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UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum Chapter 4. Immunoprevention of HPV infectionsProf. Margaret Stanley PhD

UICC

HPV andCERVICALCANCERCURRICULUM


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01 Chapitre 4.

Immuno-prévention des infections à HPV

Prof. Margaret Stanley PhDDirector of Research, Department of Pathology University of Cambridge, UK


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02 Réponse Immunologique et HPV

• Création des réponses immunitaires

• Comment les HPV infectent les cellules et évitent une reconnaissance immunologique

• Pourquoi les vaccins anti HPV sont efficaces


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03 L’Immunité , une coopération entre deux systèmes

• Antigène spécifique

• Cytotoxicité• neutralisation par

anticorps• mémorisation

longue

Signaux de Danger: i.e. mort cellulaire, virus

Activation des

réponsesinduites

immunité innée immunité secondaire

Cellulaire Humorale

antigènecellulaire

TLR

• Pas de mémorisation • Pas d’antigène spécifique • Activée par la mort

cellulaire


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04 Réponse immunitaire secondaire Médiation cellulaire Humorale

Cytokines(IFN-gamma)

CD4Th1

CD8CTL

NK*

* Ies effecteurs innés induisent et activent une réponse adaptée

Macrophage

activé*

CD4Th2

YY

YY

Y BCR

TLR

B cell

CC40/CD40L

IgM IgG IgAIgE

Cytokines(IL-4, IL-13)


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05 Les Cellules contenant des antigènes (Antigen Presenting Cells ou APC)• À partir d’une fraction de protéine chargée sur un

complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) et transferrée à la surface cellulaire pour être reconnu par les lymphocytes du système immunitaire

• Des récepteurs aident à identifier la nature du pathogène.

Endophagocytose de l‘antigèneCellule de Langerhans

(épithéliale)

CelluleDendriticue

(stroma

récepteur

Cellule type B

CMH peptide

Y

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06 Les Fonctions des APC

• Détruisent les pathogènes

• Présentent des récepteurs d’alerte en cas d’infection

• Construisent des complexes peptide-MHC pour activer les cellules T

• Envoient des signaux pour déterminer la différenciation des cellules T

MHC II

APC

TLR


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07 Les cellules T helper: activatrices de la réponse immunitaire

La différenciation des cellules T dépend des signaux reçu des APC par la sécrétion de cytokines

Les cellules T helper naïves portent le marqueur CD4, un récepteur monoclonal T mais ne sont pas encore de type T helper

Naïve T cellCD4

TCR

Réponse

cellulaire

Réponsehumotal

e

Th1

IFN-

CD4

Th2

IL-4IL-10IL-13

CellulesCyto-

toxiques

Y

Cellule B

CD4

TCR

CD4

TCR


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08 Activation et différenciation des cellules T helper

Signature moléculaire pathogènes

Activation des CD4 T et différenciation des CD4 T helper

Naïve T cell

Th1

IFN-

MHC II TCR Th2

Il-4IL-10IL-13

Endocytosed’un pathogène

TLR

APC

CD4

CD4

CD4

Th1cytokines

cytokines Th2et chemokines


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09 Dans les ganglions lymphatiques

Cellules B naïves initiées, cellules T helper et génération d’anticorps secrétés par les cellules plasmatiques

Y

Th2

B cell

Y

BCRTLR

Antigène YY Y

CC40/CD40L

Anticorps secrétés par les cellules plasmatiques

Cellule T sensibilisées à l’Antigène

BCR = B cell receptorTLR = Toll like receptor

cellulle B à mémoire


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10 Réponse immunitaire secondaire

• L’aide des cellules Th2 aux cellules B est cruciale

- Elles déterminent le type d’anticorps (IgG, …)

- La quantité d’anticorps secrété, ceci grâce aux cytokines des TH2, qui elles mêmes sont régulées par:- Le type d’antigène- La quantité - L’adjuvant- La voie d’administration (systémique ou

muqueuse)

• La génération de cellules B à mémoire et l’efficacité à se rappeler de la réponse à un antigène est sous le contrôle de la mémoire des cellules Th2


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11 Réponse immunitaire secondaire : les cellules B

• Deux types de cellules B

-Cellules B à mémoire: responsable du rappel de la réponse vis à vis de l’exposition à l’antigène

-Cellules B plasmatiques: secrètent en permanence des anticorps pendant au moins 10 ans

Une seule cellule B exposée à un

antigène spécifique produira beaucoup

de cellules B

Cellule B à mémoire

YY

YY

Cellules plasmatiques à longue vie

B cell


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12 Cycle Infectieux des HPV

amplification du DNA viral dans des cellules quiescentes

Le Virus infecte une cellule basale (kératinocyte) avec un petit nombre de copies(<10) par cellule

Le Virus et les cellules se multiplient

Cellules contenant un millier de génomes viraux

Cellules en division Seuls les gènes E sont exprimésNiveau très bas de fabrication de protéines

Cellules différenciéesGènes viraux E et L exprimés

Particules virales assemblées

Des cellules contenant le virus complet desquament et peuvent infecter un sujet “vierge” d’infection

Pas de virémie, pas de cytolyse ou de mort , cycle infectieux long


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13 Cycle infectieux des HPV à haut risque• Les gènes E6 et E7 de l’HPV réduisent la réponse des

interférons

• Taux très bas de protéines exprimées et pas de virémie

• Pas de mort cellulaire, pas d’inflammation

• En absence d’inflammation

- Les Kératinocytes ne relachent pas de cytokines

pro-inflammatoire

- Les cellules de Langerhans (LC) et/ou les

cellules APC et les cellules dendritiques

du stroma (DC) ne sont pas activées

-pas de stimulus : pas de migration, pas de fabrication d’antigène

LC

Stromal DC

L’HPV évite la réponse immunitaire innée et retarde l’activation de l’immunité secondaire


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14 Déroulement de l’Infection génitale à HPV

Premièrelésion

RéponseImmunitaire

cellulaire

IncubationTrès variable(1-6-? mois)

Rémission clinique

HPV-DNA-

Maladie Persistante

ou récidivante

DNA positive

SéroconversionTemps moyen

9 mois

Lésionrégression

HPV-DNA négatif HPV- DNA positif

Les HPV à Haut risque persiste plus lontemps que les HPV à bas risque

Infection


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15 Infections Génitale à HPV

• L’Infection est fréquente mais disparaît spontanément dans la plupart des cas

• Cette régression est due à une réponse immunitaire de type cellulaire vis à vis des protéines virales précoces

• Une bonne réponse immunitaire peut être accompagnée d’une séroconversion et par la production d’anticorps vis à vis de la protéine de capside L1

• le niveau d’anticorps est bas parce que les particules virales sont éjectées à partir des cellules épithéliales superficielles et ont peu d’accès aux petits vaisseaux sanguins et lymphatiques


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16 Lésions Cervicales et infection

• Des Micro traumas de l’épithélium mettent à nu la membrane basale à laquelle les HPV s’accolent avant d’entrer dans le kératinocyte

• Cette érosion de l’épithélium entraîne une exsudation séreuse et un accès rapide des IgG sériques aux virus.

Jonction épidermoglandulaire

col/vagin normaux

métaplasie épidermoide


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17 Vaccins anti HPV (Virus Like Particules)

• Ils génèrent des niveaux élevés d’anticorps

- Les VLP sont injectées en intramusculaire ce qui donne un bon accès aux lymphatiques et aux ganglions où la réponse immunitaire est activée et les cellules à mémoire s’initient.

- Les VLP sont très immunogéniques, et activent les APC et les cellules B et T.

• Les principaux anticorps sont neutralisant et spécifiques du type d’HPV

-Cependant des réactions croisées pour d’autres types d’HPV proches sont possibles

• Les anticorps persistent au moins 6 années après immunisation


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18 Anticorps totaux chez des jeunes femmes vaccinées par le vaccin bivalent

Titres determinés sur HP V-16/18 utilisant un essai de pseudo-neutralisation sur des sujets ELISA positif/DNA négatif Adapté de Dessy F et al. Oral presentation IPC 2007: abstract 5B-01

HPV 18

1,0

10,0

100,0

1000,0

10000,0

100000,0

0 7 12 18 25-32 33-38 39-44 45-50 51-56 57-62 63-68 69-74 75-76

Durée de suivi (Mois)

ED

5

0

HPV 16

1,0

10,0

100,0

1000,0

10000,0

100000,0

0 7 12 18 25-32 33-38 39-44 45-50 51-56 57-62 63-68 69-74 75-76Durée de suivi(Mois)

ED

50

Seropositivité≥98%

Seropositivité≥98%

Infection naturelle

infection naturelle


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19 Titres d’anticorps neutralisant chez des filles, des garçons et des femmes vaccinés par le vaccin quadrivalent

Fillles 10–15 ans garçons 10–15 ans Femmes 16–23 ans

Séroprévalence 99.7-100%

*GMT = geometric mean titersBlock S, Nolan T, Sattler C et al. Pediatrics. 2006;118(5):21352145.GARDASIL™ Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA.


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20 Niveaux d’anticorps anti HPV 16 chez les femmes vaccinées par le vaccin bi-valent

Adapté d’Harper DM et al. Lancet 2006; Presentations: Gall S. AACR, 2007; Schwarz TF Eurogin, 2007; Wheeler C, ESPID, 2008Cervarix™ Glaxo SmithKline, Rixensart Belgium

Essai cut-off: 8 EU/ml

Infectionnaturelle

1

10

100

1000

10000

0 7 12 18 24 39–44 51–56 63–64

Mois

GM

T (

EU

/ml)

15–25 arsEtude d’efficacité15–25 ans26–35 ans36–45 ansAu moins 8-fois plus

haut que dans l’infection naturelle

46–55 ans

75–76


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21

Merci

Cette présentation est disponible sur www.uicc.org/curriculum

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