urticaria y angioedema - alergomurcia · hipersensibilidad tipo iii ... hipersensibilidad tipo iv...

Alergo

Mur

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MECANISMOS DE HIPERSENSIBILIDAD

Dr. Rubén Félix ToledoH. Universitario “Virgen de la Arrixaca”. Murcia

(España)Febrero de 2004

Dr. R. Félix Toledo Febrero 2004 2

Hipersensibilidad Tipo IClasificación de Gell y Coombs

Linfocitos sensibilizados

Hipersensibilidad

retardada

IV

IgG IgM

Complemento

Inmunocomlejos

Ag- Ac

III

IgG IgM

Complemento

Citotóxica

inmediata

II

IgEHipersensibilidad

inmediata

I

MecanismoReacciónTipo

Alergo

Mur

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Leyenda de dibujos utilizados

Mucosa

Alergeno

Célula Presentadora de Antígeno(CPA)

Receptor celular

R célula T (TCR)

MHC II

R para porción Fc

Complemento

Th1Th1

BB

Th2Th2

Mastocito

Eosinófilo

TTLinfocito T

Linfocito Th1

Linfocito Th2

Linfocito B

E

Inmunoglobulina (Ig)

Inmunocomplejo (IC)

Antígeno

NeutrófiloN

M


Hipersensibilidad Tipo I

Alergo

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• Mecanismo: liberación de aminas vasoactivas tras el puenteo por el antígeno de un mínimo de dos moléculas contiguas de IgE situadas en la superficie de mastocitos y basófilos.

• Enfermedades:– Rinitis alérgica.– Asma alérgico.– Reacciones anafilácticas.– Urticaria y/o angioedema alérgicos.


Hipersensibilidad Tipo IFase de sensibilización

1. El alergeno es presentado por las CPA (células dendríticas de la vía aérea) mediante molécula MHC II a los linfocitos Th2 (con receptor CD4)

2. Interacción LTh2 con LB (3 tipos de señales)• TCR de LT con MHC II del LB• CD40L de LT con CD40 de LB• Citoquinas producidas por los Th2:

• IL-4 e IL-13 estimulan diferenciación y maduración LB, que evoluciona a Célula plasmática y sintetiza IgE específica

3. La gran mayoría de la IgE se fija a receptores de alta afinidad (FceRI) en los mastocitos por la porción Fc. Queda muy poca libre en sangre.

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Alergenos

Submucosa

BB

Sensibilización

CPA

MHC-II

TCR

Vía aérea

Th2Th2IL-4IL-13

MM


Hipersensibilidad Tipo IFase de re-exposición

1. El reingreso del alergeno provoca el entrecruzamiento o puenteo de como mínimo 2 moléculas de IgE en la membrana del mastocito.

2. Se produce la liberación de los mediadores químicos, responsables de la clínica:

• Preformados (Histamina, Serotonina, Enzimas, Citocinas, etc...

• Sintetizados de novo, por metabolismo del Ácido Araquidónico(Leucotrienos A4, B4, C4, D4, E4; Tromboxanos A2, B2; Prostaciclina, Prostaglandinas D2, E2,F2) y PAF.

3. El alergeno es presentado por las CPA (células dendríticas de la vía aérea) mediante molécula MHC a LTh2, interacción con LB y estimula de nuevo la creación de más IgE específica.

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Alergenos

Submucosa

Re- exposición

Vía aérea

BB

CPA

MHC-II TCR

Th2Th2IL-4IL-13

Efectosclínicos

inmediatos

Mediadores

HistaminaPGs, LTs,PAF, etc

EfectosclínicostardíosIL-3,5GM-CSF

E

MM


Hipersensibilidad Tipo IMediadores Preformados Liberados por el Mastocito

• Histamina Broncoconstricción, Vasodilatación,Aumento permeabilidad vascular

• Triptasa Proteolísis

• Cininogenasas Vasodilatación, Aumento permeabilidad vascular y edema

• Citocinas IL1,2,3,4,5,6 Quimiotaxis de Eosinófilos y GM-CSF, TNFa neutrófilos

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• Leucotrienos B4 Quimiotaxis del basófilo

• LeucotrienosC4, D4, E4 Los mismos efectos de la

Histamina pero 1000 veces más potente

• Prostaglandinas D2 Edema y dolor

• PAF Agregación plaquetaria: formación de microtrombos

Mediadores Sintetizados “de nuevo” por el Mastocito


Mecanismos de liberación de HistaminaAlergeno

Anti-IgE

Anti-idiotipo

IgE entrecruzada

Anti-receptor para Fc

Lectinas

Receptor AnafilotoxinasC3a, C5a

Otras sustancias que liberan Histamina:Sustancia P, VIP, Ionóforos del Calcio, Polimixina, Opiáceos, Contrastes iodados, Somatostatina, Detergentes, Factores físicos,Tubocurarina, Quimiotripsina, Fosfolipasa A2, etc...

MM

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Hipersensibilidad Tipo II


Hipersensibilidad Tipo II• Mecanismo:• Los anticuerpos producidos durante la respuesta

inmunológica (IgG o IgM) se unen a Antígenos presentes en la superficie de las células u otros componentes tisulares.

• La IgG e IgM , cuando se unen a estos antígenos forman Complejos Antígenos-Anticuerpos, que activan la Vía Clásica del Complemento y generan mediadores de inflamación en ese sitio.

• La opsonización y la formación del Complejo de Ataque de Membrana (CAM) por la activación de la cascada del Complemento, conlleva además a la Lisis Celular.

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Hipersensibilidad Tipo IIMecanismos efectores de daño tisular (I):

1. Lisis celular mediada por ComplementoAc une Agà Activa el Cà CAM lisis celular

Hematíe Hemólisis

2. Opsonización y fagocitosis

Neutrófilo, Eosinófilo o SMM tiene R para Fc de Ig ó para C3bà Fagocitosis y lisis intracelular (enzimas)

N NN


Hipersensibilidad Tipo IIMecanismos efectores de daño tisular (II):

3. Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC)

N. Killer o Eosinófilo tiene R para Fc de Igà lisis sin fagocitosis

4. Daño tisular mediado por céls. InflamatoriasAg en TejidoàAc se depositaàActiva CàAtrae neutrófilo y degranula enzimas y radicales libres que lisan y destruyen.

E E

N N N

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Hipersensibilidad Tipo IIReacciones que originan daño en la estructura celular:

1. Enfermedades inmunohematológicas• Enfermedades por isoinmunización• Reacciones post-transfusionales• Enfermedad hemolítica en el recién nacido• Anemias hemolíticas autoinmunes• Por anticuerpos calientes o frios• Hemoglobinuria paroxística “a frigore”• Anemias Hemolíticas inducidas por drogas (penicilinas,

sulfamidas, quininas...)• Trombocitopenia y neutropenias auto o isoinmunes

2. Nefropatías3. Dermatitis ampollosas


Hipersensibilidad Tipo II

Reacciones que provocan modificaciones delfuncionalismo celular

1. Estímulo funcional• Enfermedad de Graves- Basedow• Tiroiditis de Hashimoto• Bocios normofuncionantes

2. Inhibición funcional• Miatenia gravis• Diabetes asociada a acantosis nigricans• Reacciones especiales

3. Citotoxicidad mediada por células dependientes de Ac• Neutralización por moléculas biológicas• Resistencia a la insulina• Anemia perniciosa por déficit de B12

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Hipersensibilidad Tipo III



• Mecanismo:– Formación y depósito de inmuno-complejos IgG o

IgM, que activan la vía clásica del complemento y se liberan mediadores la inflamación.

– Requiere títulos altos de Antígenos solubles como de Anticuerpos

– Predisponen: Inyección, ingestión o inhalaciónrepetida del antígeno, Infecciones persistentes, Autoinmunidad, Cancer, Presencia de Inmuno-globulinas “sensibles” a la temperatura(crioglobulinas)

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Hipersensibilidad Tipo III• Factores que influyen en formación ICC

– Características del Antígeno

– Características del Anticuerpo

– Tamaño del ICC: 3 clases

Eliminado por SRE

No atraviesa filtros

Atraviesa filtros

No activa CActiva CNo activa C

PrecipitaSolubleSoluble

GrandeIntermedioPequeño

Pm > 106 DaPm 106 DaPm < 106 Da

Exceso AcExceso AgExceso Ag

Clase IIIClase IIClase I


Hipersensibilidad Tipo III+

Complemento

Aminas Vasoactivas

C3a C5a

MM

VD y EDEMA

N

N

Plaquetas

Isquemia

Microtrombos

NECROSIS

Fenómeno de Arthus: localizado en piel, tras inyección SC o IDdel antígeno. Máxima a las 4-10 h. Desaparece a las 48 h.

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COMPLEJOS Ag-Ac

Activación del Complemento Agregación Plaquetaria

Activación del Factor Hageman

Factores quimiotácticos

(C3a, C5a)

Generación de anafilotoxinas

(C3a, C5a)Formación de microtrombos

AGREGACIÓN DE NEUTRÓFILOS

Liberación aminas vasoactivas

Isquemia

Activación de kininasFagocitosis

de complejosVASODILATACIÓN

EDEMA

NECROSISLiberación de enzimas

lisosomales



• Tres grupos de enfermedades– Infecciones persistentes: estafilococos,

Streptococos viridans, Lepra, Paludismo ej: endocarditis (ICC sobre válvulas)

– Enfermedades autoinmunes: LES, Artritis reumatoide, Poliartritis, Polimiositis, Dermatomiositis, Vasculitis cutáneas, Glomerulonefritis

– En superficies corporales: ej Pulmón del granjero, alveolitis,...

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Hipersensibilidad Tipo IV


Hipersensibilidad Tipo IV• Mecanismo: linfocitos T sensibilizados.

1. Los linfocitos CD4+ de Hipersensibilidad Retardada (THR) secretan citoquinas que activan macrófagos. Pertenecen a Th1.

Las lesiones tisulares agudas son el resultado de los productos secretados por los macrófagos activados, tales como enzimas hidrolíticas, radicales del oxígeno y citocinasproinflamatorias (IFN?).

Las lesiones crónicas a menudo llevan a la fibrosis como resultado de citocinas y factores de crecimiento como el de los fibroblastos, también producidos por los macrófagos (MFG) persistentemente activados.

2. De forma menos frecuente, los linfocitos T citotóxicos (CD8+) lisan directamente a las células diana que presentan en su superficie moléculas clase I del MHC asociadas a péptidosextraños, sin la participación de macrófagos o de otros mecanismos efectores.

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Citolisis de células propias que han “recibido la sustancia modificadora”.

Sustancias químicas solubles en lípidos que atraviesan la membrana y “modifican” proteínas

Hipersensibilidad por células Tc (CD8+)

Macrófagos activados fagocitan los Ags, pero no los pueden destruir. Forman células grandes (epiteloides) que encierran el Ag sin lisar... GRANULOMAS

Metales inhalados: berilio, silicio, asbesto, talco

Patógenos intra-celulares

Hipersensibilidad con Granulomas

(3-4 semanas)

Atrofia de vellosidades en el intestino delgado, malabsorción intestinal

GliadinaEnteropatía sensible al Gluten (Enf. Celiaca)

Reacción epidérmica local: eritema, infiltrado celular, eczema

Haptenos (hiedra venenosa)

Metales pequeños: cromo, níquel

Hipersensibilidad por Contacto

(10-14 días)

Hinchazón dérmica local: eritema, induración, infiltrado celular y dermatitis

Proteínas: veneno de insectos, proteínas de micobacterias(tuberculina, lepronina)

Hipersensibilidad Retardada

(Tuberculínica)

(48-72 horas)

ConsecuenciasAntígenoEnfermedad



CPA: Célula de LangerhansCD1+, R de MHC IIGránulos de Birbeck

Epidermis Área paracortical de Ganglios linfáticos

Th1Th1

Linfocito T CD4“ de memoria”

Hapteno (ej: Níquel)

UniónProteínaTransp.

Fase de sensibilización: 10 a 14 días

Hipersensibilidad por contacto (I). Fase de sensibilización

MHC-II + hapteno+ proteína

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Epidermis Área paracortical de Ganglios linfáticos

Hipersensibilidad por contacto (II). Fase de lesión tras posteriores contactos

Th1Th1

IFN?IL-2,3MIF

Activación y reclutamiento deMacrófagos: fagocitosis, lib.enzimas

MFG

Expresión de MHC-II y de moléculasDe adhesión ICAM-I en superficie deQueratinocitos y céls endoteliales

Liberación IL-1,6, GM-CSF

Activación y proliferación Linf T.Infiltrado LT, MFG, cels epitelioides,..

Edema, microvesículasEpidérmicasEccema de contacto

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