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UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum The role of HPVAhti Anttila Phd, Harri Vertio MD PhD

UICC

HPV andCERVICALCANCERCURRICULUM


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01 Chapitre 3.

Le rôle des virus HPV

Ahti Anttila PhDResearch Director, Finnish Cancer RegistryHelsinki, Finland

Harri Vertio MD, PhDSecretary general, Cancer Society of FinlandHelsinki, Finland


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02 Papillomavirus (1)• C’est un virus à DNA non enveloppé mais entouré

d’une capsule nommée capside

• Sa cible est généralement les cellules épithéliales

-Très répandu chez les vertébrés supérieurs

-Etroite spécificité d’espèce

• Très nombreux types de papillomavirus

-~200 types identifiés entre les animaux et les humains


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03 Papillomavirus (2)• Leur détection et leur génotypage sont basés sur

l’identification de séquences de nucléotides

-Nouveau type >10% de variation dans les séquences

-Sous-type: 2-10% de variation dans les séquences

-Variant: <2% de variation dans les séquences

• Les Types sont codés par un nombre séquentiel dans l’ordre de leur découverte

- sans relation phylogénique

• Génome double-brin, ~8kb, stable

-des recombinaisons et des mutations sont rares


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04Papillomavirus Humain

• La région précoce (de E1 à 8): zone codant pour la transcription, réplication, transformation. E6 et E7 code les deux protéines responsables de transformation oncogénique

• La région tardive: code pour les 2 protéines de la capside L1 et L2. La protéine L1 est utilisée pour les vaccins actuels contre les HPV 16 et 18

• La région finale ou “Upstream regulatory region”: contrôle la transcription du génome viral a posteriori


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05 Cycle Infectieux des HPV

amplification du DNA viral dans des cellules quiescentes

Le Virus infecte une cellule basale (kératinocyte) avec un petit nombre de copies(<10) par cellule

Le Virus et les cellules se multiplient

Cellules contenant un millier de génomes viraux

Cellules en division Seuls les gènes E sont exprimésNiveau très bas de fabrication de protéines

Cellules différenciéesGènes viraux E et L exprimés

Particules virales assemblées

Des cellules contenant le virus complet desquament et peuvent infecter un sujet “vierge” d’infection

Pas de virémie, pas de cytolyse ou de mort , cycle infectieux long


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06 Papillomavirus Humain

• Deux affinités de siège d’infection

-Cutané: épithélium type épidermoide kératinisant

-Muqueux: épithélium type épidermoide non kératinisant

• Types de virus

-Bas-risque (HPV 6, 11, 42, 43, 44): essentiellement dans les lésions de bas-grade, et les condylomes

-Haut-risque (HR) (HPV 16,18, 31, 33, 35, 39, 45, 51 52, 56, 58, 59 and 68): essentiellement dans les lésions de haut grade et les cancers

-Autres types de HR possibles: HPV 26, 53, 66, 73, 82

-Des différences minimales dans les séquences du DNA peuvent modifier la protection croisée.


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07 Epidemiologie Infections à HPV haut-risque et bas-risque

Cancers attribués aux plus fréquents génotypes HPV(%)

Génoty

pe H

PV 2.3

2.21.41.31.21.00.70.60.50.31.2

4.4

53.5

2.6

17.26.7

2.9

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

XAutres

827368395156593558523331451816

Adapté de Muñoz N et al. Int J Cancer 2004; 111: 278–85.


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08Risques de cancer cervical en

fonction du type d’HPV

0.1 10 100 1000 10,000

Négatif161845315233583559516

11

Odds Ratio (interval de confiance à 95% )

Adapté de Muñoz N, Bosch FX, de Sanjosé S, et al. N Engl J Med. 2003;348:518–527.


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09 HPV et cancer: niveaux de risque

Cancer Risque Relatif

Cancer du foie et virus HCV

20

Cancer du foie et virus HBV

50-100

Cancer du col et virus HPV*

300-500

* Risque associé à une infection persistante à HPV oncogène


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10Prévalence des HPV par régions du monde

Pourcentage


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11 Prévalence des HPV chez les femmes avec cytologie normale,

selon l’âge

Adapté de Sanjosé S et al. Lancet Inf Dis 2007;7:7 453-459.

Prévalence HPV%

MODELE AJUSTE

NON AJUSTE

30

25

20

15

10

5

0

<20 20-24

25-29

30-34

35-39

40-44

45-49

50-54

55-59

60-64

65-69

>69Age


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12 Prévalence des types d’ HPV spécifiques des lésions du col

utérin• Prévalence globale quelque soit le type d’HPV:

-70% dans les lésions de bas-grade de type histologique épidermoide

-85% dans celles de haut-grade


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13Taux d’Incidence des cancers du

col utérin dans le mondeTaux d’incidence pour 100000, standardisé sur l’âge (population

mondiale), des cancers du col de l’utérus


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14 Taux estimés d’incidence et de mortalité

Source: IARC GLOBOCAN 2008

Taux estimés d’incidence et de mortalité, standardisés sur l’âge, et nombre de cas ou de décès des cancers du col de

l’utérus par régions du monde

Less developed

More developed

World

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

N = 453,000

N = 242,000

N = 77,000

N = 33,000

N = 530,000

N = 275,000

Rate per 100,000 (AS-w)

Mortality rate Incidence rate


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15 Le problème des infections à HPV• L’infection à HPV a tendance à entraîner

l’apparition de cancers dans les zones de transformation des tissus épithéliaux : (“zone de jonction” entre deux types d’épithélium)

• Col utérin, anus, vulve, vagin, et pénis sont des exemples d’organes avec des zones de jonction de ce type

• L’infection à HPV est aussi associée à un risque accru de cancers de l’oropharynx et aussi de la cavité buccale de l’œsophage, du larynx, et de la peau

• Le problème des cancers causés par les HPV à ces différents sièges est largement dominé par ceux du col de l’utérus


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16 Histoire naturelle des infections ano-génitales

Les déterminants les plus importants des infections ano-génitales à HPV sont:

• L’âge au premier rapport sexuel

• Le nombre de partenaires sexuels de la femme elle même ou de son partenaire

• La plupart des études ont montré une protection incomplète par l’utilisation de préservatif-

- Une utilisation incorrecte ou inadéquate

- L’infection à HPV peut être présente dans une zone non recouverte par le préservatif


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17L’infection à HPV au cours des stades lésionnels: une histoire naturelle complexe

ColNormal

Infectionproducti

ve

Lésion Pré-cancéreuse

LésionInvasive

Disparition Régression

Progression

CIN 1+ CIN 2+ CIN 3+ Cancer

Infectiontransitoir

e

Infectionpersistante

Infection initiale

(exposition)

Adapté de IARC, 2007

Les HPV à haut risque prennent plus de temps pour disparaître que ceux à bas-risque


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18 Facteurs de Risque des cancers cervicaux

• Jeune âge au premier rapport sexuel

• Jeune âge au premier accouchement

• Nombre élevé de grossesses

• Immunosuppression

-HIV, autres maladies , ou chimiothérapie

• Tabac

• Utilisation de longue durée de contraceptifs hormonaux

• Infection par l’ HIV ou autres IST(infection sexuellement transmise)

-Herpes ou Chlamydiae trachomatis

• Absence de dépistage ou de traitement de lésions précancéreuses


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19 Co-facteurs

• L’interaction entre les HPV et certains co-facteurs liés à l’histoire naturelle de la maladie n’est pas encore complètement comprise

• Avec les co-facteurs viraux , l’effet au cours du temps sur le développement de cancers cervicaux n’est pas totalement élucidé

• Taux d’infection élevé et aussi de disparition spontanée

- Profil d’exposition ou immunité naturelle?

• Une déficience immunitaire de l’hôte peut jouer un rôle important dans le développement d’un cancer cervical.


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20 Rôle d’une co-infection par HIV• Une forte proportion de femme HIV-positives est

infectée par de multiples types d’HPV

• L’infection à HPV persiste plus facilement chez les femmes HIV-positives que chez les femmes HIV-négatives

• Dans les régions avec l’incidence la plus élevée de cancers cervicaux, en particulier en Afrique, la prévalence des infections à HIV et celles des sarcomes de Kaposi est aussi très élevée


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21 Prévention des cancers liés aux HPV• Efficacité des programmes de dépistage par

cytologie des lésions du col utérin, organisés en population

• Dans les pays à ressources élevées, le dépistage a permis une diminution de 70 à 80 % de l’incidence des cancers du col utérin depuis les années 1960

• La Couverture de la population cible et l’assurance de qualité sont capitales

• Les programmes de dépistage dans les pays à ressources faibles ou bien n’existent pas ou sont peu efficaces:

-en raison de moyens trop limités (matériels, personnels formés, équipements, contrôles de qualité, infrastructures, accès aux soins, absence de suivi…)


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22 Prévention des cancers liés aux HPV• Manque de données populationnelles sur:

- Faisabilité et efficacité des méthodes alternatives de dépistage (i.e., Test HPV ou Inspection visuelle-VIA) sur l’incidence et la mortalité

-Faisabilité et efficacité des autres moyens de prévention tels que la vaccination HPV

• La prise en considération d’une étiologie multi-factorielle doit permettre la promotion de l’éducation à la santé et des conseils aux femmes et aux hommes comme part intégrale des programmes de contrôle des cancers du col utérin


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23

Merci

Cette présentation est disponible sur: www.uicc.org/curriculum

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