farmacos hipoglicemiantes

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I PARTE DE FARMACOS HIPOGLUCEMIANTESConforme aumenta la edad y las responsabilidades, en la mayora de los caso, va disminuyendo la actividad fsica de las personas, cada vez se vuelven ms sedentarias, comen menos saludables, y por consiguiente aumentan de peso. Historia de la seora obesa que coma como desesperada y no coma verduras y frutas se coma como un racimo de bananos al da, porque ella pensaba que como era tan grande requera muchos alimentos para mantenerse, lo que demuestra la desinformacin de las personas y por ende la obligacin del personal de salud para informar a la poblacin y tratar de mejorar la calidad de vida de cada una de estas personas. Tambin es importante decirle al paciente qu medicamento se le va a dar, o qu prueba se le va ha hacer y qu es lo que le van a producir, a regular o a afectar y asegurarse que el paciente entiende lo que se le est queriendo explicar.

Historia1921, los fisilogos canadienses Frederick Banting y Charles Best aislaron por primera vez la insulina del tejido heptico de los perros. 1922, Leonard Thompson, diabtico de 14 aos y con slo 29 kilos de peso, recibi la primera dosis de insulina que provoc una mejora espectacular en su estado general 1933 hubo un mejoramiento en el mtodo de extraccin de la insulina y sta se comerci lizaba en los a Estados Unido. Adems Frederick y otro investigador recibieron el premio nobel por sus estudios con esta hormona pancretica. El gen que codifica la Insulina se encuentra en el brazo corto del cromosoma 11. sta se sintetiza en el retculo endoplsmico de las clulas F como preprohormona. La preproinsulina contiene un pptido seal constituido por 23 aminocidos, el cual es retirado al ingresar al retculo endoplsmico; enseguida la molcula se pliega y se producen los enlaces bisulfuro para formar la proinsulina; sta es transportada al aparato de Golgi donde tiene lugar la proteolisis y el empaquetamiento en grnulos secretores. El pptido conector ( pptido C ) es el que une las cadenas, facilita el plegamiento y es retirado una vez dentro del grnulo.

La insulina tiene cantidades equimolares con en pptido C, por lo que la medicin de este pptido es una forma de estimar la produccin pancretica de insulina. La insulina es una enzima de 51 aa, tiene dos cadenas, una regin de 21 aa y otra de 30 que estn unidos por puentes bisulfuro y la secrecin involucra que los grnulos donde se almacenan se unan a la membrana y puedan ser liberados al torrente sanguneo.

En estos grnulos va a haber insulina, pptido c, trazas de proinsulina y unas placas que se llaman ___ que estn relacionados con dao heptico. Entonces los pacientes modelo que tienen dependencia de insulina y que han estado con Hiperlipoinsulinemia relativa, no es que no producen menos insulina si no que como tienen resistencia tienen hiperinsulinemia pero no acta bien entonces al inyectar insulina les produce hipoinsulinemia en forma violenta. Farmacocintica de la insulina La secrecin de insulina puede ser dividida en dos componentes: * El nivel basal * Y el segundo componente es el nivel de insulina pospandrial Patrn bifsico En personas normales luego de la carga de glucosa se presenta un elevamiento abrupto en la secrecin de insulina presentando un pico a los 5-30 minutos despus de recibir la carga, luego se da un descenso y posteriormente se eleva un poco durante un tiempo y vuelve hasta niveles basales. En el caso de pacientes diabticos el nivel de glucosa empieza a elevarse lentamente sin que realice ningn pico

Secrecin de insulina Se de una carga de glucosa, se absorbe, pasa por la circulacin enteroheptica, va al pncreas. Entra por un transportador especfico de glucosa y no dependiente de insulina (GLUT 2) que facilita la entrada del carbohidrato a la clula creando una concentracin intracelular de glucosa similar a la del intersticio. Entra al ciclo de Kreps en donde se produce un aumento en el ATP, NAD+, NADH, cerrando los canales de K + sensibles al ATP. El ATP inhibe entonces estos canales de potasio, el K+ se acumula dentro de la clula y las membrana de stas se despolariza Como producto de la despolarizacin se abren canales de Ca ++ regulados por voltaje. La elevacin de Ca ++ intracelular desencadena la exocitosis granular. Otros moduladores como el Glucagn y GLP-1 (pptido similar al Glucagn) estimulan va AMPc la liberacin de los grnulos. Tambin la Colesistoquinina (CCC) y acetilcolina va IP3- DAG estimulan la exocitosis.

Este mecanismo es muy importante desde el punto de vista fisiolgico y farmacolgico, el canal de K+ es un muy importante blanco teraputico de muchos frmacos.

Recuerden que la secrecin de insulina se presenta un patrn bifsico, en donde se produce un pico rpido a los 5 minutos o 30 hora luego de recibir la carga de glucosa, luego un descenso, esto es muy importante porque los pacientes diabticos no presentan este pico. Por qu es importante? Porque inmediatamente luego de ingerir los alimentes que es cuando se tiene una mayor glicemia requiere mayor secrecin de insulina para lograr distribuir mejor esa glucosa, pero en los pacientes diabticos no se da este aumento y la glicemia se mantiene elevada. Transportadores de glucosa Como repaso recuerden que hay cinco transportadores de glucosa, y que es la insulina quien va a modular la cantidad de receptores en la clula que van a permitir el ingreso de glucosa. El receptor de insulina, en presencia de sta se activa y se fosforila pasando a ser una quinasa, luego sta fosforila otros factores como la Protein quinasa C A, llevando a la translocacin de los GLUT a la membrana de la clula y permitiendo el ingreso de la glucosa. Receptor de insulina Quinasa aPKC-P GLUT a la membrana En los ltimos 30aos una hormona se vio implicada en la regulacin de la diabetes y ha sido muy estudiada para la fabricacin de frmacos, hoy en da ya hay 3 grupos farmacolgicos asociados a ella que vamos a ver ms adelante.

IncretinasHormonas que se producen en el TGI. Se liberan cuando los nutrientes ingresan al intestino. Estimulan la secrecin de insulina Las 2 ms importantes son: 1. Polipptido inhibidor gstrico (GPI) 2. Pptido-1 similar a glucagn (GLP-1)

Es muy importante que su liberacin requiera la presencia de una carga intestinal de glucosa, esto se vio porque se les dio glucosa intravenosa a algunas personas y a otras se les suministr va oral. Aquellas personas que ingirieron la glucosa presentaron picos de insulina, mientras que aquella cuya va de ingreso fue IV no tuvieron picos. Clulas K Se ubican el duodeno y yeyuno proximal Secretan GIP Clulas L Se ubican en el ileum y el colon. Secretan GLP La incretinas, se secretan despus del consumo oral de nutrientes ricos en carbohidratos y grasas que son los primeros estimuladores de la secrecin de GIP y GLP-1. Entonces los alimentos ingresan estimulando a las clulas K y a las clulas L, las cuales secretan GPI Y GLP-1, stos se van a unir a sus receptores especficos y estimulando la liberacin de insulina, y posteriormente son metabolizadas por la enzima dipeptidil peptidasa-IV (DPP-IV) que es muy importante porque es un blanco teraputico y capaz de pasar la droga de su forma inactiva a su forma activa. Esta enzima es muy importante porque hay frmacos que la inhiben manteniendo elevados los niveles de GIP y GLP-1 y por lo tanto la secrecin de insulina. Estos medicamentos son muy importantes en diabticos que pueden llegar a mantener sus niveles normales de glucosa en ayunas pero no as a luego de comer, entonces habrn das en que el paciente se realice un control en ayunas y salga normal, pero al da siguiente se va a hacer otro control y sale con glicemia alta porque an est haciendo una elevacin pospandrial, por lo que se necesita un frmaco que actu a ese nivel, despus de que ingiere los alimentos. Para el tratamiento se dan dos drogas que tienen una cintica diferente, la primera que a actuar a la hora o dos horas cuando el paciente hace el pico del desayuno y la segunda va a actuar unas cuatro horas despus cuando hace el pico del almuerzo, y se le da una de las primeras en la noche para que controle la glicemia durante la noche y no haga hiperglucemia en la madrugada, y en el almuerzo se complementa con Metformin. La incretinas se derivan del proglucagn. Entonces del proglucagon se deriva el glucagn, la GLP-1, GLP-2 y por otro lado tambien podemos secretar el GIP.

Funciones de las incretinas Las clulas de intestino secretan GLP-1 que: Estimula la secrecin de insulina Suprime la secrecin de glucagn Enlentece el vaciamiento gstrico lo que favorece que el azcar vay llegando ms pausado al intestino a entonces disminuimos los picos al disminuir la carga de glucosa que va a tener el intestino para absorber. Reduce el consumo de alimentos, parece que tiene un efecto central en la saciedad.

Disminuye muy poco la hemoglobina glicosilada. Aumenta la somatostatina Aumenta la proliferacin, maduracin y recambio de las clulas b.

Efecto de la liberacin de las incretinas como resultado de recibir una carga de glucosa: En paciente normales al recibir la carga IV no se va a elevar la produccin de incretinas porque no se est estimulando a las clulas intestinales, pero si se ingiere va oral la concentracin de incretinas va a elevarse abruptamente, en el caso de los pacientes diabticos la elevacin de las incretinas va a ser mucho menor.

Esta elevacin en la concentracin de incretinas va a ser proporcional en la concentracin de insulina en el plasma sanguneo, en los pacientes con una glicemia normal se va a presentar un pico de insulina pocos

minutos pospandrial, mientras que en lo pacientes diabticos la concentracin de insulina va a ir aumentando lentamente (no se presenta el patrn bifsico), aparentemente por una deficiencia o disminucin de la liberacin de GLP en stos pacientes.

Cmo se pueden aumentar los niveles de las incretinas a nivel teraputico y Inhibidores de la enzima DDP-IV (DROGA) y Hacer molculas que se parezca