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Sepsis y shock sépticoD. Micheloud Giménez, E. Gargallo García, F.J. Gil Gómez y D. Sánchez SendínServicio de Urgencias. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid. España.

ResumenLa sepsis representa un problema sanitario grave, con alta morbimortalidad. Su evolución natural puede modificarse cuando se realiza un diagnóstico rápido y se comienza con las medidas de tra-tamiento de forma inmediata. El retraso en el tratamiento condiciona una alta mortalidad. Es preci-so iniciar la hidratación parenteral inmediata, así como el tratamiento antibiótico empírico con sos-pecha de foco o sin ella posterior a la toma de hemocultivos y cultivo de otros focos según el caso. Las guías y consensos orientan en líneas generales, aunque inciden en la necesidad de un trata-miento individualizado a cada paciente.

AbstractSepsis and septic shock

Sepsis is a serious health problem with high morbidity and mortality. Its natural evolution can be modified when a rapid diagnosis is made and treatment measures will begin immediately. The delay in treating high mortality conditions. You must start immediate parenteral hydration and empirical antibiotic treatment with or without after taking blood cultures and cultivation of other sources as appropriate suspected outbreak. The guidelines and consensus oriented although broadly affect the need for individualized treatment for each patient.

Palabras Clave:

- Sepsis

- Tratamiento precoz

- Antibioticoterapia empírica

Keywords:

- Sepsis

- Early treatment

- Empirical antibiotic therapy

ACTUALIZACIÓN

Introducción

La sepsis es un problema sanitario de gran magnitud. Es la décima causa de muerte en los Estados Unidos1, una impor-tantísima causa de morbilidad y mortalidad preoperatoria y postoperatoria y el 20% de quienes la desarrollan son pa-cientes quirúrgicos. Se estima que se presentan más de 750.000 casos de sepsis al año, con aproximadamente 225.000 muertes en el mismo periodo2,3. La variación epidemiológica inexorablemente tiende a aumentar esas cifras y también su relación con los casos quirúrgicos4. La relación entre bacte-riemia y sepsis grave merece mención especial, pues se pro-duce sepsis grave en uno de cada cuatro episodios de bacte-riemia5 y a la inversa, se documenta bacteriemia en el 25% de los casos de sepsis grave.

La frecuencia de bacteriemia aumenta en cada uno de los estadios de la sepsis6 y mientras que la mortalidad de la bac-teriemia y de la sepsis grave por separado sería de alrededor

de un 25%, la de sepsis grave bacteriémica sería superior al 50%. En los últimos años existen cursos de formación del personal sanitario para el manejo de la sepsis. Aún así, es importante mantener el nivel de alerta y la rápida respuesta ante esta patología, la heterogeneidad en sus formas de pre-sentación clínica, la dificultad para predecir en sus estadios más precoces qué pacientes van a evolucionar a estadios más avanzados, la limitación de los recursos en los Servicios de Urgencias y la necesidad de una formación específica conti-nuada.

Definición

En 1991, Bone propone definir la sepsis como el desarrollo de un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) en presencia de una infección, bien confirmada por positivi-dad de cultivos de muestras biológicas, o bien con un alto

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URGENCIAS (IV)

índice de sospecha debido a la presencia de leucocitos en algún líquido estéril, demostración de una perforación de víscera hueca, presencia de infiltrado radiológico junto a es-puto purulento o por el inicio de síndromes clínicos muy sugestivos de infección, del tipo de colangitis ascendente, celulitis o púrpura fulminante3,5.

En la tabla 1, definimos los criterios de sepsis pero en los últimos años la tendencia es a individualizar y evaluar en cada contexto, más que tener criterios rígidos.

Por otro lado, es posible desarrollar un SRIS por entida-des no infecciosas, como pueden ser un politraumatismo o una pancreatitis aguda.

En la evolución natural de la sepsis, si no existe un trata-miento rápido y adecuado, la sepsis evoluciona a disfunción multiorgánica (tabla 1), lo que repercutirá en una mayor gra-vedad. Al llegar a esta situación de disfunción de órganos em-pezamos a hablar de sepsis grave (tabla 2), pudiendo final-mente aparecer el estadio de shock séptico, definido como la coexistencia de una disfunción cardiovascular junto con otros datos indicativos de una hipoperfusión tisular mantenida.

Mecanismos etiopatogénicos y factores de riesgo

La sepsis refleja la compleja relación entre un microorganismo y la respuesta inmunológica, inflamatoria y del sistema de coa-gulación del huésped. Por ello, tanto factores de la noxa como del propio huésped interactúan para determinar la evolución del proceso: la disfunción de órganos es más probable cuando la réplica a la respuesta inmunológica por parte del huésped es inadecuada, por una alteración del sistema inmune ya sea con-génita o adquirida (insuficiencia renal o hepática avanzada, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana –VIH–, tratamiento biológico, quimioterapia, etc.).

Activación inmunológica

La inmunidad innata del huésped responde rápidamente mediante receptores de reconocimiento de patrones de tipo “peaje” (toll-like receptors –tLR–) que identifican y se unen a determinadas moléculas presentes en los microorganismos, como el peptidoglucano de las bacterias grampositivas o el lipopolisacárido (LPS) de membrana de las gramnegativas7. Este reconocimiento determina que se inicie la activación de la respuesta inmune adaptativa que implica la transcrip-ción de moléculas proinflamatorias por parte de los linfoci-tos Th1 (factor de necrosis tumoral alfa –TNF-alfa–, IL1 ), pero también de otras moléculas antiinflamatorias por los th2 (IL10)7,8.Por otra parte, se activa la producción de anti-cuerpos por los linfocitos B, que van a facilitar la acción de neutrófilos y células Nk (natural killer). La activación de los neutrófilos para la destrucción de microorganismos deter-mina, por otro lado, un daño del endotelio vascular, aumen-tando su permeabilidad por alteración en las uniones endo-teliales9.

La activación de la célula endotelial provoca una libera-ción de óxido nítrico que, además de su efecto vasodilatador, se suma a la oxidación precoz de receptores celulares poten-ciando el mecanismo inflamatorio10.

En la sepsis, la afectación del sistema de coagulación, junto a la cascada de citoquinas, determina una disminución

TABLA 1Criterios para el diagnóstico de sepsis

Infección, documentada o sospechosa, y los siguientes factores

Variables generales

Fiebre (> 38,3 °C)

Hipotermia (temperatura base < 36 °C)

Frecuencia cardíaca > 90/min–1 o más de dos sd. por encima del valor normal según la edad

Taquipnea

Estado mental alterado

Edema importante o equlibrio positivo de fluidos (> 20 ml/kg ml/kg durante más de 24 h)

Hiperglucemia (glucosa en plasma > 140 mg/dl o 7,7 mmol/l) en ausencia de diabetes

Variables inflamatorias

Leucocitosis (recuento de glóbulos blancos [WBC] > 12 000 μl–1)

Leucopenia (recuento de glóbulos blancos [WBC] < 4 000 μl–1)

Recuento de WBC normal con más del 10% de formas inmaduras

Proteína C reactiva en plasma superior a 2 sd. por encima del valor normal

Procalcitonina en plasma superior a 2 sd. por encima del valor normal

Variables hemodinámicas

Presión arterial sistólica (PAS) < 90 mm Hg, presión arterial media (PAM) < 70 mm Hg o una disminución de la PAS > 40 mm Hg en adultos o inferior a dos sd. por debajo de lo normal según la edad

Variables de disfunción orgánica

Hipoxemia arterial (PaO2/FiO2 < 300)

Oliguria aguda (diuresis < 0,5 ml/kg/h durante al menos 2 horas a pesar de una adecuada reanimación con fluidos)

Aumento de creatinina > 0,5 mg/dl o 44,2 μmol/l

Anomalías en la coagulación (RIN > 1,5 o aPTT > 60 s)

Íleo (ausencia de borborigmos)

Trombocitopenia (recuento de plaquetas < 100 000 μl–1)

Hiperbilirrubinemia (bilirrubina total en plasma > 4 mg/dl o 70 μmol/l)

Variables de perfusión tisular

Hiperlactatemia (> 1 mmol/l)

Reducción en llenado capilar o moteado

aPTT: tiempo de tromboplastina parcial activado; RIN: razón internacional normalizada. Los criterios para el diagnóstico de sepsis en la población pediátrica son signos y síntomas de inflamación e infección con hipertermina o hipotermia (temperatura rectal > 38,5° o < 35 °C), taquicardia (puede no observarse en pacientes hipotérmicos) y al menos alguna de las siguientes indicaciones de función orgánica alterada: estado mental alterado, hipoxemia, aumento del nivel de lactato en suero o pulso saltón.Adaptada de Levy MM, et al3.

TABLA 2Sepsis grave

Definición de sepsis grave como hipoperfusión tisular o disfunción orgánica inducida por sepsis (cualquiera de los siguientes casos debido a la infección)

Hipotensión inducida por sepsis

Lactato por encima de los límites máximos normales de laboratorio

Diuresis < 0,5 ml/kg/h durante más de 2 h a pesar de una reanimación adecuada con fluidos

Lesión pulmonar aguda con PaO2/FIO2< 250 con ausencia de neumonía como foco de infección

Lesión pulmonar aguda con PaO2/FIO2< 200 por neumonía como foco de infección

Creatinina > 2,0 mg/dl (176,8 μmol/l)

Bilirrubina > 2 mg/dl (34,2 μmol/l)

Recuento de plaquetas < 100 000 μl

Coagulopatía (razón internacional normalizada > 1,5)

Adaptada de Levy MM, et al3.

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SEPSIS Y SHOCK SÉPTICO

de los factores anticoagulantes y un aumento en los procoa-gulantes, evitando de esta manera la diseminación de mi-croorganismos.

El LPS de membrana estimula la formación de factor tisular por parte de los monocitos. La conversión del fibrinó-geno en fibrina es responsable de la formación de micro-trombos. En la sepsis también se observa una reducción de los niveles de proteína C, proteína S, antitrombina III e in-hibidor de la vía del factor tisular. Asimismo, se afecta la ac-tivación de la proteína C y aumenta la síntesis del inhibidor tipo 1 del activador del plasminógeno, alterando de esta for-ma el proceso de fibrinolisis.

Manifestaciones clínicas

En la sepsis, estas son diversas, dado que se presentan desde síntomas y signos derivados de la afectación local del órgano origen de la infección, a manifestaciones propias de la res-puesta inflamatoria sistémica y datos clínicos sugestivos de la progresión de la sepsis con afectación de un mayor número de órganos.

La hipotensión persistente puede también condicionar una lesión hepática aguda con elevación marcada de las tran-saminasas, así como una necrosis intestinal.

En el caso de que el paciente se encuentre en situación de shock séptico es frecuente la aparición de distrés respirato-rio, con hipoxemia refractaria, así como complicaciones re-nales, neurológicas (como la polineuropatía del paciente crí-tico) y del sistema de la coagulación.

Pruebas complementarias y diagnóstico

El diagnóstico de la sepsis en sus diferentes estadios es clí-nico, apoyándonos en sus criterios diagnósticos y de grave-dad. Se recomienda la utilización de escalas de estratifica-ción de gravedad y valoración pronóstica (APACHE II, SOFA) utilizadas en el paciente crítico en general, que tie-nen validez pronóstica y aplicación clínica en el contexto del paciente crítico3,11.

No existe una prueba complementaria que sea diagnós-tica. Solo pueden aproximar la procedencia de la infección, permitirá adecuar la realización de determinadas medidas diagnósticas (toma de muestras para cultivo, por ejemplo) o terapéuticas, como drenajes u optimización del tratamiento antibiótico.

El diagnóstico etiológico se realizará por hemocultivos o cultivo de otras muestras biológicas, según de dónde pro-ceda la infección. Más rara vez procederá de muestras de biopsia tisular (piel, etc.). La técnica de extracción de he-mocultivos debe ajustarse a las recomendaciones aceptadas para optimizar su rentabilidad11,12. La identificación micro-biológica del germen se da en menos en 50%.

Se recomienda la realización de antigenuria frente a Streptococcus pneumonie y frente a Legionella pneumophila en el diagnóstico diferencial de la sepsis de origen respiratorio. Así como prueba rápida de virus Influenzae en secreciones en el período epidémico12,13.

Se sugiere la realización de la determinación de 1,3 B-d-glucano, mananos o anticuerpos antimanano cuan-do la candiasis invasiva se encuentre en el diagnóstico dife-rencial13.

Los microorganismos deben ser identificados por los métodos más rápidos y fiables que estén disponibles en el centro, comenzando por la tinción de Gram, bioquímica y pruebas inmunológicas de espectrometría de masas (MALDI-TOF) o basadas en la detección, amplificación y secuenciación de ácidos nucleicos. Es muy importante co-nocer la sensibilidad in vitro del microorganismo a los anti-microbianos, realizar la tipificación epidemiológica y carac-terizar los factores de virulencia (cápsula, producción de enzimas y exotoxinas, mecanismos de resistencia, etc.)14.

Se recomienda la determinación de biomarcadores de inflamación (proteína C reactiva –PCR– y de procalcitoni-na) en plasma u otros líquidos corporales pues es una herra-mienta que mejora el diagnóstico15 y la estratificación pro-nóstica o, incluso, como guía de la adecuación o de la duración del tratamiento antibiótico en la sepsis15.

Los niveles de PCR mayor de 20 mg/dl y procalcitonina mayor de 2 ng/ml en la sepsis grave, la leucocitosis/leucope-nia orientan a causa bacteriana.

El diagnóstico etiológico definitivo quedará confirmado con el aislamiento de los microorganismos. Sin embargo, esto solamente sucederá en el 50% de los casos. Se reco-mienda la toma de muestras de sangre para cultivo, y de otras muestras biológicas adicionales en función de la sospecha del cuadro clínico (grado de recomendación 1C).

Tratamiento

La publicación de un estudio por Rivers et al16 establece la utilidad de un protocolo de manejo clínico basado en una optimización precoz de los parámetros tanto hemodinámicos como de perfusión tisular de los pacientes con sepsis, sepsis grave o shock séptico.

En pacientes con evidencia de hipoperfusión (lactato plasmático igual o mayor a 4 mmol/l) o hipotensión arterial sugerimos dosis de carga (30-60 minutos) de 20-30 ml/kg de cristaloides (solución fisiológica al 0,9% o Ringer lactato) o 6 ml/kg de coloides, aunque hay que individualizar el trata-miento. En la tabla 3 se resumen las medidas que deben ser tomadas en las primeras horas en el paciente séptico (reco-mendación IA)16.

En pacientes que tras el bolo inicial persistan hipotensos o con lactato elevado se intenta alcanzar los siguientes obje-tivos pero con las concesiones particulares (recomendación IB)17:

1. Mantener presión arterial sistólica (PAS) mayor de 90 mm Hg o presión arterial media (PAM) mayor de 65 mm Hg

2. Mantener una diuresis mayor de 0,5 ml/kg/hora.3. Presión venosa central igual o mayor de 8 mm Hg.4. Mantener saturación venosa central de oxígeno mayor

del 70% o conseguir un aclaramiento de lactato mayor del 10% cada 2 horas.

5. Se recomienda no utilizar hidroxietil-almidones en la resucitación en la sepsis.

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URGENCIAS (IV)

Tratamiento antibiótico empírico

Actualmente se preconiza la administración muy precoz de los antibióticos (en la primera hora), teniendo en cuenta para su elección diferentes factores, como son el foco de sospecha de la infección, las características basales de los pacientes y los patrones locales de resistencia a antibióticos.

De modo general, las guías recomiendan un tratamiento empírico que incluya uno o más fármacos con actividad fren-te a todos los patógenos probables, y que puedan penetrar en concentraciones adecuadas en el foco presumible de sepsis (tabla 4). Sin embargo, diariamente se debe evaluar la idonei-dad del régimen terapéutico inicialmente elegido (recomen-dación grado 1C).

Ante la sospecha inicial de infección por Pseudomonas o en pacientes neutropénicos, se suele recomendar el uso de combinaciones (grado de recomendación 2D), aunque no más allá de 3-5 días, con el posterior ajuste en función de los resultados microbiológicos.

En la tabla 3, se especifica la antibioticoterapia empírica dependiendo del foco y de la epidemiología. Se debe consi-derar la posibilidad de desescalar el antibiótico dependiendo del resultado microbiológico.

Uso de vasopresores

Se recomienda iniciar tratamiento vasopresor para conseguir PAM de 65-70 mm Hg (recomendación grado 1 B)17,18.

Como ya se ha comentado, la administración de fluidos es de vital importancia en el shock séptico, pero a menudo es necesario comenzar el tratamiento vasopresor de manera precoz en estos pacientes, incluso simultáneamente a la ad-ministración de volumen.

En caso de precisarse vasopresores, se recomienda el em-pleo de noradrenalina como fármaco de primera elección a través de un catéter central (recomendación 1 B)19,20 y valorar la asociación de adrenalina cuando el primer fármaco vaso-presor es insuficiente (grado de recomendación 2B)20. Por otra parte, la vasopresina (dosis de hasta 0,03 U/min) se pue-de asociar a noradrenalina para alcanzar la PAM objetivo o disminuir la dosis de noradrenalina.

Se desaconseja de forma rotunda el uso de dopamina en dosis diuréticas con el máximo grado de recomendación (1A)21.

Cuando el paciente presente bajo gasto cardíaco o baja saturación venosa central de oxígeno, a pesar de una correcta reposición de la volemia, con una presión arterial adecuada y con presiones de llenado ventriculares elevadas se sugiere el uso de dobutamina, en un intento de mejorar el gasto cardía-co (grado de recomendación 1C).

Uso de esteroides

No se recomienda el empleo de esteroides en altas dosis en pacientes sépticos (grado de recomendación 1A)22.

Existen datos que indican una mejoría de la superviven-cia en pacientes con sepsis grave tratados con glucocorticoi-des en dosis bajas, solo se recomienda en aquellos pacientes que persistan en situación de shock con PAM menor o igual a 65 mm Hg o lactato mayor de 4 mmol/l, a pesar de una ade-cuada reposición de volumen y el empleo de vasopresores. Se recomienda hidrocortisona, por vía endovenosa menos de 300 mg/día (recomendación 2 C)23.

Una vez que el paciente no precise vasopresores, se sugiere la retirada progresiva de esteroides, (recomendación 2D)23,22.

TABLA 4Tratamiento antibiótico empírico según el foco primario

Foco Sepsis comunitaria Sepsis relacionada con asistencia sanitaria Sepsis nosocomial

Respiratorio Cefalosporina de 3º generación ± levofloxacina Meropenem ± linezolid Temprana igual a la comunitaria

Tardía (más de 5 días) linezolid más meropenem

Abdominal Amoxicilina más ácido clavulánico o ertapenem Carbapenemo piperacilina-tazobactam Carbapenem o piperacilina-tazobactam ± vancomicina si perforación cubrir Candida

Urinario Cefalosporina de 3ª generación

Piperacilina-tazobactam si sonda vesical

Ertapenem cefalosporina de 4ª generación o carbapenem ± aminoglucósido

Herida quirúrgica: carbapenem o piperacilina-tazobactam más vancomicina

Piel tejidos blandos Celulitis: cefazolina o amoxicilina ácido clavulánico Fascitis: S. pyogenes. Penicilina más clindamicina más carbapenem más vancomicina

Igual Herida quirúrgica. Carbapenem o piperacilina tazobactam-vancomicina

Desconocido Cefalosporina de 3ª generación. Carbapenem más vancomicina ± amicacina

Carbapenem más vancomicina o daptomicina Carbapenem más vancomicina o daptomicina ± amicamicina ± antifúngico

Alérgicos a betalactámicos Grampositivos: vancomicina, daptomicina, linezolid Gramnegativos: aztreonam, quinolonas, aminoglucósidos

Grampositivos: igual tigeciclina. Gramnegativos: tigeciclina , colistina

Grampositivos: vancomicina, daptomicina, linezolid y tigeciclina Gramnegativos: aztreonam, quinolonas aminoglucósidos, tigeciclina, colistina

TABLA 3Conjunto de recomendaciones de la campaña para sobrevivir a la sepsis

Pasos que han de realizarse en un plazo de 3 horas

1. Medir el nivel de lactato

2. Extraer hemocultivos antes de administrar antibióticos

3. Administrar antibióticos de amplio espectro

4. Administrar 30 ml/kg de cristaloides para hipotensión o ≥ 4 mmol/ de lactato

Pasos que han de realizarse en un plazo de 6 horas

5. Aplicar vasopresores (para hipotensión que no responde a la reanimación inicial con fluidos)

6. En caso de hipotensión arterial persistente a pesar de la reanimación de volumen (choque séptico) o 4 mmol/l (36 mg/dl) de lactato inicial

Medir la presión venosa central (PVC)*

Medir la saturación de oxígeno venosa central (Scvo2)*

7. Volver a medir el lactato si inicialmente era elevado*

*Los objetivos de la reanimación cuantitativa incluidos en las recomendaciones se corresponden con una PVC ≥ 8 mm Hg, ScvO2 ≥ 70% y normalización del lactato.

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SEPSIS Y SHOCK SÉPTICO

Soporte respiratorio

Las recomendaciones generales son mantener una satura-ción igual o superior al 93% (recomendación 1C)16.

No existe actualmente evidencia para recomendar la uti-lización de cánula nasal de alto flujo en pacientes sépticos con lesión pulmonar aguda moderada-grave (recomendación 2B)24. De igual manera es recomendable utilizar asistencia respiratoria con presión positiva continua en la vía aérea (CPAP) en pacientes con lesión pulmonar aguda inducida por sepsis incluyendo el distrés (recomendación 1 B)25.

Sin embargo, podría valorarse la ventilación mecánica no invasiva (VMNI) según el riesgo/beneficio sea favorable, al igual que en pacientes inmunosuprimidos en la fase inicial para evitar la intubación orotraqueal (recomendación 2 B)25.

En los pacientes con distrés respiratorio se recomienda la medición sistemática de la presión meseta con límite en 30 cm H2O. Es preferible en estos pacientes mantener una pre-sión positiva al final de la espiración (PEEP) elevada que favorezca el reclutamiento (recomendación 1B)26.

Soporte hematológico

En las últimas recomendaciones se debe transfundir con he-moglobina inferior a 7 g/dl, intentando mantener cifras en-tre 7 y 9 g/dl (recomendación 1B)27.

Con respecto a las plaquetas, todos los artículos coinciden en que en ausencia de sangrado activo no se debe transfundir concentrados de plaquetas en forma preventiva a menos que el recuento sea menor de 10.000 /mm3, así como 20.000 mm3 si tiene alto riesgo de hemorragia (recomendación 2D).

La administración profiláctica de plasma fresco congelado en la presencia de coagulopatía sin sangrado no está aconsejada (recomendación 2D), al igual que el uso generalizado de anti-trombina, ni el uso de eritropoyetina (recomendación 1B)28.

En el momento actual, no existen datos consistentes que apoyen el uso de terapia inmunomoduladora (interferón gamma, administración de factor estimulante de colonias de granulocitos G-CSF o granulocitos –monocitos GM– CSF en la sepsis (recomendación 2C)29.

Soporte metabólico

Las recomendaciones actuales son las de iniciar un trata-miento hipoglucemiante una vez que la glucemia sanguínea supere la cifra de 180 mg/dl.

Al igual que en otros pacientes críticos se sugiere, si es factible, utilizar la nutrición por vía enteral, sobre la paren-teral (recomendación 2A)30.

Los dispositivos a pie de cama pueden tener un margen de error y sobreestimar las cifras reales de glucosa sanguínea.

Otras consideraciones en el Servicio de Urgencias

Las guías recomiendan evitar el uso de bicarbonato intrave-noso para tratar la acidosis láctica asociada a la hipoperfusión

tisular con pH inferiores a 7,15 (grado de recomendación 1B). Se debe hacer profilaxis de la enfermedad tromboembó-lica venosa con heparina (recomendación grado 1A), siendo recomendable el empleo de heparinas de bajo peso molecu-lar sobre la heparina no fraccionada endovenosa (recomen-dación grado 2C). Si el uso de heparinas está contraindicado, se aplicarán medidas de compresión mecánica (grado 2C).

Conclusiones

La sepsis es una patología frecuente de alta mortalidad, es preciso conocer su fisiopatología e incorporar las medidas a protocolizar para un tratamiento adecuado y eficaz.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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