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PROGRAMA DE EDUCAÇÃO CONTINUADA A DISTÂNCIAPortal Educação
CURSO DE
FÁRMACOS QUE ATUAM NO
SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO
Aluno:
EaD - Educação a Distância Portal Educação
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CURSO DE
FÁRMACOS QUE ATUAM NOSISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO
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SUMÁRIO
1 SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO
2 FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO
2.1 Farmacologia do SNA Parassimpático
2.2 Farmacologia Adrenérgica
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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1 SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO
O sistema nervoso pode ser dividido em nível estrutural e funcional, em
componentes periféricos e centrais. O sistema nervoso periférico inclui todos os
nervos que seguem o seu percurso entre o sistema nervoso central e os locais
somáticos e viscerais. O sistema nervoso central formado pelo encéfalo e pela
medula espinhal está envolvido na percepção, no estado de vigília, na linguagem e
no estado de consciência. O sistema nervoso periférico dividido no sistema nervoso
autônomo, sistema eferente somático (músculo esquelético) e sistema aferente
somático e visceral (transmite sinais da periferia para o sistema nervoso central).
O sistema nervoso autônomo (SNA) regula as respostas involuntárias do
organismo, sendo responsável no controle de diversas funções vitais como:
frequência cardíaca, contratilidade cardíaca, tônus da musculatura lisa, regulação da
pressão arterial, secreções exócrinas e endócrinas, metabolismo intermediário,
peristaltismo, frequência urinária, constrição/dilatação pupilar, salivação e
pieloereção. O SNA em três subdivisões:
Parassimpático = respostas de “repouso e digestão”;
Simpático = resposta de “luta ou fuga”;
Entérico (plexos nervosos intrínsecos do TGI).
As fibras nervosas do SNA interagem com seus órgãos-alvo por meio de
uma via de dois neurônios. O primeiro neurônio origina-se no tronco encefálico ou na
medula espinhal e é denominado neurônio pré-ganglionar. Esse faz sinapse fora da
medula espinhal com um neurônio pós-ganglionar, que inerva o órgão-alvo. Tais
localizações anatômicas diferem para o SNA simpático e parassimpático.
O sistema nervoso simpático (= adrenérgico) também é conhecido como
sistema toracolombar visto que suas fibras pré-ganglionares originam-se do primeiro
segmento torácico ao segundo ou terceiro segmento lombar da medula espinhal. Os
primeiros três gânglios, cujas fibras pós-ganglionares seguem com os nervos
cervicais, são chamados, gânglio cervical superior (inervam pupila, glândulas
salivares e lacrimais), gânglio cervical médio e inferior (inervam coração e pulmão).
Os gânglios do sistema nervoso parassimpático (= colinérgico) localizam-se
nos órgãos que inervam ou em sua proximidade. As fibras pré-ganglionares
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originam-se no tronco encefálico ou nos segmentos sacrais da medula espinhal,
dessa forma, o sistema parassimpático é conhecido como sistema craniossacral. Em
alguns casos, as fibras nervosas pré-ganglionares podem seguir um percurso maislongo, como no caso de fibras que surgem do nervo craniano III, como o nervo
oculomotor (inerva pupila); as fibras oriundas do nervo craniano VII que estimulam a
secreção salivar e lacrimal; o nervo craniano IX (nervo glossofaríngeo) que estimula
a parótida e o nervo craniano X – nervo vago que inerva os principais órgãos da
região tórax e do abdome (coração, árvore traqueobrônquica, os rins e o sistema
TGI).
Os nervos que originam da região sacral da medula espinhal inervam o colo,
a bexiga e a genitália.
FIGURA 1 – DIVISÃO DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO
FONTE: Katzung, 2003.
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2 FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO
2.1 Farmacologia do SNA Parassimpático
Na transmissão parassimpática, a acetilcolina (ACh) é o principal
neurotransmissor que controla as funções colinérgicas. Esse neurotransmissor é
sintetizado em uma única etapa a partir da colina (transportada do meio extracelular
para a terminação neuronal por um transportador de membrana) e da acetilcoenzima
A (sintetizada na mitocôndria a partir da glicólise acetilCoA), reação catalisada pela
enzima acetiltransferase.
Uma vez sintetizada no citoplasma, a ACh é transportada em vesículas
sinápticas para o seu armazenamento. A liberação de ACh na fenda sináptica
depende de Ca2+ extracelular e ocorre quando um potencial de ação atinge a
terminação e desencadeia o influxo de cálcio (Figura 2).
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FIGURA 2 – TRANSMISSÃO COLINÉRGICA DO SISTEMA NERVOSO
AUTÔNOMO
FONTE: Adaptado Katzung, 2003.
Após a liberação a ACh pode se ligar ao colinorreceptor e ativá-lo ou ser
degradada na fenda sináptica. A ACh é hidrolisada em colina e acetato, reação
catalisada pela enzima do tipo serina hidrolase - a acetilcolinesterase (AChE),
presente em neurônios colinérgicos e em outros tecidos, sua ação cessa as ações
da ACh. Como a hidrólise ocorre rapidamente a meia-vida da ACh na sinapse é
extremamente curta. A colina regenerada pela AChE retorna a terminação axônicapara nova síntese de ACh. Outras colinesterases com menor especificidade para
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Ach como a butirilcolinesterase ou pseudocolinesterase são encontradas no plasma,
no fígado e na glia.
A ACh se liga aos receptores colinérgicos NICOTÍNICOS e MUSCARÍNICO:
Receptor Nicotínico polipeptídios transmembrana cujas
subunidades formam um canal iônico seletivo para cátions; localizados nas
membranas plasmáticas de células pós-ganglionares simpáticas e parassimpáticas
em gânglios autônomos, nas membranas de músculo inervado por fibras motoras
somáticas e no SNC. Pode ser dividido em: RNm (muscular), presente na junção
neuromuscular, sua ativação pela ACh leva a abertura do canal de cátion e
despolarização da placa terminal, resultando na contração do musculoesquelético e
RNn (neuronal) presente em gânglios autonômicos/ medula adrenal, em que atua na
despolarização e disparo do neurônio pós-ganglionar/secreção de catecolaminas.
Receptor Muscarínico receptores transmembrana acoplados à
superfamília de proteínas G; subtipos M1-M5; regula a produção de mensageiros
intracelulares (trifosfato inositol (IP3), diacilglicerol (DAG) e Ca2+);
M1 – gânglios autonômicos e sistema nervoso central = ativação da
fosfolipase C por meio da proteína G quinase com formação de IP3 e DAG e
aumento Ca2+ intracelular resultando em despolarização;
M2 – coração (nodo atrioventricular, nodo sinoatrial, átrio e ventrículo) =
ativação dos canais de K+ por meio das subunidades da proteína G inibitória;
inibição da adenilatociclase = hiperpolarização (despolarização espontânea lenta);
duração encurtada do potencial de ação e menor força de contração do átrio,
redução da velocidade de condução, leve diminuição da força de contração do
ventrículo;
M3 – músculo liso e glândulas secretórias; sinalização intracelular
semelhante ao subtipo M1, levando a contração e aumento de secreção;
M4- semelhante M2; localização em investigação;
M5 - semelhante M1; localização em investigação.
A ACh por meio dos receptores muscarínicos tem como efeitos fisiológicos:
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Vasculatura (células endoteliais) = liberação de NO e vasodilatação;
Íris (músculo esfíncter da pupila) = contração e miose;
Músculo ciliar = contração e acomodação da lente para visão de perto; Glândulas salivares e lacrimais = secreções ralas e aquosas;
Brônquios = constrição; aumento secreções;
Coração = bradicardia; menor velocidade de condução; bloqueio AV
com doses altas; ligeira redução da contratilidade;
TGI = aumento do tônus e das secreções; relaxamento dos esfíncteres;
Bexiga = contração do músculo detrusor; relaxamento do esfíncter;
Glândulas sudoríparas = diaforese;
Trato Reprodutor Masculino = ereção.
E por meio dos receptores nicotínicos:
Placa Motora = despolarização e contração;
Suprarrenal = liberação de catecolaminas.
Os agentes farmacológicos (substâncias colinérgicas) que imitam as ações e
os efeitos da ACh são denominados colinomiméticos ou parassimpaticomiméticos ou
parassimpatomiméticos. Podem ser classificados em:
Diretos – atuam diretamente em receptores nicotínicos ou muscarínicos
ativando-os;
Indiretos – exercem efeitos primários ao inibir a ação das
colinesterases, aumentando a concentração de ACh na fenda sináptica:
anticolinesterásicos reversíveis ou irreversíveis.
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a. Agonistas dos Receptores Nicotínicos
Estimulam a abertura do canal do receptor nicotínico de ACh e produzemdespolarização da membrana celular. Atuam nos receptores nicotínicos ganglionares
e da placa motora.
NICOTINA (Nicotiana tabacum) – afeta principalmente os gânglios
autonômicos;
SUCCINILCOLINA (=SUXAMETÔNIO) – agente bloqueador
despolarizante utilizado para induzir paralisia durante cirurgias. Age diretamente nos
receptores nicotínicos e produzem bloqueio por persistir na junção neuromuscular e
ativar continuamente os canais dos receptores nicotínicos. Proporciona breve
período de excitação com fasciculações nas células musculares, seguida de
paralisia flácida (receptores nicotínicos abertos mantendo a membrana celular
despolarizada, inativando os canais de sódio regulados por voltagem);
DEXAMETÔNIO – mecanismo despolarizante semelhante à
succinilcolina; sendo a duração da ação mais prolongada.
Esses agentes têm como efeitos indesejáveis: bradicardia (evitada com
administração intravenosa de atropina); hipocalemia (perda de potássio pelo
músculo) que resulta em disrritmia ventricular ou parada cardíaca; aumento da
pressão intraocular; paralisia prolongada; hipertermia maligna*; depressão
respiratória; mialgia e rabdomiólise.
b. Agonistas dos Receptores Muscarínicos
Fármacos que mimetizam os efeitos da ACh quando ligada aos receptores
muscarínicos. Os agentes do tipo éster de colina, semelhantes à ACh atuam tanto
nos receptores nicotínicos quanto muscarínicos, sendo que nesse último atuam de
forma mais potente.
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*Hipertermia maligna - elevação da temperatura corporal e espasmos musculares em indivíduos sob
administração de certos fármacos, como suxametônio e halotano. A reversão deste quadro se fazcom a administração de DANTROLENE, que inibe a contração muscular ao impedir a liberação de
cálcio do retículo sarcoplasmático.
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Os agentes parassimpatomiméticos de ação direta são:
MUSCARINA – alcaloide isolado do cogumelo Amanita muscaria; METACOLINA – éster de colina, atualmente obsoleto, todavia foi muito
utilizado no diagnóstico da asma. Efeitos adversos comuns: dispneia, tonteira,
irritação da garganta e prurido;
CARBACOL – éster de colina, possui maior ação nicotínica do que
muscarínica frente a outros ésteres de colina. Não podem ser utilizados por vista
sistêmica, devido seus efeitos sobre os gânglios autônomos. Uso no glaucoma, sua
aplicação tópica resulta em miose e diminuição da pressão intraocular;
BETANECOL - estável à hidrólise e seletivo para receptor muscarínico,
apresenta maior resistência à degradação pela acetilcolinesterase, utilizado
clinicamente na retenção urinária;
PILOCARPINA - agonista dos receptores muscarínicos subtipo M1 e
M3; utilizada clinicamente para o tratamento da xerostomia (síndrome de Sjögren).
Os agonistas muscarínicos são contraindicados no glaucoma de ângulo
estreito (fechamento de ângulo); úlcera péptica e asma.
c. Anticolinesterásicos
Agentes que atuam inibindo a atividade da acetilcolinesterase, levando ao
aumento da disponibilidade de ACh na fenda sináptica.
Os anticolinesterásicos podem ser divididos em reversíveis e irreversíveis.
I) Anticol inesterásicos reversíveis
Os anticolinesterásicos reversíveis são ainda classificados e utilizados na
prática clínica de acordo com sua duração de ação:
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Anticolinesterásicos de Ação Curta
EDROFÔNIO = composto amônio quaternário que se liga reversivelmente
ao sítio aniônico da enzima. Usado no diagnóstico da miastenia gravis*.
Anticolinesterásico de Ação Intermediária
NEOSTIGMINA / FISOSTIGMINA (=ESERINA) = ésteres de carbamato que
sofrem hidrólise em duas etapas: transferência do grupo carbamil para o sítio
esterático, a enzima carbamilada sofre hidrólise mais lentamente.
A neostigmina é utilizada por via intravenosa para reversão de bloqueio
neuromuscular competitivo e por via oral para tratamento da miastenia gravis e em
casos de retenção urinária. A fisostigmina é indicada na forma de colírio no
tratamento do glaucoma.
II) Anticol inesterásicos irreversíveis
Os anticolinesterásicos irreversíveis, por sua vez são compostos
pentavalentes de fósforo, capazes de fosforilar a enzima, tornando-a inativa por
meio da formação de um complexo fósforo/enzima bastante estável e de hidrólise
lenta. A recuperação enzimática é lenta e depende da síntese de novas moléculas
da enzima. Compostos organofosforados como DIFLOS e PARATION apresentam
elevada lipossolubilidade, sendo rapidamente absorvidos pela pele e pelas mucosas
apresentando como efeitos: potencialização da transmissão colinérgica nas sinapses
autônomas colinérgicas e na junção neuromuscular, sinais clínicos como
bradicardia, hipotensão, aumento das secreções, broncoconstrição, hipermotilidade
do trato gastrointestinal e redução da pressão intraocular; fasciculações musculares
e neurotoxicidade por desmielinização dos nervos periféricos, resultando em gradual
fraqueza e perda sensitiva. Em casos de intoxicação por organosfosforados, o
fármaco utilizado para regenerar a enzima acetilcolinesterase é a PRALIDOXIMA.
*Miastenia gravis - patologia autoimune em que há destruição dos receptores nicotínicos da placa
motora, o paciente apresenta fraqueza intensa.
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Os agentes anticolinesterásicos também podem ser utilizados no tratamento
dos sintomas da doença de Alzheimer e outras afecções que provocam disfunção
cognitiva e demência. Exemplos de fármacos anticolinesterásicos utilizados nessassituações clínicas são: GALANTAMINA e RIVASTIGMINA (considerado um inibidor
“pseudoirreversível” por formar uma ligação covalente temporária com
acetilcolinesterase, inativando-a até a quebra desta ligação). Os efeitos adversos
destes fármacos são: diarreia, náusea, vômitos, cólicas, anorexia e sonhos.
Os agentes anticolinérgicos são aqueles que antagonizam as ações da ACh
por meio da competição pelos receptores colinérgicos.
d. Antagonistas dos Receptores Nicotínicos
Esses agentes impedem seletivamente a ligação da ACh endógena nos
receptores nicotínicos, antagonizando a despolarização das células musculares
caracterizado como bloqueio não despolarizante. Muitos destes fármacos são
utilizados como agentes adjuvantes da anestesia, associados com ventilação
artificial, como TUBOCURARINA, PANCURÔNIO, VECURÔNIO, ATRACÚRIO,
MIVACÚRIO e GALAMINA, que levam a paralisia motora. Os efeitos indesejáveis
mais comuns são hipertensão, taquicardia, apneia, broncoespasmo, insuficiência
respiratória, salivação e rubor. Tais efeitos podem ser revertidos pela administração
de anticolinesterásicos.
Fármacos como galamina e pancurônio podem também bloquear o receptor
muscarínico no coração levando a taquicardia.
Os agentes bloqueadores ganglionares TRIMETAFAN e MECAMILAMINA
são utilizados na clínica por via intravenosa na crise hipertensiva em pacientes com
dissecção aórtica aguda, reduzindo a pressão arterial por meio da atenuação dos
reflexos simpáticos. A utilização desses agentes pode proporcionar como efeitos
indesejáveis ileoparalítico, parada respiratória, retenção urinária, hipotensão
ortostática e sedação.
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e. Antagonistas dos Receptores Muscarínicos
Esses agentes antagonizam seletivamente as ações da ACh nos receptoresmuscarínicos.
Os antagonistas muscarínicos de origem natural são:
ATROPINA (=hiosciamina) – alcaloide tropânico isolado da espécie
Atropa belladona (beladona) e Datura stramonium (estramômio). Usada na clínica
como adjuvante em anestesia; na intoxicação por anticolinesterásicos; na
bradicardia; como antiespasmódico e no excesso de salivação. A administração da
atropina leva a marcantes efeitos, como inibição das secreções, ressecamento da
boca e da pele; taquicardia; bradicardia paradoxal; midríase; fotofobia; cicloplegia
(perda de acomodação visual); redução da motilidade gástrica; relaxamento da
musculatura brônquica, biliar e urinária; ligeira inquietação (dose baixa); ação
estimulante (alta dose); aumento da pressão intraocular; aumento do ritmo cardíaco
e da condução pelo nodo atrioventricular.
Os tecidos mais sensíveis a ação da atropina são as glândulas salivares,
brônquicas e sudoríparas, resultando em elevação da temperatura corporal devido à
supressão da sudorese termorreguladora, quadro conhecido como febre atropínica.
ESCOPOLAMINA (= hioscina) – alcaloide da Hyoscyamus niger
(meimendro). Usado clinicamente na cinetose, náusea e vômitos. Efeitos
indesejáveis: visão embaraçada, constipação, aumento da pressão intraocular,
depressão respiratória, arritmia cardíaca e coma.
Antagonistas muscarínicos sintéticos:
PIRENZEPINA – antagonista seletivo dos receptores muscarínicos
subtipo M1 capaz de reduzir a produção de suco gástrico, sendo por muito tempo
utilizado na prática clínica na doença ulcerosa péptica e também na bradicardia
induzida cirurgicamente ou pelo nervo vago;
IPATRÓPIO/ TIOTRÓPIO – ação broncodilatadora; utilizados na asmae na doença pulmonar obstrutiva crônica;
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OXIBUTINA/ PROPANTELINA – antagonistas não seletivos usados na
bexiga hiper-reflexia e hiperativa, na incontinência urinária. O tratamento é
acompanhado de efeitos indesejáveis, como ressecamento da boca, visãoembaraçada e constipação;
TOLTERODINA – antagonista seletivo dos receptores muscarínicos
subtipo M3 utilizado na incontinência urinária; causa menos ressecamento da boca e
constipação;
CICLOPENTOLATO/ TROPICAMIDA – utilizados como agentes
midriáticos utilizados na oftalmologia na forma de colírios.
Os antagonistas muscarínicos devem ser administrados com cautela em
pacientes com glaucoma de ângulo estreito ou fechados; lesões cerebrais,
xerostomia, hipertensão e hipertireoidismo.
f. Inibidores da Síntese, do Armazenamento e da Liberação de
Aceti lcol ina
Esses agentes atuam nível pré-sináptico (Figura 2).
Hemicolínio/ Trietilcolina = impede o transporte de colina para a
terminação nervosa, inibindo a síntese de ACh. Não apresenta aplicação clínica;
Vesamicol = impede o transporte de ACh no interior das vesículas
sinápticas;
Neomicina/ Estretomicina = são agentes antimicrobianos do tipo
aminoglicosídios que impedem a entrada de cálcio impedindo a liberação de ACh;
Toxina botu línica/ -Burgarotoxina = componentes peptidases que clivam
as proteínas específicas de fusão, impedindo a liberação de ACh. Essa toxina
provoca paralisia motora e redução progressiva da atividade parassimpática, com
ressecamento da boca, visão turva, dificuldade da deglutição e paralisia respiratória.
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1.2.2 Farmacologia Adrenérgica
Na transmissão adrenérgica, as catecolaminas (norepinefrina, epinefrina,
dopamina) são os neurotransmissores que atuam no controle da função cardíaca, da
força de contração cardíaca, na resistência dos vasos sanguíneos e nos
bronquíolos, na liberação de insulina e na degradação de gordura.
As catecolaminas são sintetizadas a partir da tirosina. Essa síntese ocorre
nas terminações nervosas simpáticas e em menor extensão nos corpos celulares
neuronais. A síntese de epinefrina predomina na glândula suprarrenal, enquanto os
neurônios adrenérgicos produzem em sua maioria norepinefrina (Figura 3).
A tirosina, precursora das catecolaminas é transportada para dentro dos
neurônios por meio de um transportador de aminoácidos aromáticos por intermédio
da membrana neuronal.
Tirosina hidroxilase
TIROSINA ➩ DIIDROXIFENILALANINA (L-DOPA) ➩ DOPAMINA
Descarboxilase L- aminoácidos aromáticos
Em seguida, a dopamina é transportada em vesículas sinápticas por um
transportador de monoaminas vesicular. Nesta vesícula a dopamina é convertida em
norepinefrina por meio de uma reação de hidroxilação, catalisada pela dopamina -
hidroxilase.
Após sua liberação a molécula de catecolamina exerce seu efeito em umreceptor adrenérgico pós-sináptico, a resposta é levada ao seu término por três
mecanismos: recaptação de catecolaminas no neurônio pré-sináptico; metabolismo
das catecolaminas até um metabólito inativo e/ou difusão das catecolaminas a partir
da fenda sináptica. Os dois primeiros mecanismos dependem de proteínas de
transporte ou enzimas, sendo um importante alvo para intervenção farmacológica.
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FIGURA 3 – TRANSMISSÃO ADRENÉRGICA DO SISTEMA NERVOSO
AUTÔNOMO
FONTE: Katzung, 2003.
Alteração de autorreceptor.
A recaptação de catecolaminas é mediada por um transportador seletivo denorepinefrina, processo que permite reciclar o transmissor para uma liberação
subsequente. No interior do citoplasma neuronal as catecolaminas podem ainda ser
novamente concentradas em vesículas.
O metabolismo das catecolaminas envolve duas enzimas, a
monoaminaoxidase (MAO) presente na mitocôndria, existente em duas isoformas –
MAO-A, seletiva para serotonina, norepinefrina e epinefrina e MAO-B, seletiva para
dopamina; e a catecol-O-metiltransferase (COMT), enzima citosólica expressaprimariamente no fígado.
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Os neurotransmissores norepinefrina e epinefrina se ligam aos receptores
adrenérgicos. Esses são divididos em duas classes: alfa e beta receptores que
pertencem à superfamília de receptores acoplados à proteína G.
Os receptores alfa-adrenérgicos são divididos em:
Al fa-1 adrenérgico - acoplado a uma proteína G quinase sua estimulação
leva a ativação da fosfolipase C e produção de mensageiros intracelulares (IP3 e
DAG) e influxo de cálcio. Sua estimulação leva a vasoconstrição, contração do
músculo liso geniturinário, relaxamento do músculo liso do trato gastrintestinal,
secreção salivar, broncoconstrição, glicogenólise e gliconeogênese.
Al fa-2 adrenérgico – acoplado a proteína G inibitória sua estimulação leva a
inibição da enzima adenilato ciclase e redução do nível intracelular de AMPc;
abertura dos canais de K+ e fechamento dos canais de Ca2+. Atua inibindo a
liberação de neurotransmissores, inibe a agregação plaquetária, inibe a liberação de
insulina, no relaxamento do músculo liso do trato gastrintestinal.
Os receptores beta-adrenérgicos, por sua vez, estão acoplados à proteína G
estimulatória e quando estimulados levam a ativação da enzima adenilato ciclase e
aumento do nível intracelular de AMPc.
Beta-1 adrenérgico – estimulação da enzima glicogênio fosforilase
hepática; no coração aumenta a frequência cardíaca e a velocidade de condução do
nodo atrioventricular; no sistema renal induz a liberação de renina;
Beta-2 adrenérgico – presente na musculatura lisa, no fígado e no
musculoesquelético, sua estimulação resulta em broncodilatação, vasodilatação,
relaxamento do músculo liso visceral, catabolismo do glicogênio e glicogenólise
(aumento do nível glicêmico);
Beta-3 adrenérgico – presente no tecido adiposo envolvido no aumento da
lipólise.
Os agentes farmacológicos adrenérgicos são classificados de acordo comsua atuação na transmissão adrenérgica, podendo atuar na síntese de
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catecolaminas, na etapa de armazenamento ou na recaptação, na biotransformação
dos neurotransmissores e diretamente sobre os receptores adrenérgicos.
a. Inibidores da Síntese das Catecolaminas
A enzima tirosina hidroxilase atuante na síntese das catecolaminas pode ser
inibida pela ALFA-METILTIROSINA. Aplicada na terapêutica no tratamento da
hipertensão associada à feocromocitoma*. Os efeitos adversos consistem em
quadro de hipotensão ortostática e sedação.
b. Inibidores do Armazenamento de Catecolaminas
Inibem o armazenamento das catecolaminas nas vesículas, resultando em
aumento em curto prazo, na liberação de catecolaminas das terminações sinápticas,
porém, com depleção em longo prazo do reservatório disponível de catecolaminas.
RESERPINA – interage com proteínas do transportador vesicular,
impedindo o armazenamento de norepinefrina e de dopamina. Antigamente utilizado
na terapêutica para tratamento da hipertensão, tornou-se obsoleto devido aos efeitos
adversos marcantes, como: arritmias cardíacas, hemorragia gastrintestinal e
depressão psicótica;
GUANETIDINA/ GUANADREL = concentram-se nas vesículas
transmissoras e desloca a norepinefrina, resultando em depleção gradual. Esse
efeito provoca redução do débito cardíaco; a redução da resposta simpática leva à
ocorrência de hipotensão sintomática. A aplicação terapêutica na hipertensão
tornou-se obsoleta em decorrência dos efeitos indesejáveis: doença renal, apneia,
hipotensão ortostática, retenção hídrica, visão embaraçada e impotência;
ANFETAMINA/ METILFENIDATO = semelhantes estruturalmente com
a norepinefrina, sendo transportadas nas terminações pelo processo de recaptação.
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*Feocromocitoma – tumor na glândula suprarrenal com intensa produção de epinefrina.
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c. Inibidores da Recaptação de Catecolaminas
Inibem a recaptação de catecolaminas mediada pelo transportador de
norepinefrina, potencializando a ação das catecolaminas. Nesse grupo encontram-se os antidepressivos tricíclicos, como imipramina que serão detalhados mais
adiante.
A cocaína, uma droga de abuso, é um potente inibidor do transporte de
catecolaminas. O quadro de intoxicação por essa droga reflete a exacerbação dos
efeitos simpáticos.
d. Inibidores do Metabolismo das Catecolaminas
A IPRONIAZIDA, TRANILCIPROMINA (seletiva para MAO-A),
MOCLOBEMIDA e SELEGILINA (seletivo MAO-B) são inibidores da MAO. A inibição
enzimática por esses fármacos resulta no aumento dos níveis de catecolaminas. A
TRANILCIPROMINA é utilizada clinicamente no tratamento de alguns tipos
depressão. A SELEGILINA é classificada como agente antiparkinsoniano,
aumentando o nível de dopamina, neurotransmissor deficiente na Doença de
Parkinson.
e. Agonistas dos Receptores Alfa-adrenérgicos
Os fármacos agonistas dos receptores alfa-1 adrenérgicos ativam
seletivamente esses receptores, levando a um aumento da resistência vascular
periférica, hipertensão e hipertrofia cardíaca:
METOXAMINA = uso limitado no tratamento do choque tendo como
efeitos adversos: bradicardia reflexa, cefaleia e ansiedade;
FENILEFRINA = utilizada como descongestionante nasal e midriático
em várias formulações nasais e oftálmicas; a infusão intravenosa para o tratamento
do choque cardiogênico leva a acentuada vasoconstrição arterial;
OXIMETAZOLINA/ TETRAIDRAZOLINA/ NAFAZOLINA = utilizados no
alívio da congestão nasal e hiperemia oftálmica; o uso abusivo leva a ocorrência de
efeito rebote dos sintomas.
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Os agonistas dos receptores alfa-2 adrenérgicos ativam seletivamente os
autorreceptores alfa-2 adrenérgicos centrais e, portanto, inibem a descarga
simpática do sistema nervoso central.
CLONIDINA – a principal utilização clínica é no tratamento da
hipertensão arterial; também se mostra útil no tratamento e na preparação de
dependentes para a suspensão de narcóticos, álcool e tabaco, reduzindo nesses
pacientes o desejo pelo fármaco. Pode ser utilizada associada com agentes
anestésicos, reduzindo a necessidade de anestésico, promovendo sedação e ação
ansiolítica. Na suspeita de feocromocitoma, a clonidina é administrada para
diagnóstico dessa patologia. Dentre os efeitos indesejáveis estão relacionados
bradicardia, insuficiência cardíaca, hipotensão, constipação, xerostomia, sedação e
tontura;
ALFA-METILDOPA - metabolizada no cérebro a alfa-metilnorepinefrina,
um anti-hipertensivo de ação central. Após ser liberado das terminações nervosas
adrenérgicas, passa a atuar como falso neurotransmissor ativando os receptores
alfa-2 adrenérgicos, reduzindo a pressão arterial semelhante à clonidina. Utilizada
na hipertensão arterial durante a gravidez. Efeitos indesejáveis: hepatotoxicidade e
anemia hemolítica autoimune.
f. Agonistas dos Receptores Beta-adrenérgicos
Os agonistas dos receptores beta-adrenérgicos foram utilizados em muitas
situações clínicas. Atualmente, são agentes importantes no tratamento da
broncoconstrição em pacientes asmáticos e na doença pulmonar obstrutiva crônica.
A epinefrina foi pela primeira vez utilizada como broncodilatador no início doséculo XX. Entretanto, os pacientes apresentavam sinais da atividade alfa-
adrenérgica, como aumento da pressão arterial. Na década de 1940 então foi
desenvolvido o ISOPROTERENOL, um agonista seletivo dos receptores beta
adrenérgicos para tratamento da asma que carecia de atividade alfa-adrenérgica. O
desenvolvimento de agonistas beta-2 seletivos forneceu fármacos com maior
biodisponibilidade oral, ausência de atividade alfa-adrenérgica e menor incidência de
efeitos cardiovasculares indesejáveis.
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A DOBUTAMINA é considerada um agonista beta-1 relativamente seletivo,
mas por ser administrada como mistura racêmica tem seus efeitos como reflexos
das interações em receptores tanto alfa quanto beta-adrenérgicos. Indicada paratratamento em curto prazo da descompensação cardíaca que pode ocorrer após
cirurgia cardíaca ou em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva ou infarto
agudo do miocárdio. A dobutamina aumenta o débito cardíaco e o volume sistólico.
A infusão de dobutamina para aumentar o débito cardíaco situa-se entre 2,5 e 10
g/kg/min respeitando as respostas hemodinâmicas e clínicas do paciente, tendo em
vista que a alta velocidade de infusão reflete efeitos alfa-adrenérgicos da
dobutamina.Os agonistas beta-2 seletivos são resultados de modificações estruturais a
partir da molécula de isoproterenol tornando a molécula mais volumosa. Muitos
desses agentes terapêuticos são utilizados em pequenas doses por via inalatória, na
forma de aerossol; permitindo a ativação eficaz de receptores beta-2 nos
bronquíolos, com concentrações sistêmicas extremamente baixas.
SALBUTAMOL – também conhecido como albuterol é administrado por
inalação ou por via oral para alívio sintomático do broncoespasmo. Quando inalado,
causa broncodilatação significativa em 15 minutos e os efeitos persistem durante 3-4
h;
TERBUTALINA – rápido efeito broncodilatador após inalação ou
administração parenteral, após inalação o efeito persiste por 3-6 h quando
administrado por via oral o efeito demora de 1 a 2h. É utilizada no tratamento em
longo prazo das doenças obstrutivas das vias respiratórias e no broncoespasmo
agudo. Além de ser uma ferramenta farmacológica na crise asmática emergencial;
SALMETEROL – possui duração de ação prolongada de
aproximadamente 12h, entretanto seu início de ação é relativamente lento após
inalação, sendo inapropriado para alívio imediato das crises inesperadas de
broncoespasmo.
Os principais efeitos adversos dos agonistas beta-adrenérgicos são
resultantes da ativação excessiva dos receptores beta-adrenérgicos. O tremor
muscular constitui um efeito adverso comum. O desenvolvimento de tolerância é
observado com a terapia em longo prazo com esses agentes, refletindo uma
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dessensibilização dos receptores beta-2 adrenérgicos. Para minimizar esse efeito,
deve-se iniciar a terapia oral com dose baixa, e progressivamente aumentando à
medida que surgir o tremor. A sensação de inquietação, apreensão e ansiedade sãosintomas apresentados pelos pacientes tratados por via oral ou parenteral. A
taquicardia é um efeito adverso comum dos agonistas beta-adrenérgicos quando
administrados por via sistêmica. A estimulação da frequência cardíaca ocorre via
receptor beta-1 adrenérgico.
g. Antagonista dos Receptores Alfa-Adrenérgicos
Bloqueiam a ligação das catecolaminas endógenas aos receptores alfa-1 e
alfa-2 adrenérgicos promovendo vasodilatação, redução da pressão arterial e
redução da resistência periférica. Observa-se ativação dos barorreceptores a fim de
compensar a diminuição da pressão arterial, resultando em aumento dos reflexos da
frequência cardíaca e do débito cardíaco.
A FENOXIBENZAMINA e FENTOLAMINA bloqueiam irreversivelmente e
reversivelmente, respectivamente os receptores alfa-1 e alfa-2 adrenérgico. Dessa
forma, a fentolamina apresenta duração de ação curta, é utilizada na hipertensão e
sudorese associadas ao feocromocitoma.
Os antagonistas dos receptores alfa-1 seletivos são:
PRAZOSIN - relaxa o músculo liso arterial e venoso, produzindo
diminuição na resistência vascular periférica. Esse efeito não leva ao aumento da
frequência cardíaca como se observa com outros agentes vasodilatadores. O
prazosin também é um potente inibidor das fosfodiesterase e nucleotídeos. O
tratamento inicia-se com uma dose de 1 mg, 2-3x/dia, geralmente administrada ao
deitar, o paciente deve permanecer deitado por um bom tempo a fim de reduzir os
riscos de hipotensão postural grave relacionada a primeira dose. O prazosin é
utilizado no tratamento da hiperplasia prostática benigna nas doses de 1-5 mg
2x/dia;
TERAZOSIN/ DOXAZOSIN - são análogos estruturais da prazosina
que apresentam maior biodisponibilidade por via oral, sendo indicados para o
tratamento da hiperplasia prostática benigna, nas doses de 10 mg/dia e 1 mg/dia,respectivamente. Esses agentes também podem levar a hipotensão postural grave;
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TANSULOSIN – antagonista alfa-1A-seletivo, predominante no
músculo liso do trato geniturinário; biodisponibilidade muito alta; tempo de meia-vida
de 9-15h; metabolizada extensamente no fígado; indicada terapeuticamente parahiperplasia prostática benigna na dose inicial de 0,4 mg/dia sem acarretar efeitos
significativos sobre a pressão arterial; a ejaculação anormal consiste em um efeito
adverso nestes pacientes.
A IOIMBINA, alcaloide encontrado na casca da árvore Pausinystalia
yohimbe, atua como antagonista competitivo seletivo para os receptores alfa-2
adrenérgicos. Por penetrar facilmente no sistema nervoso central, atua aumentando
a pressão arterial e a frequência cardíaca. A atividade motora é intensificada
provocando tremores. Antigamente, a ioimbina era muito utilizada no tratamento da
disfunção sexual masculina.
h. Antagonistas dos Receptores Beta-Adrenérgicos
Os fármacos desta classe recebem muita atenção clínica devido a sua
eficácia na terapêutica da hipertensão, da cardiopatia isquêmica, da insuficiência
cardíaca congestiva e certos casos de arritmias.
O mecanismo de ação dos antagonistas beta-adrenérgicos consiste no
bloqueio dos receptores beta-adrenérgicos. Podem ser divididos em: agentes
seletivos ou não seletivos para os receptores beta-1 adrenérgico.
Os antagonistas não seletivos são PROPRANOLOL (dose 40-480 mg/dia),
NADOLOL (dose 40-80 mg/dia) e TIMOLOL (dose 10-40 mg/dia). O tratamento com
tais agentes podem ocasionar os seguintes efeitos adversos: broncoespasmo,
bradiarritmias, sedação, mascarar os sintomas de hipoglicemia, depressão, dispneia
e sibilos. Dessa forma, são contraindicados na asma brônquica e doença pulmonar
obstrutiva crônica, choque cardiogênico e insuficiência cardíaca não compensada.
Os agentes antagonistas beta-1 seletivos (cardiosseletivos) como
METOPROLOL (dose 100-400 mg/dia), ATENOLOL (dose 25-100 mg/dia),
ACEBUTOLOL (dose 400-1.200 mg/dia), BISOPROLOL (dose 2,5-10 mg/dia) são
indicados para tratamento de pacientes hipertensos ou cardiopatas com asma ou
diabetes. Estes fármacos são mais potentes no bloqueio dos receptores cardíacos
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(beta-1 adrenérgicos) do que os receptores beta-2. Todavia, a seletividade é relativa,
quando utilizados em altas doses, a seletividade é perdida.
Alguns agentes podem ainda exibir atividade dual, ou seja, são capazes debloquear os receptores beta-1, beta-2 e alfa-1 adrenérgicos, como LABETALOL
(dose 300-600 mg/dia) e CARVEDILOL (dose 3,125-25 mg/dia) utilizados na angina
e hipertensão. O SOTALOL (dose 160-480 mg/dia) é um antagonista beta não
seletivo com propriedade adicional de bloqueio dos canais de potássio e com
propriedades antiarrítmicas classe III.
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