uicc hpv and cervical cancer curriculum chapter 4. immunoprevention of hpv infections prof. margaret...

UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunoprevention of HPV infectionsProf. Margaret Stanley PhD

CURRICULUM

VPH yCáncerCervicalUICC


Slide

01 Capítulo 4.

Inmunoprevención de infecciones con el VPH

Prof. Margaret Stanley PhDDirector de Investigación, Departamento of Patología Universidad de Cambridge, UK


02 Respuestas inmunológicas y VPH

• Cómo se generan las respuestas inmunológicas

• Cómo el VPH infecta y evade al sistema inmunológico

• Por qué las vacunas contra el VPH son efectivas

Slide


03 La inmunidad es una sociedad:cooperación en el sistema inmune

• Específica a antígenos

• Citotoxicidad• Neutralización de

patógenos por anticuerpos

• Memoria de largo plazo

Señales de peligro: p.ej. Muerte celular, virus

Activación de

respuestas inmunes

adaptativas

Inmunidad innata Inmunidad adaptativa

Mediada por células

Humoral

Célula presentadora de antígeno

TLR

• No memoria • No específica a

antígenos • Activada por

muerte celular

Slide


04 Respuestas inmunes adaptivas Humoral

Citoquinas(IFN-gamma)

CD4Th1

CD8CTL

NK*

* Efectores innatos aumentados y activados por respuestas adaptativas

Macrófago activado*

CD4Th2

YY

YY

Y BCR

TLR

CélulaB

CC40/CD40L

IgM IgG IgAIgE

Citoquinas(IL-4, IL-13)

Slide

Mediada por células


05 Células presentadoras de antígeno (CPA)• Características de CPAs: habilidad de procesar

proteínas, procesarlas en fragmentos, cargarlas al CMH y presentar éste complejo en la superficie celular a los linfocitos del sistema inmune adaptativo.

• Receptores tipo Toll (TLR) ayudan identificar la naturaleza del patógeno.

Endofagocitosis de antígeno

Célula de Langerhans (epitelial)

Célula dendrítica(parenteral)

Receptor célula B

Célula B

Complejo CMH-

péptido

Y

Slide

UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunology and vaccinology of HPVProf. Margaret Stanley PhD

06 Funciones de las CPAs

• Fagocitan patógenos

• Tienen receptores, como el receptor tipo Toll (TLR), que alertan a la célula de infección

• Presentan complejos CMH-péptido a células T

• Poseen señales para la diferenciación de células T

CMH II

CPA

TLR

Slide


07 Linfocitos T colaboradores: Activadores del sistema inmune adaptativoLa diferenciación de células T depende de señales recibidas por las CPA y las citoquinas secretadas

Las células T ingenuas poseen el marcador CD4, un receptor de células T monoclonal, sin embargo no estan comprometidas al linaje de linfocitos T colaboradores

Célula T ingenuaCD4

TCR

Respuesta Celular

Respuesta Humoral

Th1

IFN-

CD4

Th2

IL-4IL-10IL-13

Células Citotoxica

s

Y

CélulaB

CD4

TCR

CD4

TCR

Slide


08 Activación y diferenciación de los linfocitos T colaboradores

Sello molecular del patógeno

Estimulación de linfocitos T CD4 ingenuos y el inicio de las respuestas de los linfocitos T CD4 colaboradores

Célula T ingenua

Th1

IFN-

CMH II TCR Th2

Il-4IL-10IL-13

Endocitosis del patógeno

TLR

CPA

CD4

CD4

CD4

Th1citoquinas

Th2 citoquinasy quimokinas

Slide


09 En el ganglio linfático

Estimulación de células B ingenuas, colaboración de células T, y producción de anticuerpos por células plasmáticas

Y

Th2

CélulaB

Y

BCRTLR

Antígeno nativo YY Y

CC40/CD40L

Célula plasmática Secretora de Anticuerpos

Célula T experimentada en antígenos

BCR = Receptor de célula BTLR = Receptor tipo Toll

Célula B de memoria

Slide


10 Respuestas inmunes adaptativas• Los linfocitos T colaboradores tipo 2 (Th2) ayudan

a linfocitos B en:

- Recombinación de clase: determina el tipo (IgG, …)

- La cantidad de anticuerpo secretada es regulada por las citoquinas de los linfocitos T colaboradores tipo 2, las cuales a su vez son reguladas por:- Tipo de antígeno - Dosis del antígeno- Adyuvante- Ruta de administración

• La generación de la memoria de las células B y la eficiencia de la respuesta para recordar antígenos se encuentra bajo control de los linfocitos T colaboradores tipo 2

Slide


11 Respuestas inmunes adaptativasCélulas B• Dos tipos de células B

- Células B de memoria: responsables de recordar las respuestas a la exposición a antígenos

- Células B plasmáticas: secretan anticuerpos por lo menos durante una década

Una sola célula B producirá muchas

células B al ser expuesta a algún

antígeno específico

Célula B de memoria

YY

YY

Célula Plasmática

Célula B

Slide


12 Ciclo infeccioso del VPH

Amplificación del ADN viral en células que no se dividen

Virus infecta a un queratinocito basal primitivo a una tasa baja (<10) de copias/célula

Virus y célula se replican juntas

Genomas virales a 1000 por célula

Células en división Sólo génes E expresadosBajos niveles de proteínas

Células diferenciadasGénes virales E y L expresados

Partículas virales ensambladas

Células cargadas con virus listas para descamarse e infectar otras células

No viremia, no citólisis o muerte, ciclo infeccioso largo

Slide


13 Ciclo infeccioso de los VPHs de alto riesgo• Los genes E6 and E7 del VPH disminuyen la

respuesta de interferones

• Muy bajos niveles de proteína, no hay viremia

• No muerte celular, no inflamación

• En la ausencia de inflamación

- Queratinocitos no liberan citoquinas pro-inflamatorias

- No hay activación de célulasde Langerhans (LC) y/o dendríticasdel estroma (DC)

- No estímulo para la activación, migración, procesamiento de antígeno y presentación de células dendríticas

LC

DC estromal

VPHs evaden la respuesta inmune innata y retrasan la activación del sistema inmune adaptativo

Slide


14 Curso natural de la infección genital con el VPH

Lesión primaria

Respuesta inmune

mediada por células

IncubaciónMuy variable(1-6-? meses)

Remisión clínica

sostenidaADN

negativo

Enfermedad

persistente o

recurrenteADN

positivo

SeroconversiónTiempo

promedio 9 meses

Regresiónde la lesión

ADN negativo ADN positivo

Los VPHs de alto riesgo toman más tiempo en eliminarse que los de bajo riesgo

Infección

Slide


15 Infecciones genitales naturales por VPH• La infección es común pero la mayoría se

resuelven

• La resolución de la infección es a través de una respuesta inmune medidad por células a las proteínas de fase temprana

• Una respuesta inmune exitosa puede estar acompañada por una seroconversión y anticuerpos hacia la proteína capsular L1

• Existen bajos niveles de anticuerpos debido a que las partículas virales son descamadas desde la superficie del epitelio y además poseen pobre acceso a los vasos sanguíneos y linfáticos.

Slide


16 Lesiones cervicales e infección

• Microtrauma hacia el epitelio expone a la membrana basal a la cual el VPH se adhiere antes de introducirse al queratinocito

• La denudación epitelial resulta en un exudado seroso y un rápido acceso de IgGs séricas hacia las partículas virales

Unión escamo-columnar Cérvix/vagina normal

Metaplasia escamosa

Slide


17 Vacunas VLP (partículas virales)• Eficaces para genera altos niveles de anticuerpos

- VLPs son inyectadas intramuscularmente, dando buen acceso a linfáticos y ganglios, donde las respuestas por anticuerpos son iniciadas y donde se desarrollan las células de memoria

- VLPs son muy inmunogénicas, activando CPAs y linfocitos T y B

• Los anticuerpos dominantes son neutralizadores y específicos a antígenos

- Los anticuerpos pueden reaccionar y neutralizar otros serotipos de VPH relacionados (reacción cruzada)

• Los anticuerpos persisten por al menos 6 años después de la inmunización

Slide


18 Respuesta total de anticuerpos con la vacuna bivalente en mujeres jóvenes

Valores de VPH 16/18 determinados mediante una prueba de pseudoneutralizaciónSujetos ELISA positivos/ADN negativosAdaptado de Dessy F et al. Oral presentation IPC 2007: abstract 5B-01

VPH 18

1,0

10,0

100,0

1000,0

10000,0

100000,0

0 7 12 18 25-32 33-38 39-44 45-50 51-56 57-62 63-68 69-74 75-76

Seguimiento en Tiempo (Meses)

ED

5

0

VPH 16

1,0

10,0

100,0

1000,0

10000,0

100000,0

0 7 12 18 25-32 33-38 39-44 45-50 51-56 57-62 63-68 69-74 75-76

ED

50

Seropositividad ≥98%

Seropositividad ≥98%

Infección Natural

Slide

Infección Natural

Seguimiento en Tiempo (Meses)


19Anticuerpos neutralizadores en niñas, niños y mujeres con la vacuna cuadrivalente

Mujeres de 10–15 años Hombres 10–15 años Mujeres 16–23 años

Seroprevalencia 99.7-100%

*GMT = niveles geométricos promedioBlock S, Nolan T, Sattler C et al. Pediatrics. 2006;118(5):21352145.GARDASIL™ Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA.

Slide


20 Niveles de anticuerpos contra VPH 16 con la vacuna bivalente en mujeres

*GMT = niveles geométricos promedioAdaptado de Harper DM et al. Lancet 2006; Presentations: Gall S. AACR, 2007; Schwarz TF Eurogin, 2007; Wheeler C, ESPID, 2008Cervarix™ Glaxo SmithKline, Rixensart Belgium

Corte de prueba: 8 EU/ml

InfecciónNatural

1

10

100

1000

10000

0 7 12 18 24 39–44 51–56 63–64

Meses

GM

T (

EU

/ml)

15–25 añosEstudio de eficacia15–25 años26–35 años36–45 añosPor lo menos 8

veces mas alto que la infección natural

46–55 años

75–76

Slide


21

Gracias

Ésta presentación está disponible en www.uicc.org/curriculum

Slide

uicc hpv and cervical cancer curriculum chapter 4. immunoprevention of hpv infections prof. margaret...

Documents