratamiento

prolongado mejora la inmunidad innata y atenúa la gravedad de inflamación así como la intensidad y la

duración de la falla orgánica (Djillali et al 2009).

Por último, esta revisión también mostró ninguna evidencia de que el tratamiento con

corticosteroides se asocia con un mayor riesgo de sangrado gastroduodenal, súper infección o

debilidad neuromuscular adquirida (Djillali et al 2009).

En el estudio de casos y controles de Bauer y colaboradores se encontró una reducción en el

tiempo promedio hasta el cese de vasopresores en los pacientes tratados con hidrocortisona en

contraposición a placebo (53 horas vs 120 horas, P 0,02 b). Además en este mismo estudio, Los se

recomienda el uso de hidrocortisona para pacientes con shock séptico que requieran vasopresores a

pesar de que tengan una respuesta adecuada a la terapia con fluidos (Bauer et al 2008).

En otro estudio realizado por Yun-Park et al en el cual se estudió un total de 300 pacientes con

shock séptico ingresados en la UCI. Se demostró una significativa asociación entre la iniciación

temprana de dosis bajas de corticosteroides y la disminución de la tasa de mortalidad en pacientes con

shock séptico. Estos efectos se han atribuido principalmente a la sensibilización de la vasculatura a

vasopresores. Sin embargo, existen otras pruebas de que corticosteroides a dosis bajas afectan la

respuesta inmune. Por ejemplo Briegel et al reportaron que la terapia con corticosteroides en dosis

bajas se asoció con reducciones significativas de los niveles de citoquinas y con una resolución temprana

de la disfunción orgánica inducida por la sepsis (Yun Park et al 2012).

Por otra parte, un estudio controlado aleatorio del 2005, encontró que los efectos anti-

inflamatorios de las dosis bajas de corticosteroides son independientes de función suprarrenal. Por lo

tanto, los beneficios de una dosis baja de corticosteroides en el manejo del shock séptico no se limitan

a la mejora hemodinámica en pacientes con funciones suprarrenales deterioradas, sino también están

relacionadas con efectos anti-inflamatorios (Oppert et al 2005).