La lesión renal aguda en la sepsis

Nilzete Liberato Bresolin Universidade Federal Santa Catarina Hospital Infantil Joana de Gusmão Florianópolis – SC -2014 nilzete.bresolin@hotmail.com

El riñón es un órgano comúnmente afectado por sepsis y su participación está asociada a una alta tasa de mortalidad

La sepsis y el shock séptico se han convertido en las principales causas de LRA en UTI. Responsables por 50% Asociación independiente al riesgo de muerte

Schrier RW & Wang W. NEJM 2004; 351:159-69 Bailey D et al. Pediatr Crit Care Med 2007; 8:29-35 Wedekin M et al. Nephrol Dial Transplant 2008; 0:1-6 Schneider et al. Crit Care Med 2010; 38:933-9 Zappitelli et al. Nephrol Dial Transplant 2011; 26:144-50 Romanovsky et al. Pediatr Nephrol 2014; 29:1-12

Bagshaw SM et al. 2008 57 UTI Australia/N Zelandia 120.000 33.000 sepsis (28%) y 14.000 LRA (42%) 32% de todas las LRA eran sepsis inducida LRA sepsis inducida se asoció a la gravedad

al tiempo hospitalización y a la mortalidad p<0.001

Bresolin NL, Silva C, Hallal A, Toporovski J et al. Prognosis for children with acute kidney injury in the intensive care unit. Pediatr Nephrol 2009; 24: 537

HIJG – 2001-2003, 110 pacientes LRA

Sepsis 19%, Shock Séptico 36% = 54%

Muerte 33% (37): 31 DMOS, 6 Shock Séptico

Mortalidad LRA–sepsis permanece inaceptablemente a pesar de los avances en las terapias intensivas y TSR

LRA - Mortalidad

Bailey D et al. Pediatr Crit Care Med 2007; 8:29-35 (30%)

Wedekin M et al. Nephrol Dial Transplant 2008;0:1-6 (37%)

Fernandez C et al. Pediatr Nephrol 2005; 20:1473-7 (32%)

Duzova A et al. Pediatr Nephrol 2010; 25: 1453-61 (33%)

Plötz FB et al. Pediatr Nephrol 2005;20:1177-81 (57%)

Goldstein SL et al. Kidney Int 2005;67: 653-8 (48%)

Bresolin NL et al. Pediatr Nephrol 2009; 24:537-544 (33%)

Bresolin NL et al. Pediatr Nephrol 2013; 28:485-92 (36%)

1.Retraso en el diagnóstico debido a: Ausencia marcadores precoces LRA, similar a la troponina IAM Hasta el 2004 ausencia criterios diagnósticos 2. Comprensión inexacta mecanismos fisiopatológicos Contribuyendo con la demora en empezar el tratamiento

Ronco C, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3:531-44 Mishra J, et al. Lancet 2005; 365:1231-8

Aplicación de tecnologías innovadoras (genómica funcional y proteómica en modelos experimentales y en humanos) revelan nuevos genes y productos genéticos que emergen

como biomarcadores

Los más prometedores son:

NGAL

L-FABP,

Interleuquina 18 (IL-18)

Molécula-1 lesión renal (KIM-1) Al-Ismali Z, Palijan A, Zappitelli M. Pediatr Nephrol 2011; 26:29-40

Schiffl H, Lang SM. Pediatr Nephrol 2013; 28:837-842

Sin embargo, estos nuevos biomarcadores tienen un

alto costo y no están fácilmente disponibles

En 2004 se publicaron los nuevos criterios de diagnóstico y clasificación

Criterios De RIFLE

Bellomo et al. Crit Care 2004,8:R204-R212.

Criterios de RIFLE Bellomo et al. Crit Care 2004,8:R204-R212.

Criterios: variaciones TFG y / o gasto urinario

3 niveles crecientes de disfunción renal

Riesgo (risk)

Lesión (injury)

Falla (failure)

2 niveles de resultados

Pérdida FR (Lost): TSR> 4 semanas

Enfermedad renal en etapa terminal (End): TSR> 3 meses

Fueron modificados para niños y publicados en 2007

Criterios de pRIFLE Akcan-Arikan A et al. Kidney Intern 2007;71:1028-35

ClCr Estimado Gasto urinario

Riesgo (Risk)

Reducción de eClCr 25% < 0.5ml/Kg/h x 8hs

Lesión (Injury) Reducción de eClCr 50% < 0.5ml/Kg/h x 16hs

Fallo (Failure)

Reducción de eClCr 75%

eClCr<35ml/min/1.73

< 0.3ml/Kg/h x 24hs

ou

Anúria x 24 h

Pérdida (Loss) Necesidad TSR >4 sem

Enfermedad renal terminal (End stage)

Necesidad TSR > 3 m

Mecanismos Fisiopatológicos

Lesión renal sepsis inducida

Estudios experimentales recientes sobre la fisiopatología de la LRA-sepsis muestran que es + compleja que la hipoperfusión, que ocurre debido a

la disminución del gasto cardíaco e hipotensión

En los pacientes que no se han resucitado y con disminución del gasto cardíaco - una disminución del flujo sanguíneo renal puede contribuir a la LRA

Resucitados e hiperdinámicos con FSR normal o aumentado, la LRA puede ocurrir con hiperemia renal sin isquemia o hipoperfusión

RJ Basu et al. Pediatr Crit Care Med 2011; 12:339-47

La fisiopatología exacta de LRA sepsis

inducida es desconocida y multifactorial

Lesión por isquemia-reperfusión Inflamación directa Disfunción de la coagulación Disfunción de la célula endotelial Apoptosis y necrosis

A partir de la interacción entre el agente y el huésped se observa elevación de los niveles de endotoxina (LPS) Se unen a R CD14 que conducen a la interacción con los receptores Toll like (clase proteínas que alertan al sistema inmunitario - reconocer las moléculas de los patógenos invasores)

Monocitos, macrófagos, neutrófilos y también otras células de la superficie del túbulo renal - juegan un papel clave en la inflamación con producción de citoquinas

R Chowdhury et al. Clin Exp Immunol 2006; 145:346-56.

Up regulation de la expresión de Toll LiKe R en Mo de sépticos X normales

Citoquinas pro-inflamatorias inducidas (TNF, IL-1, e interferón), se unen a los R específicos diferentes células En el riñón, estos toman la forma del R1 del TNF en endoteliales glomerulares y del R2 del TNF en epiteliales tubulares

Después de una reacción en cadena

se produce el NO

Interacción mo-huésped endotoxina

Activación generalizada de la

respuesta inmune humoral / celular

Insulto

isquémico Sepsis

Inestabilidad

hemodinámica

Isquemia-reperfusión

hipoperfusión global o

regional

Microtrombosis/isquemia

Toxinas exógenas,

ATB, Contraste,

Vasopresores

Hipoxia, estrés oxidativo,

disfunción endotelial

Lesión de Célula Renal

Daño subletal Apoptosis y Necrosis

Reparación y regeneración

de las células renales Muerte célula renal

Citoquinas, IL1 IL6, TNF

R # tipos cels (TNF1

glomérulo y TNF2 túbulo) -

--la liberación de NO

Insulto microbiológico LPS Endodotoxina; peptidoglicano exotoxina

Estado Pro-inflamatorio

Producción de citocinas IL1 TNF, PAF

Activación C’ Coagulación Formación Radicales O2

Participación: N, macrófago plaquetas, endoteliales

Estado Anti –inflamatorio: Inmuno-supresivo

IL-10 Fagocitosis Proliferación de los linfocitos

Deterioro de la quimiotaxis

de la Apoptosis

Disfunción mitocondria - apoptosis /necrosis- disfunción endotelial

Acidosis metabólica escape capilar Trombosis

Oliguria tono vascular

LRA DMOS Muerte

Liberación de NO

Importancia

A partir del conocimiento fisiopatológico, se pueden proponer diferentes intervenciones para prevenir, limitar o estabilizar la LRA y facilitar su recuperación y su tratamiento.

Los altos niveles circulantes de citoquinas/mediadores pro y anti-inflamatorios

Crean un paradigma para el uso racional de las terapias inmunomoduladoras de amplio espectro, incluyendo anticuerpos monoclonales y purificación extracorpórea de la sangre

Ronco C et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3:531-44

Aunque estudios experimentales demuestren efectos beneficiosos con los anticuerpos monoclonales anti-TNF. Los resultados no fueron reproducibles en los ensayos clínicos Agarwal ZA. J Am Soc Nephrol 2011;22:999-1006

Lo mismo ocurre en los estudios con endotelina, antitrombina, péptido auricular natriurético...

La mayoría de los mediadores son solubles en agua, con peso molecular medio (de 5 a 50 kD), teóricamente se pueden eliminar mediante purificación EC de la sangre a través de la convección, difusión o de adsorción

Los efectos son de amplio espectro, auto-regulados y limitados al "pool" de mediadores inflamatorios circulantes

Ronco C et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3:531-44

Posibilidades de purificación EC de la sangre ECMO Hemodiálisis intermitente o contínua alto flujo Hemofiltración alto volumen Hemofiltración o Hemodiálisis High Cutoff Hemoadsorción (carbón y resinas) Plasmaterapia: plasmaferesis, intercambio de plasma

Aunque la eliminación extracorpórea ha demostrado beneficios potenciales en la limitación de la lesión inmune mediada renal y sistémica, el verdadero papel de estas tecnologías en el manejo de la LRA sigue siendo indefinido

Faltan ensayos randomizados que evaluen la eficacia en relación con los resultados: disfunción de órganos y mortalidad

Manejo General LRA sepsis-inducida

Actualmente no hay ninguna operación específica para la gran mayoría de los pacientes que desarrollan LRA-sepsis inducida

Las estrategias deben ser individualizadas para evitar

nuevas lesiones, minimizar las complicaciones y

planificar la TSR (siempre que sea necesario) a la

espera de la recuperación de la FR

El criterio principal debe ser la eliminación de factores predisponentes

Restaurar la hemodinámica renal

El volumen, optimizando la oxigenación, el GC, PAM, SvO2

Volumen, inotrópicos, vasopresores / vasodilatadores

Evitar o eliminar el uso de agentes nefrotóxicos

Romanovsky A et al. Pediatr Nephrol 2014; 29:1-12

Estudios clínicos randomizados demuestran pronóstico más favorable a los que reciben precozmente fluido, drogas, antibióticos y 02, dirigidos a la meta:

VS, lactato, ScvO2 70%

Ranjit S et al. Pediatr Crit Care Med 2005; 6:412-9

Cruz TA et al. Pediatrics 2011;127:e758-e766

Larsen GY et al. Pediatrics 2011; 127:e1585-e1592

Oliveira CF et al. Intensive Care Med 2008;34:1065

Raman S, Peters Mj. Pediatr Nephrol 2014;29:23-34

Sin embargo, a pesar de muchos estudios sobre el tema, la dosis de fluido de reposición que debe administrarse durante el shock sigue siendo muy empírica

Fluido insuficiente: hipoperfusión tisular y

empeoramiento de la disfunción orgánica

El exceso de fluido: riesgo de impacto

negativo sobre la función de los órganos

El efecto negativo de la sobrecarga de líquidos (en los pacientes críticamente enfermos) se ha hecho evidente en los últimos años

Método para acceder al estado de sobrecarga

(Los líquidos recibidos - eliminados / peso x 100)

Si la sobrecarga es > 10% -20% mortalidad

Goldstein SL et al. Kidney Int 2005; 653-8

Ejemplificando

Estudio multicéntrico 116 niños con DMOS Y LRA – en TSRC

Cuando se hizo el análisis multivariado con control de gravedad PRISM

La sobrecarga de líquidos> 20% en el comienzo TSRC

Asociada con la Mortalidad de forma independiente

Goldstein SL et al. Kidney Int 2005; 653-8

Fluid overload is associated with impaired oxygenation and morbidity in critically ill children Arikan AA et al. Pediatr Crit Care Med 2012;13:253

80 niños (5873 meses) insuficiencia respiratoria sin TSR BH > 15% = tiempo hospitalización, VM y morbidad Incluso después de ajustar la gravedad (PELOAD) Aunque el fluido es fundamental: después de la estabilización HD puede deteriorar la función de órganos y tener una influencia negativa en el pronóstico

El objetivo inicial de la obtención de perfusión adecuada mediante la administración liberal del fluido

Debe ir acompañado de:

Mantenimiento de la euvolemia tan pronto

como llegue a la estabilidad hemodinámica

Marik PE. Annals of Intensive Care 2011; 1:17

Raman S, Peters Mj. Pediatr Nephrol 2014;29:23-34

¿Cómo la sobrecarga de líquidos puede aumentar la mortalidad?

Fluid Administration in Critically Ill Patients with Acute

Kidney Injury. Robert W. Schrier Clin J Am Soc Nephrol 2010; 5:733-9

Sepsis y endotoxemia

Vasodilatación sistémica

Exceso de líquido administrado

Aumenta el volumen intersticial

Distribución de albúmina

Alteración Fuerzas Starling

El edema pulmonar + hipóxia tisular

Ventilación Mecánica

Infección

S Dificultad respiratoria aguda

S Disfunción Múltiples Órganos y Sistemas

Alta tasa de mortalidad

Toxicidad O2 Barotrauma

¿Cuál sería el método adecuado de manejo de la sobrecarga de líquidos después de la fase inicial de inestabilidad hemodinámica?

El balance hídrico, los diuréticos y las terapias de reemplazo renal (métodos de hemofiltración o diálisis)

Ranjit S et al. Pediatr Crit Care Med 2005; 6:412 Carcillo JA & Tasker RC. Intensive Care Med 2006;32:958 Grams ME et al. CJASN 2011;6:966-73 Van der Vorst MMJ et al.Br J Clin Pharmacol 2007;64:796 Hsu & Symons. Pediatr Nephrol 2010;25:2401-12

Diuréticos – existen muchas controversias

Aunque falten estudios randomizados pediátricos en LRA Varios controlados randomizados en estrategias

restrictivas de fluidos en los pacientes VM

Mejora la oxigenación y tiempo VM

Grams ME et al. CJASN 2011;6:966-73 306 pacientes El tratamiento con diuréticos se asoció a la supervivencia en 60

días. Los autores sugieren que esta fue mediada por control del BH

Riesgo: Hipovolemia, trastornos HEL, oto/nefrotoxicidad

Furosemide x Resistencia Diurética

Bestic M & Reed M. NeoReviews 6:392,2005

En tratamiento prolongado

Reducción de la respuesta diurética

Sin deterioro de la función renal

Sin desequilibrio la homeostasis o compromiso cardiovascular

Esta es resultado de la hipertrofia de las células de los túbulos distales, para compensar el exceso de sodio que alcanza el TD debido a la inhibición del mecanismo de contracorriente

Resistencia al Furosemide Bestic M & Reed M. NeoReviews 6:392,2005

El tratamiento de la resistencia

Se debe hacer con uso concomitante: Tiazídicos (hidroclorotiazida)

Schell-Feith EA et al. Pediatr Nephrol 25:321-30; 2010

Modo de Administración de Furosemide

La administración en bolus: estimulación neurohumoral, vasoconstricción y ototoxicidad

Preferencia: dosis bajas e infusión continua

Objetivando la misma diuresis com menos ototoxicidad

Contraindicado: pacientes que no responden con diuresis e hipovolémicos

Grams ME et al. CJASN 6:966-73, 2011

Bestic M et al. NeoReviews 6:392, 2005

Corrección de los DHEL y DAB En los pacientes con sobrecarga de líquidos y edema pulmonar resistentes a los diuréticos Los que no pueden ser nutridos debido al Balance Hídrico positivo

Empezar la TSR

Nefrotoxinas Exógenas Riñón está expuesto al insulto tóxico Recibe hasta 25% del gasto cardíaco

Muchas sustancias transportadas por el epitelio y por

eso se concentran en el intersticio

La toxicidad directa Con participación lisosomal, apoptosis, NTA, nefrosis

hipertónica osmótica

Hipersensibilidad: inmuno-alérgicos

Obstrucción por precipitación intratubular

Drogas Nefrotóxicas

vancomicina

antihongos

aciclovir

Quimioterapéutico

sulfa

contrastes

inmunoglobulinas

iECA BRAII

Evitar (reemplazar) siempre que sea posible Recordar a los directores de los hospitales que las TSR son muy caras

aminoglucósidos

Antiinflamatorio no esteroideo

Drogas Daschner M. Pediatr Nephrol 2005;20:1675-86

Cuando esto no es posible se debe hacer el

ajuste de las dosis

dialización

depuración de creatinina

Terapia de Sustitución Renal ¿Cuándo indicarla? ¿Cuál es el método?

Consenso: la indicación debe ser precoz

El Método: va a depender de las características específicas del paciente, la experiencia del nefro y los medios institucionales disponibles

Cerda J et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3:881-6

Finalización

LRA- sepsis - alta frecuencia y alta tasa de mortalidad Ausencia biomarcadores de diagnóstico precoz e incertidumbre de la fisiopatologia

Nuevos biomarcadores y nuevos criterios diagnósticos pRIFLE / puedan permitir un diagnóstico precoz Nuevos conocimientos pro-inflamatorios y anti-inflamatorios permitan la intervención en los mediadores y citoquinas mediante su bloqueo o depuración de la sangre

Lesão Renal Aguda desorem complexa diversas

situações

GRACIAS!