hipersensibilidad por dapsona. caso clínico terapéutico

HIPERSENSIBILIDAD POR DAPSONA

Adriana FlorezResidente 1º año

Farmacología Clínica2016

CASO CLINICO • MUJER• EDAD 25 AÑOS• PROCEDENTE BOGOTÁ • FECHA DE INGRESO: 31 MAYO 2016• MC: “BROTE”• EA: PACIENTE DE 25 AÑOS CON CUADRO CLÍNICO DE 4 DÍAS DE

EVOLUCIÓN CONSISTENTE EN MALESTAR GENERAL, PICOS FEBRILES DE 39 GRADOS, CEFALEA EN HEMICRANEO DERECHO, RASH MACULOPAPULAR GENERALIZADO QUE INICIA EN TOBILLOS, PRURIGINOSO, CONSULTÓ A HOSPITAL DE SOPÓ MANEJADO CON ACETAMINOFÉN. NEXO EPIDEMIOLÓGICO CON VALLE DE ABURRA EL 19/5/2016

• RXS NIEGA• AP: • PAT: RINITIS ALERGICA, ACNÉ, FAR: DESLORATADINA DE

MANERA OCASIONAL, ESPIRONOLACTONA 25 MG DIA QX: NIEGA HX: NIEGA TOXICOS: NIEGA ALERGICOS: PENICILINA, DIPIRONA AF: FAMILIA PATERNA DMT2 G/O: PLANIFICACION DIU G0A0

• EXAMEN FISICO• TA: 110/70 FC: 105 LPM SAO2: 95% AMBIENTE T: 35.7C FR: 15• CABEZA Y CUELLO: ESCLERAS ICTERICAS, CONJUNTIVAS

NORMOCROMICAS, PUPILAS ISOCORICAS, MUCOSA ORAL HÚMEDA, OROFARINGE ERITEMATOSA, AMIGDALAS SIN EXUDADOS, CUELLO MOVIL CON ADENOPATIAS DE MENOS DE 1 CM MOVILES DOLOROASAS, NO INGURGITACION YUGULAR.

• C/P: RSCS RITMICOS SIN SOPLOS AGREGADOS RSRS CONSERVADOS SIN AGREGADOS

• ABDOMEN: BLANDO, DEPRESIBLE, NO DISTENDIDO, NO MASAS, NO MEGALIAS, NO DOLOROSO, NO SIGNOS DE IRRITACION PERITONEAL

• EXTREMIDADES: EUTROFICAS, MOVILES, NO EDEMA, NO DOLOR, PULSOS PRESENTES, LLENADO CAPILAR MENOR DE DOS SEGUNDOS.

• NEUROLÓGICO: SIN DEFICIT MOTOR O SENSITIVO APARENTE. NO SIGNOS MENINGEOS

• PIEL Y FANERAS: SE EVIDENCIA LESIONES MACULOPAPULARES VIOLACEO, ASOCIADO A 3 LESIONES DESCAMATIVAS HIPERPIGMENTADAS EN FORMA DE DIANA EN REGION CERVICAL POSTERIOR, EN CARA INTERNA DE BRAZO DERECHO Y CARA INTERNA DE RODILLA IZQUIERDA.

• IDX

– SX ICTERICO A ESTUDIO– INMUNODEFICIENCIA A ESTUDIO

Paraclínicos • PARACLÍNICOS DEL 31/5/2016:

– BILIRRUBINA TOTAL: 3,30 DIRECTA: 2,70 INDIRECTA: 0,6 FOSFATASA ALCALINA: 430 ALT: 353 AST: 138 AMILASA: 40 LEUCOS: 2810 NEUTROS: 140 LINFOS: 180 HTO: 36.4% HB: 11,8 PLAQ: 192.000

• 1/6/2016:– AGSHB, ANTIHVC , VDRL, ELISA VIH , DENGUE IgM NO REACTIVOS

• 3/6/2016– IgG E IgM CMV NO REACTIVO– HEMOGRAMA HB 12.4 HTO 36.9 LEUCOS: 4480 NEUTR 14.8% LINF

63.8% PLAQUETAS 211.000– UROANALISIS NORMAL– PCR 7.51

• 4/6/2016– RX TORAX NORMAL– HEMOGRAMA HB 13.4 HTO 39.3 LEUCOS 6720 NEU 37.8%

LINF 42.4% PLAQUETAS 265000– CREATININA 0.71 BUN 8.2– UROANALISIS NORMAL

• 5/6/2016– HEMOCULTIVOS #3 UROCULTIVO NEGATIVO

• 6/6/2016– BT 1.98 BD 1.67 BI 0.31– TGP 118 TGO 40 – PT 14.8 PTT 24– HEMOGRAMA LEUCOS 15290 NEU 60% LINF 30% HB 11.8

HTO 35 PLAQUETAS 427000– ELECTROLITOS NORMALES– AZOADOS NORMALES – GLICEMIA 138

• 8/6/2016– BT 0.47 BD O.39 BI 0.08 – CREATININA ELECTROLITOS NORMALES– TGO 25.8 TGP 70.7

Medicina interna

• PACIENTE FEMENINA DE 25 AÑOS QUIEN CURSA CON SÍNDROME BILIAR OBSTRUCTIVO ACORDE HALLAZGOS DE BILIRRUBINAS Y TRANSAMINASAS EN RANGO DE HEPATITIS. ACORDE LESIONES SOLICITAMOS VALORACIÓN POR DERMATOLOGIA Y SOLICITAMOS PARACLÍNICOS DE EXTENSION ANTE LA POSIBILIDAD DE FIEBRE ICTEROHEMORRAGICA DEBIDO A CLÍNICA.

Dermatología

• DENTRO DE LOS DIAGNOSTICOS DIFERENCIALES DE LA PACIENTE CONSIDERO QUE SE PODRA CONSIDERAR UN DRESS POSIBLEMENTE POR DAPSONA CON COMPROMISO HEPATICO HEMATICO, PIEL GANGLIOS, FIEBRE, SIN EMBARGO CONSIDERO QUE PRINCIPALMENTE SE DEBERAN DESCARTAR ETIOLOGIAS INFECCIOSAS.

Farmacología clínica

• PACIENTE DE 25 AÑOS QUIEN CONSULTA POR CUADRO DE 4 DIAS DE LESIONES MACULOPAPULARES DE INICIO EN TOBILLOS QUE SE DISEMINAN, PRURITO, NO DESCAMATIVA, ASOCIADO A MALESTAR GENERAL, PICOS FEBRILES DE 39 GRADOS, ADENOPATIAS, CON COMPROMISO EN MUCOSAS, PARACLINICOS DE INGRESO CON TRANSAMINASAS ELEVADAS, HIPERBILIRRUBINEMIA A EXPENSAS DE LA DIRECTA, LEUCOPENIA SIN ESOSINOFILIA, FOSFATASA ALCALINA ELEVADA Y ECOGRAFIA ABDOMEN NORMAL. HACIA MAS O MENOS 5 DIAS SUSPENDIÓ DAPSONA QUE RECIBIO PARA ACNÉ POR MES Y MEDIO MAS ESPIRONOLACTONA. SE APLICA ESCALA DE NARANJO EN 5 CON PROBABLE ASOCIACION A REACCION ADVERSA A MEDICAMENTOS. SE INICIO MANEJO CON PREDNISOLONA 50 MG DIA POR 1 MES, MAS AISLAMIENTO PREVENTIVO.

HIPERSENSIBILIDAD POR DAPSONA

• EVOLUCION• PACIENTE QUIEN VENIA SIN DETERIORO CLINICO, CON

MEJORIA EN PARACLINICOS, SIN EMBARGO EL 4/6/2016 PRESENTA AUMENTO DE LESIONES MACULOPAPULARES EN PIEL, PICOS FEBRILES DE 38.5 Y ODINOFAGIA POR LO QUE INICIAN METILPREDNISOLONA 20 MG/KG/DIA MAS ALBENDAZOL 400 MG DIA POR 3 DIAS.

• 5/6/2016: PRESENTA DETERIORO CLINICO POR LO QUE ASOCIAN MANEJO CON HIDROXICINA MAS HIDROCORTISONA 100 MG CADA 6 HORAS

• 6/6/2016 INGRESA A UCI INTERMEDIOS SUSPENDEN CORTICOIDE SISTEMICO, AISLAMIENTO, MANEJO TOPICO CON VASELINA SOLICITAN PARACLINICOS.

• 7 AL 10/6/2016: REVALORADA POR DERMATOLOGIA QUIEN CONSIDERA CONTINUAR CON CORTICOIDE ORAL PREDNISOLONA 50 G VO DIA, MAS CORTICOIDE TOPICO, DESCARTA SJS, CONTINUA MANEJO SINTOMATICO, MEJORIA PARACLINICA CON DESCENSO DE TRANSAMINAS Y BILIRRUBINAS, DISMINUCION DE LEUCOCITOS, MEJORIA CLINICA, SIN PICOS FEBRILES, PASA A HOSPITALIZACION EN PISO

REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD A FARMACOS

• Constituyen 15% de todas las reacciones adversas a medicamentos

• Afectan al 7% de la población.• Pueden ser inmediatas o tardías

• REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD

CLASIFICACION• Hipersensibilidad I

– Inmediata– Anafiláctica – Respuesta en 30-60 minutos– En algunas ocasiones se puede presentar 3-4 horas.

PIELOJOS

NASOFARINGEOBRONCOPULMONAR

MUCOSA ORALGI

MULTIPLES ORGANOS

Drug allergy, Brian Baldo, Springer, 2013

• Fármacos:

Penicilinas CefalosporinasQuinolonas Clorhexidina AINES TMPSHeparinas Biológicos Inhibidores de la bomba de protonesInsulina


GRADO SEVERIDAD


HIPERSENSIBILIDAD TIPO II• Hipersensibilidad citotóxica, dependiente de Ac.• Reacciones que amenazan la vida.• Fármacos se unen a las membranas celulares • Anemia hemolítica• Pancitopenia

NKNEM

PENICILINASALFA METIL DOPA

QUININA CEFALOSPORINASPROPILTIURACILO

SALES DE OROACETAMINOFENVANCOMICINA

SULFONAMIDAS


HIPERSENSIBILIDAD TIPO III• Hipersensibilidad de complejos inmunes solubles Ag

+ IgG o IgM• Se depositan en tejidos• Inicia 3 – 10 horas• Activa el complemento

– Degranulacion de mastocitos– Quemotaxis de leucocitos

DAPSONA (ERITEMA NODOSO)PENICILINAS (REACCION JARISCH- HERXHEIMER)

CEFALOSPORINAS SULFONAMIDAS

CIPROFLOXACINATETRACICLINAS

AINESLINCOMICINA

CARBAMAZEPINAFENITOINA

ALOPURINOLTIOURACIL

PROPANOLOLCAPTOPRIL

SALES DE OROBARBITURICO

AC MONOCLONALES

REACCION ENFERMEDAD DEL SUERO


• SINTOMAS

– Fiebre – LinfadenopatÍa– Síntomas cutáneos 95%– Artritis, síntomas GI 67%– Hepato esplenomegalia, neuropatía,

encefalomielitis, pericarditis

Mejora al suspender el medicamento


HIPERSENSIBILIDAD IV• Mediada por células T• Se presenta 48 a 72 h

Reacción tipo tuberculina Reacción tipo contacto Reacción tipo granulomatosa

Intradérmica Contacto cutáneo Antígeno persiste en huésped

48 72 horas 48 72 horas 21-28 días

Linfocitos, monocitos, macrófagos

Linfocitos macrófagos MacrófagosCélulas gigantes

Tipo IVa Tipo IVb Tipo IVc Tipo IVd

Monocitos Eosinófilos Células T Neutrófilos

INF gama IL 5 IL 4 Perforinas Granzima B

IL 8


CMH o HLA• El complejo mayor de histocompatibilidad es un conjunto de

genes cuyos productos son expresados en las superficies de las células.

• Tienen un alto polimorfismo

• Existen CMH I, II y III

• Permiten reconocer lo propio. Cuando el péptido es endógeno el linfocito T lo reconoce y no activa respuesta inmune. Si el péptido es exógeno o lo reconoce como extraño se desencadena una respuesta.

Complejo mayor de histocompatibilidad, 2009. Función biológica del complejo principal de histocompatibilidad 2005

• CMH I– Compuestas por dos cadenas poli peptídicas separadas,

una cadena alfa y otra beta.– Se encuentran en la membrana celular. La región

extramembranal posee una región aminoterminal de unión al péptido y otra región similar a la Ig.

– Están presentes en todas las células somáticas – Pueden presentar varios péptidos, pero un solo péptido a

la vez.– Esta presentación se hace al linfocito T CD8– Unen péptidos intracelulares sintetizados en el

proteosoma


• CMH I A, B y C– Se expresan en la superficie de todas las células excepto en

trofoblasto eritrocito y neuronas.– Presentan antígenos al linfocito TCD8

• CMH I D1– Presentan glicopeptidos bacterianos

• CMH I E– Se expresa en todas las células y en el trofoblasto, inhibe al

NK, favorece la tolerancia fetal


• CMH I F: – Generalmente no se expresan en la superficie celular. Si lo

hacen regular NK y TCD8• CMH I G

– Se expresa en el timo y trofoblasto, inhiben al NK• CMH I H

– Codifica la proteína HFe que regular negativamente la absorción de hierro


• TAP 1 y 2 forman un canal que permite viajar al péptido endógeno del citoplasma al retículo endoplásmico donde se une con CMH I

• Salen en una vesícula hasta la membrana celular para ser presentado.

• Si se reconoce como extraño el LTCD8 activas varias CD, induce apoptosis.


• CMH II

– Dos cadenas poli peptídicas que no están unidas covalentemente

– Presentan antígenos intravesiculares o exógenos– Están de manera constitutiva en las células que hacen

parte de la respuesta inmune– CMH DP, DQ, DR, DM, DN, DO.– Sintetizado en el retículo endoplásmico sale al endosoma

donde se encuentra con el péptido.– Se localizan en la membrana y va a ser reconocido por

LTCD4


• HIPERSENSIBILIDAD IVa

– Corresponden a reacciones tipo Th 1, el cual va activar al macrófago, por medio del INF gama.

– Esto va activar la vía del complemento y aumentara la respuesta inflamatoria por medio de IL 12 y TNF alfa. Así mismo la respuesta LTCD8

Drug Hypersensitivity Reactions Involving Skin, Oliver Hausmann,2010

• HIPERSENSIBILIDAD TIPO IVb

– Corresponde a una respuestaTh2

– Secreción de IL 4, IL 13, IL 5, las cuales llevaran a la producción de IgE e IgG por el Linfocito B, respuesta del mastocito y Eosinófilos con inhibición del macrófago.

– Las altas concentraciones de IL 5 lleva a una inflamación eosinofilica.


• HIPERSENSIBILIDAD IVc

– El efector es el mismo Linfocito T por medio del complejo perforina/ granzimaB y FasL

– La granulosina actúa como la primera molécula citotóxica que lleva a una apoptosis diseminada.

– La granulosina es producida por linfocitos T citotóxicos y por NK

– Liberada al espacio extracelular junto con perforinas y granzimas

Recent advances of pharmacogenomics in severe cutaneous adverse reactions: immune and nonimmune mechanisms, Ro-Lan Dao, 2015

• HIPERSENSIBILIDAD TIPO IVd

– El linfocito T recluta neutrófilos por medio de la vía CXCL8

– Previene su apoptosis por medio de la vía GM-CSF


Por que la respuesta por CD8 es mas agresiva?


• Un fármaco puede actuar como un hapteno uniéndose de manera covalente a proteínas formando un antígeno. Esta bien descrito en la hipersensibilidad por betalactamicos.

• Los betalactamicos se unen al residuo de lisina de la albumina, generando una respuesta celular por linfocitos T.

• Concepto p-i (interacción farmacológica con el receptor): el fármaco interacciona por enlaces no covalentes con HLA y TCR (simulando el péptido) y disparan una respuesta inmune. Respuesta inmediata Ej.: Medio de contraste.

Pathogenesis and diagnosis of delayed-type drug hypersensitivity reactions, from bedside to bench and back, Rik Schrijvers1, 2015

• Ejemplos de HLA relacionado con medicamentos que se han estudiado en población china y relación con reacciones de hipersensibilidad tipo IV

• HLA-B*15:02 mas carbamazepina se ha asociado a SJS /NET, donde esta se une al Antígeno leucocitario humano, lo que lleva a un cambio en la presentación de péptidos al linfocito T, llevando a una respuesta policlonal.

• Misma asociación Abacavir + HLA-B*57:03, sin embargo el abacavir se introduce dentro del HLA, cambiando su conformación.

• Dapsona + HLA –B*13:01 (este alelo se diferencia de los demás HLA-B 13 por cambios en los aa 94, 95, 145)


HLA mas abacavir


• Concepto del modelo de peligro:

– El sistema inmune está mas en alerta cuando hay peligro mas que por moléculas que sean ajenas al organismo.

– Así una molécula exógena o endógena liberada de un tejido necrótico no produzcan una respuesta inmune porque no se ha detectado una señal de peligro.

– Tolerancia.– Quedan vacíos con esta hipótesis; ej.: acetaminofén,

intoxicación produce daño y muerte celular pero no produce una respuesta inmune.


• FARMACOGENOMICA

– Hay mayor asociación con moléculas clase I que con las clase II

– No todas las asociaciones con HLA explican todos los casos.– Se requiere además polimorfismos en los receptores de

linfocitos T para asociación con las reacciones de hipersensibilidad.

– Guías actuales recomiendan tamizaje de HLA –B15*:02 para pacientes que vayan a iniciar abacavir


EXANTEMA MACULOPAPULAR• Es el mas frecuente inducido por

fármacos.• Rash eritematoso hasta erupciones

simétricas generalizadas de placas que confluyen.

• Inician en tronco y se disemina.• Desaparece con digito presión• 7- 14 días

PENICILINASCEFALOSPORINASSULFONAMIDAS

CARBAMAZEPINAALOPURINOL

AINES


PUSTULOSIS EXANTEMATOSA AGUDA GENERALIZADA

• Fármacos en el 90% de los casos• Fiebre • Erupciones pustulosas que sobrepasan la

eritrodermis • Mortalidad del 5%• Inicia en cara y se disemina• 24 horas• Simétrico eritema edematoso pustuloso (neutrófilos)


• Dura 2 semanas • Hay descamación que resuelve 5

días después de retirar el fármaco.• Histopatología: espongiosis,

pústulas subcorneales, vasculitis leucocito clástica, infiltración de linfocitos.

AMOXICILINAAMPICILINA

TETRACICLINAESPIRAMICINA

METRONIDAZOLCLOROQUINA

DILITAZEMTERBINAFINA

CARBAMAZEPINA


REACCION MEDICAMENTOSA CON EOSINOFILIA Y SINTOMAS

SISTEMICOS• Síndrome que amenaza la vida • Incidencia 1 en 1000 o 1 en 10000 según el fármaco• Rash maculopapular, dermatitis exfoliativa y edema

facial• Fiebre, malestar, artralgia, adenopatías, hepatitis,

falla renal, neumonitis, eosinofilia.• Eosinófilos infiltran órganos y causan daño tisular• Se presenta 2-8 semanas


• Recuperación mas lenta• Se puede reactivar con exposición a otros fármacos y

a veces sin fármacos.• Virus: herpes, CMV, EBV

– DNA en sangre, en la 3era y 4ta semana de la enfermedad , seguido por aumento de Ac. Probable aumento de Lin T aumenta producción de estos virus.

• 8.9% mortalidad• 5:4 M:H• Edad 60-69 años

CARBAMAZEPINA*LAMOTRIGINA

FENITOINAFENOBARBITAL

DAPSONASULFONAMIDAS

ALOPURINOLMINOCICLINA

ACETAMINOFENLAMIVUDINA OMEPRAZOLPIPERACILINA

VANCOMICINAABACAVIR

AINESDrug allergy, Brian Baldo, Springer, 2013

ERITEMA MULTIFORME• Reacción auto limitada• Pacientes de 20-40 años• Escaso prurito• Mejora de 3-5 semanas• Extensión menos del 10%• Maculas rojas que progresan a pápulas, luego a

placas con centro mas oscura.


• Puede presentar varios episodios en el año• La mayor causa es por herpes simple.

– Anticonvulsivantes– Barbitúricos– Aines– Penicilinas– Sulfonamidas– Tetraciclinas – Metformina– Vacunas


SJS Y NECROLISIS EPIDERMICA TOXICA

• Fiebre, malestar.• Lesiones maculares simétricas en tronco, cara,

palmas y plantas. Progresan ampollas y se juntan en capas de tejido necrótico.

• TEN >30%• SJS <10%• 90% pacientes presentan lesiones en mucosa oral,

ocular (conjuntivitis, edema palpebral, ulcera corneal) y genital


• En la segunda fase de la enfermedad grandes áreas de la piel se desprenden.

• Consecuencias: pigmentación piel, daño ocular, onicodistrofia

• Xerostomía • Algunas infecciones pueden causar síntomas: M

pneumoniae, Herpes simples. CARBAMAZEPINASULFAS

LAMOTRIGINAAINES

AIMNOPENICILINASCEFALOSPORINAS

QUINOLONASFENITOINA

FENOBARBITALACIDO VALPROICO

SERTRALINA


DAPSONADiaminodifenilsulfona.

Absorben bien en el intestino.

Biodisponibilidad 70-80%

pKa 2.41

Vida media 28 horas

Metabolismo CYP2E1 y CYP3A4

Excreción urinaria

Circulación entero hepática.

Vd 1.5 L/kg

Unión proteínas 70-90%

• La dapsona es metabolizada por acetilación primero a monoacetildapsona (MADDS) y luego por hidroxilacion a dapsona hidroxilamina (DDS-NOH)

Dapsone in dermatology and beyond, Gottfried Wozel, 2014

• Es eliminada principalmente por la orina en metabolitos inactivos posterior a conjugación con acido glucuronico por la uridin difosfato glucuronosiltransferasa.

• La dapsona tambien tiene actividad antiinflamatoria al disminuir las concentraciones de radicales libres producidos por polimorfonucleares, bloqueando la mieloperoxidasa.


• Similitud estructural con el acido p aminobenzoico PABA.

• Inhiben a la dihidropteroato sintasa y la producción de folato.

• Acción contra gram + y gram – (Nocardia sp. Chlamydia trachomatis, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella, Shigella y Enterobacter)

RAM• HEMATOLOGICAS

– DDS-NOH es el metabolito activo responsable de la formación de metahemoglobina, hemolisis y agranulocitosis

– Pacientes con deficiencia de G6PD son menos susceptibles a la formación de metahemoglobina, pero mas a hemolisis.

– Metahemoglobinemia puede llevar a disnea, anemia, colapso vascular: tratamiento azul de metileno 1-2 mg/kg. (nitrito)

• SNC– Raros– Polineuropatia periférica con perdida en la función motora que puede

recuperar al suspender el medicamento, pero tarda meses o años


GLUTATION REDUCTASA

• Gastrointestinales

– Anorexia– Dolor abdominal– Nauseas– Vomito– Daño hepático

• Anormalidades paraclínicas sin evidencia de hepatitis. Se disminuye dosis de dapsona.

• Ictericia por hemolisis

• Colestasis o hepatitis toxica asociado al síndrome de hipersensibilidad. Dapsone in dermatology and beyond, Gottfried Wozel, 2014

INDICACIONES INVIMA

• La principal indicación de dapsona es para el tratamiento en la enfermedad de Hansen.

• La OMS propone dapsona 100 mg día por 12 meses, clofazimina 50 mg día y rifampicina 600 mg mensual.

• Puede presentar caída de Hb 2g/dl antes de alcanzar un nadir.

Dapsone hypersensitivity syndrome in a lepromatous leprosy patient – A Case Report, 2015, Maaria Gavilanes

Síndrome de hipersensibilidad a Dapsona

• Descrito por primera vez en 1949 por Lowe y Smith• Es similar al DRESS.• Presencia de eosinofilia, linfocitosis, trombocitopenia• Se presenta mas entre la 4ta y 6ta semana de inicio de la

dapsona, con remisión de los síntomas al interrumpir el medicamento.

• No es dependiente de la dosis.• Mortalidad de 11- 13%• Incidencia 0.5 a 3%


• Desde 1951 a 2009 se han reportado 492 casos de hipersensibilidad por Dapsona.

• De estos 492, 114 cumplieron criterios para ser evaluados en un meta análisis en el 2012

• El 91% presentó rash y fiebre 96.6%.73.7% presentaron linfadenopatias.

• 43.3% presento eosinofilia• Mortalidad 10% por falla hepática.


Severe fatal form of dapsone hypersensitivity syndrome: a case report, Kumar Shambhu Nath*, Shalu Gupta, 2012

• La dapsona por sus caracteristicas antiinflamatorias tiene descritos otros usos en:– Dermatitis herpetiforme– Dermatosis linear IgA– Dermatosis pustular subcorneal

Así mismo con el aumento de neumonía por Pneumocystis jirovecci se ha incrementado el uso de Dapsona.

Lo que ha incrementado la incidencia del síndrome de hipersensibilidad por dapsona

• Se han descrito 3 mecanismos

– Respuesta inmune humoral (haptenos)

– Una reacción de hipersensibilidad retardada

– Alteración metabolismo hepático incluyendo acetilación e hidroxiacetilacion con producción de metabolitos tóxicos.

– Asociación con HLA B 13:01 como un factor de riesgo en población china.


• HLA B*13:01• La incidencia de sx de hipersensibilidad por dapsona es mayor

en pacientes chinos, por lo que en 2012 realizaron un estudio genético en la población china para encontrar la asociación con HLA B*13:01

• 86% de los pacientes que presentaron el síndrome tenían HLA B*13:01 presente. Sensibilidad 85.5% especificidad 85.7%

• Realizaron esta misma medición en controles encontrando el alelo solo en un 14%

HLA-B*13:01 and the DapsoneHypersensitivity Syndrome, 2013

• Concluyen que pacientes que tengan un alelo HLA B*13:01 tienen 33.6 veces mayor riesgo de presentar el síndrome

• Pacientes con dos alelos tienen 100.7 veces mas riesgo de presentar el síndrome.

• 84 pacientes requerirían ser evaluados para obtener un 1 paciente positivo con el alelo.

• No hay reportes de la variación del alelo en américa latina

HLA-B*13:01 and the DapsoneHypersensitivity Syndrome, 2013

DHA COMPLETO

RASHFIEBREADENOPATIASHEPATOMEGALIAALTERACION HEPATICASUPRESION MEDULAR

DHA INCOMPLETO


Manifestaciones clínicas

• Los síntomas cutáneos pueden ser

– Eritrodermia– Erupciones maculopapulares– Eritema multiforme– Necrolisis toxica epidérmica– Síndrome Steven Johnson

An unusual case of dapsone syndrome, Mary Grace, 2011

• Tratamiento

– Prednisona 30-60 mg día con reducción gradual ya que la dapsona persiste por su unión a proteínas y circulación entero hepática.

– La cimetidina inhibe metabolismo hepático, reduciendo la oxidación hepática disminuyendo los efectos adversos de la dapsona. Dosis de 400 mg día


SINTOMAS PACIENTE SJS NET DRESS/SHD

FIEBRE SI SI SI SI

ADENOPATIAS SI NO NO SI

RASH MACULOPAPULARPRURIGINOSO

MACULOPAPULAR TRONCO, CARA, PALMAS.DOLOROSO

MACULOPAPULARTRONCO,CARA, PALMASDOLOROSO

MACULOPAPULAR, EXFOLIATIVO, PPRURIGINOSO

AMPOLLAS NO SI SI NO

COMPROMISO DE MUCOSAS

LEVE SI SI MENOR FRECUENCIA

HEPATITIS SI ELEVACION ENZIMATICA

ELEVACION ENZIMATICA

SI

ALTERACIONES HEMATOLOGICAS

SI: LEUCOPENIA, TROMBOCITOPENIA

LEUCOPENIA LEUCOPENIA SI:PREDOMINIAEOSINOFILIA

TIEMPO EVOLUCION

4 SEMANAS 1-3 SEMANAS 1-3 SEMANAS 2-8 SEMANAS

Conclusiones• No olvidar interrogar por antecedentes alérgicos y

farmacológicos.• No hay un manejo establecido con evidencia IA del manejo

para síndrome hipersensibilidad por Dapsona, sin embargo se recomienda manejo corticoide por 1 mes por caracteristicas del fármaco.

• Suspender medicamento• Manejo sintomatología.• Raro reacciones cruzadas pero si debemos evitar en estos

pacientes fármacos sulfonamidas (sulfonilurea, diuréticos asa de Henle excepto acido etacrinico, tiazidas, ab sulfas)

hipersensibilidad por dapsona. caso clínico terapéutico

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