I PARTE DE FARMACOS HIPOGLUCEMIANTES

Conforme aumenta la edad y las responsabilidades, en la mayoría de los caso, va disminuyendo la actividad física de las personas, cada vez se vuelven más sedentarias, comen menos saludables, y por consiguiente aumentan de peso. Historia de la señora obesa que comía como desesperada y no comía verduras y frutas se comía como un racimo de bananos al día, porque ella pensaba que como era tan grande requería muchos alimentos para mantenerse, lo que demuestra la desinformación de las personas y por ende la obligación del personal de salud para informar a la población y tratar de mejorar la calidad de vida de cada una de estas personas.También es importante decirle al paciente qué medicamento se le va a dar, o qué prueba se le va ha hacer y qué es lo que le van a producir, a regular o a afectar y asegurarse que el paciente entiende lo que se le está queriendo explicar.

Historia

1921, los fisiólogos canadienses Frederick Banting y Charles Best aislaron por primera vez la insulina del tejido hepático de los perros.1922, Leonard Thompson, diabético de 14 años y con sólo 29 kilos de peso, recibió la primera dosis de insulina que provocó una mejora espectacular en su estado general1933 hubo un mejoramiento en el método de extracción de la insulina y ésta se comercializaba en los Estados Unido. Además Frederick y otro investigador recibieron el premio nobel por sus estudios con esta hormona pancreática.

El gen que codifica la Insulina se encuentra en el brazo corto del cromosoma 11. Ésta se sintetiza en el retículo endoplásmico de las células como preprohormona. La preproinsulina contiene un péptido señal constituido por 23 aminoácidos, el cual es retirado al ingresar al retículo endoplásmico; enseguida la molécula se pliega y se producen los enlaces bisulfuro para formar la proinsulina; ésta es transportada al aparato de Golgi donde tiene lugar la proteolisis y el empaquetamiento en gránulos secretores. El péptido conector ( péptido C ) es el que une las cadenas, facilita el plegamiento y es retirado una vez dentro del gránulo.

La insulina tiene cantidades equimolares con en péptido C, por lo que la medición de este péptido es una forma de estimar la producción pancreática de insulina.

La insulina es una enzima de 51 aa, tiene dos cadenas, una región de 21 aa y otra de 30 que están unidos por puentes bisulfuro y la secreción involucra que los gránulos donde se almacenan se unan a la membrana y puedan ser liberados al torrente sanguíneo.

En estos gránulos va a haber insulina, péptido c, trazas de proinsulina y unas placas que se llaman ___ que están relacionados con daño hepático. Entonces los pacientes modelo que tienen dependencia de insulina y que han estado con Hiperlipoinsulinemia relativa, no es que no producen menos insulina si no que como tienen resistencia tienen hiperinsulinemia pero no actúa bien entonces al inyectar insulina les produce hipoinsulinemia en forma violenta.

Farmacocinética de la insulinaLa secreción de insulina puede ser dividida en dos componentes:

* El nivel basal * Y el segundo componente es el nivel de insulina pospandrial

Patrón bifásico

En personas normales luego de la carga de glucosa se presenta un elevamiento abrupto en la secreción de insulina presentando un pico a los 5-30 minutos después de recibir la carga, luego se da un descenso y posteriormente se eleva un poco durante un tiempo y vuelve hasta niveles basales. En el caso de pacientes diabéticos el nivel de glucosa empieza a elevarse lentamente sin que realice ningún pico

Secreción de insulina

Se de una carga de glucosa, se absorbe, pasa por la circulación enterohepática, va al páncreas.Entra por un transportador específico de glucosa y no dependiente de insulina (GLUT 2) que facilita la entrada del carbohidrato a la célula β creando una concentración intracelular de glucosa similar a la del intersticio.

Entra al ciclo de Kreps en donde se produce un aumento en el ATP, NAD+, NADH, cerrando los canales de K + sensibles al ATP.

El ATP inhibe entonces estos canales de potasio, el K+ se acumula dentro de la célula y las membrana de éstas se despolariza

Como producto de la despolarización se abren canales de Ca ++ regulados por voltaje. La elevación de Ca ++ intracelular desencadena la exocitosis granular.

Otros moduladores como el Glucagón y GLP-1 (péptido similar al Glucagón) estimulan vía AMPc la liberación de los gránulos.

También la Colesistoquinina (CCC) y acetilcolina vía IP3- DAG estimulan la exocitosis.

Este mecanismo es muy importante desde el punto de vista fisiológico y farmacológico, el canal de K+ es un muy importante blanco terapéutico de muchos fármacos.

Recuerden que la secreción de insulina se presenta un patrón bifásico, en donde se produce un pico rápido a los 5 minutos o 30 hora luego de recibir la carga de glucosa, luego un descenso, esto es muy importante porque los pacientes diabéticos no presentan este pico.Por qué es importante? Porque inmediatamente luego de ingerir los alimentes que es cuando se tiene una mayor glicemia requiere mayor secreción de insulina para lograr distribuir mejor esa glucosa, pero en los pacientes diabéticos no se da este aumento y la glicemia se mantiene elevada.

Transportadores de glucosa

Como repaso recuerden que hay cinco transportadores de glucosa, y que es la insulina quien va a modular la cantidad de receptores en la célula que van a permitir el ingreso de glucosa.El receptor de insulina, en presencia de ésta se activa y se fosforila pasando a ser una quinasa, luego ésta fosforila otros factores como la Protein quinasa C A, llevando a la translocación de los GLUT a la membrana de la célula y permitiendo el ingreso de la glucosa.

Receptor de insulina –à Quinasa à aPKC-P à GLUT a la membranaEn los últimos 30años una hormona se vio implicada en la regulación de la diabetes y ha sido muy estudiada para la fabricación de fármacos, hoy en día ya hay 3 grupos farmacológicos asociados a ella que vamos a ver más adelante. IncretinasHormonas que se producen en el TGI.Se liberan cuando los nutrientes ingresan al intestino.Estimulan la secreción de insulinaLas 2 más importantes son:

1. Polipéptido inhibidor gástrico (GPI)2. Péptido-1 similar a glucagón (GLP-1)

Es muy importante que su liberación requiera la presencia de una carga intestinal de glucosa, esto se vio porque se les dio glucosa intravenosa a algunas personas y a otras se les suministró vía oral. Aquellas personas que ingirieron la glucosa presentaron picos de insulina, mientras que aquella cuya vía de ingreso fue IV no tuvieron picos.

Células KSe ubican el duodeno y yeyuno proximalSecretan GIP

Células LSe ubican en el ileum y el colon.Secretan GLP

La incretinas, se secretan después del consumo oral de nutrientes ricos en carbohidratos y grasas que son los primeros estimuladores de la secreción de GIP y GLP-1.Entonces los alimentos ingresan estimulando a las células K y a las células L, las cuales secretan GPI Y GLP-1, éstos se van a unir a sus receptores específicos y estimulando la liberación de insulina, y posteriormente son metabolizadas por la enzima dipeptidil peptidasa-IV (DPP-IV) que es muy importante porque es un blanco terapéutico y capaz de pasar la droga de su forma inactiva a su forma activa.Esta enzima es muy importante porque hay fármacos que la inhiben manteniendo elevados los niveles de GIP y GLP-1 y por lo tanto la secreción de insulina.Estos medicamentos son muy importantes en diabéticos que pueden llegar a mantener sus niveles normales de glucosa en ayunas pero no así a luego de comer, entonces habrán días en que el paciente se realice un control en ayunas y salga normal, pero al día siguiente se va a hacer otro control y sale con glicemia alta porque aún está haciendo una elevación pospandrial, por lo que se necesita un fármaco que actué a ese nivel, después de que ingiere los alimentos.

Para el tratamiento se dan dos drogas que tienen una cinética diferente, la primera que a actuar a la hora o dos horas cuando el paciente hace el pico del desayuno y la segunda va a actuar unas cuatro horas después cuando hace el pico del almuerzo, y se le da una de las primeras en la noche para que controle la glicemia durante la noche y no haga hiperglucemia en la madrugada, y en el almuerzo se complementa con Metformin.

La incretinas se derivan del proglucagón. Entonces del proglucagon se deriva el glucagón, la GLP-1, GLP-2 y por otro lado tambien podemos secretar el GIP.Funciones de las incretinas

Las células de intestino secretan GLP-1 que:Estimula la secreción de insulinaSuprime la secreción de glucagón Enlentece el vaciamiento gástrico lo que favorece que el azúcar vaya llegando más pausado al intestino entonces disminuimos los picos al disminuir la carga de glucosa que va a tener el intestino para absorber.Reduce el consumo de alimentos, parece que tiene un efecto central en la saciedad.Disminuye muy poco la hemoglobina glicosilada.Aumenta la somatostatinaAumenta la proliferación, maduración y recambio de las células b.

Efecto de la liberación de las incretinas como resultado de recibir una carga de glucosa:En paciente normales al recibir la carga IV no se va a elevar la producción de incretinas porque no se está estimulando a las células intestinales, pero si se ingiere vía oral la concentración de incretinas va a elevarse abruptamente, en el caso de los pacientes diabéticos la elevación de las incretinas va a ser mucho menor.

Esta elevación en la concentración de incretinas va a ser proporcional en la concentración de insulina en el plasma sanguíneo, en los pacientes con una glicemia normal se va a presentar un pico de insulina pocos minutos pospandrial, mientras que en lo pacientes diabéticos la concentración de insulina va a ir aumentando lentamente (no se presenta el patrón bifásico), aparentemente por una deficiencia o disminución de la liberación de GLP en éstos pacientes.

Cómo se pueden aumentar los niveles de las incretinas a nivel terapéutico Inhibidores de la enzima DDP-IV (DROGA) Hacer moléculas que se parezcan a la incretinas (DROGA) Y otros análogos de los GLP (DROGA)

(Esto mejor se lo estudian de la presentación de los compañeros) La causa de la diabetes no nos interesa, lo que nos interesa es si la droga produce o no produce para ver la resistencia insulínica y dar el correspondiente tratamiento. Fármacos que pueden producir hiperglucemia. Rangos para hacer diagnóstico de diabetes. Rango de hemoglobina glicosilada.

II PARTE DE FARMACOS HIPOGLICEMIANTES

Resumen de lo que sigue:

Fármacos que inhiben la entrada de glucosa a la sangre son los Inhibidores de la alfa-glucosidasa

Fármacos que actúan a nivel de páncreas para que se produzca más insulina son las sulfonilureas, Meglitinidas

Los que actúan sobre la producción hepática de la glucosa que son las Biguanidas, sulfonilurea

Los que actúan a nivel periférico aumentado la sensibilidad de los receptores de insulina biguanidas, tiazolidinedionas, sulfonilurea

Es muy importante medir la eficiencia de las drogas de acuerdo a la reducción en la hemoglobina glicosilada.

Insulinas

La insulina es bueno darla en etapas tempranas para estabilizar los patrones glicéricos cuando aún no hay daño irreversible sobre todo renal, y luego o se sigue la terapia con insulina o se cambia a otro fármaco y se ha visto que con esta metodología al paciente le va mejor.

1. Sensibilizadores a la insulina propia (insulinosensibilizadores)

Biguanidas

Disminuyen la hemoglobina glicosilada.

De las biguanidas, la metformina es la única que permanece en el mercado. Aunque en un comienzo, la asociación de este grupo de fármacos con casos graves de acidosis láctica hizo que las demás biguanidas fueran abandonadas (fenformina, buformina).Hay que tener cuidado con pacientes que tengan cualquier estado de hipertensión o choque porque aumentan el acido láctico y se ha visto que si el paciente tiene cualquier estado de hipoxemia o choque sea éste séptico, insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca o cualquier otro estado que lleve a hipoxemia o hipoperfusión y se le administra biguanidas puede producir hiperlactasemia y se ha visto que esto junto con su estado anterior está asociado a un aumento de la mortalidad.Metforminas (son las que hay en CR)

Disminuyen la producción hepática de glucosaAumenta la toma de glucosa por el músculoNo promueve la secreción de insulina

UsosEs efectiva como monoterapia o en combinación con otro hipoglucemiante como insulinaIdeal como inicio en el paciente diabético obeso, porque necesitamos sensibilizar.

VentajasNo aumenta de pesoNo es hipoglucemiante, porque no aumenta la cantidad de insulinaMejora el perfil lipídico. Aumenta la HDL y disminuye la LDL y el colesterol total.Produce perdida del apetito y por consiguiente disminución del peso

DesventajasTrastornos GI hasta en un 20-30% de los pacientes por intolerancia (flatulencia, dolor abdominal y diarrea).De los cuales un 5% no lo van a tolerar del todo.Para que sea mejor tolerada es mejor a dosis menores, y cada cierto tiempo va subiendo la dosis para intentar crear tolerancia.La administración prolongada puede interferir con la absorción de vitamina B12

ContraindicadoPacientes con HipoxiaInsuficiencia cardiacaPatología renal o hepática.

Tiazolidinedionas (TZD) o glitazonas

Estos medicamentos se unen a un receptor intracelular conocido como el receptor activador de la proliferación de peroxisomas de tipo gamma. La función biológica de dicho receptor está relacionada con la sensibilidad a la insulina, pero además con el funcionamiento y la diferenciación de las células adiposas.

Hoy se dispone de pioglitazona y rosiglitazona como fármacos aprobados para el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2.

Mecanismo de acciónActúan sobre el receptor PPARγ à este se activa à va al núcleo à se pega al receptor y produce su efecto a nivel nuclear à se da la transducción de proteínas à causa su efecto en la sensibilización de la insulina.La pioglitazonano afecta las LDL mientras que la rioglitazona las aumenta, y ambos fármacos aumentan las HDL.

Otros efectosDisminuye la hemoglobina glicosilada.Disminuye la inflamación del bazoDisminuye la grasa hepáticaDisminuye la glucosa Eleva los niveles de HDLIncrementa la sensibilidad a parte del músculo a nivel de los adipositos a la glucosaAumenta la masa del adipositoà aumento de peso

UsosComo monoterapia o en combinación se puede usar con Metformina u otros hipoglucemiantes.

VentajasDisminuye los TG hasta en un 10-20% y aumenta las HDL en un 10%No hipoglucemiantes porque no produce un aumento en la secreción de insulina (como monoterapia) si se usa combinado puede que el otro fármaco sí produzca hipoglucemia.No es necesario ajustar la dosis en los trastornos renales.

DesventajasEfecto lento tarda 7 días en hace efecto y el efecto máximo de 3 a 8 semanasHepatotoxicosAumento de pesoAumento el volumen de retención lo que lleva a edemaCefaleas y anemias La rosiglitazona fue asociada con infarta al miocardio y muerte por causas cardiovasculares

El medico al inicio de la terapia escoge entre metformin, sulfanilureas o insulina de acuerdo al perfil del paciente y a los efectos secundarios que produce la droga.

2. Estimulantes de la secreción de insulina (secretagogos)

Sulfonilureas

Las sulfonilureas son substancias capaces de estimular la célula beta del páncreas a secretar insulina, efecto que es más acentuado en presencia de glucosa.Los fármacos primarios que se utilizan actualmente son la tolbutamina y los derivados de segunda generación glibenclamida, glipizina y glimepirida

Mecanismo de acción

La molécula de sulfonilurea bloquea un canal de salida de potasio en la célula beta, el cual normalmente se cierra por influencia del ATP (adenosintrifosfato). Dicha acción conduce a un aumento del calcio libre intracelular que, en últimas, estimula la secreción de insulina a partir de los gránulos de almacenamiento.Disminuye la producción de glucosa en el hígado.Aumenta la sensibilidad periférica a la insulina.

Ideal en pacientes delgados o con leve sobrepesoHipoglucemiantesReduce la glicemia que en ayunas en 40-60mg/dL

Necesitan azúcar para que se produzca ATP, este ATP más la sulfonilurea produce el bloque de los canales de K+.

Análogos de la Meglitinida

Los derivados del ácido benzoico o meglitinidas, son fármacos hipoglucemiantes que estimulan la secreción pancreática de insulina. Actualmente está disponible la repaglinida y la nateglinida.La repaglinida es viable como monoterapia o bien en combinación con metformina.A diferencia de las sulfanilureas no necesita que haya una carga de azúcarSon rápidamente absorbidas y eliminadas por lo que su inicio de acción más temprano permite su administración inmediatamente antes del alimento. Es decir, son reguladores de la glicemia pospandrial.

Mecanismo de acciónLos fármacos de este grupo se unen al canal de potasio sensible a ATP de la célula beta, en un sitio diferente del receptor de sulfonilureas. Pero producen menos secreción de insulina que las sulfaniureas.

ContraindicacionesPuede producir hipoglucemias en combinación con otros medicamentes.Aumento de peso menor que en el caso de las sulfanilureas.Hay contraindicación para la utilización de derivados de meglitinidas en presencia de daño hepático. El daño renal no parece ser inconveniente para su prescripción.

3. Inhibidores de las alfa glicosidasas

Mecanismo de acción

Estos fármacos se ingieren al comienzo de las comidas.Inhiben competitivamente a nivel intestinal la alfa-glucasidasa. Las alfa glucosidasas son enzimas del borde en cepillo de la mucosa intestinal, que tienen por función hidrolizar disacáridos y polisacáridos, para facilitar la absorción de los monosacáridos resultantes. Al inhibir la acción de dichas enzimas, disminuye la absorción de glucosa y, por lo tanto, la hiperglucemia postprandial. Existen 3 inhibidores conocidos de las alfa glucosidasas: la acarbosa, el miglitol y la voglibosa. Es posible el uso de estos agentes como antidiabéticos en monoterapia, pero lo más común es que sean combinados con otros agentes sulfonilureas o con insulina en cuyo caso pueden aparecer hipoglucemias.

La acarbosa se absorbe mal y es metabolizada por bacterias intestinales, algunos metabolitos se absorben y otros se excretan por la orina. A diferencia de la acarbosa, el miglitol exhibe algún grado de absorción sistémica, pero las implicaciones de dicha absorción no han sido aclaradas aun.

VentajasPicos posprandialesNo aumenta de peso

Contraindicación

La excreción renal de los inhibidores de la alfa glucosidasa hace que su uso esté contraindicado en presencia de insuficiencia renal, enfermedad inflamatoria intestinal, úlceras de colon u obstrucción intestinal.

Pueden producir meterorismo, diarrea y calambres abdominales.

4. Inhibidores de la Dipeptidilpeptidasa IV (DPP IV)

Gliptinas

Inhibidores de la enzima dipeptidilpeptidasa 4 (DPP -4)

Las gliptinas se realizan por un aumento en la síntesis de glucagón y una mejoría en el funcionamiento de las células beta del páncreas.Existen dos tipos de gliptinas, uno es el fármaco análogo de la hormona conocida como «glucagon-like-peptide-1 (GLP-1)» y otro es el inhibidor de la enzima «dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)» que permite el incremento en los niveles de GLP-1.

Dentro de este grupo está la sitagliptina y la vildagliptina.La sitagliptina está aprobada para uso como terapia dual, en combinación con metformina, una sulfonilurea o una glitazona, o como terapia triple con metformina y una sulfonilurea

La sitagliptina se absorbe bien por vía oral y la presencia de alimentos no influye en su absorción.

Efectos adversosRinofaringitis y cefalea

5. Análogos de la incretina

La exenatida que tiene una secuencia de de polipéptidos homóloga en un 50% a la GPL-1.

EfectoProduce un incremento en la secreción de insulina, la inhibición de la liberación de glucagón, el aumento en la masa de células beta, el retardo en el vaciamiento gástrico y una disminución en el apetito.

VentajasDisminución del peso y la glicemia pospandrialDisminuye la hemoglobina glicosilada

DesventajasAcción de corta duración, lo que obliga a inyectarla con cierta frecuenciaProduce nauseas, vómito y diarrea.

Se usan como tratamiento auxiliar en pacientes con diabetes tipo 2 que no logran ontrolar su glicemia con sulfanilureas, metformina, glitazona o tratamientos combinados.