Antibióticos

Princípios da terapia antimicrobiana

Agentes antimicrobianos ou antibióticos

fármacos ativos nas infecções por sua toxicidade seletiva contra o microrganismo invasor sem afetar o hospedeiro.

A seletividade pode ser relativa – controlar concentração do fármaco para combater a infecção sem afetar o hospedeiro.

A terapia se utiliza das diferenças bioquímicas entre microrganismos e o ser humano.

Seleção de agentes antimicrobianos

Idealmente requer conhecimento: Da identidade do microrganismo e sua sensibilidade

aos agentes. Do local da infecção. Da segurança do fármaco e fatores ligados ao

paciente. Do custo da terapia.

Em casos críticos é necessária a terapia empírica uso imediato de fármacos de amplo espectro antes

dos resultados de cultura e antibiograma.

Bacteriostáticos e bactericidas

Bacteriostáticos – interrompem o crescimento e a replicação de bactérias. Limitam o progresso da infecção e dão chance para que o sistema imune do paciente possa atuar.

Bactericida – mata as bactérias. A classificação é relativa – um agente

pode ser bacteriostático para um microrganismo e bactericida para outro.

É importante nos dois casos não retirar o fármaco antes de erradicar os microrganismos (pode restar um número suficiente para iniciar um segundo ciclo de infecção).

Espectro de ação de antibióticos

Refere-se às espécies de microrganismos atingidas por um dado antibiótico. Pequeno espectro: atuam apenas sobre um tipo ou grupo

pequeno de microrganismos (ex.: isoniazida atua só contra micobactérias).

Espectro ampliado: eficazes contra Gram-positivos, mas também contra alguns Gram-negativos (ex.: ampicilina).

Amplo espectro: (ex.: tetraciclina e cloranfenicol) afetam grande variedade de espécies (Gram-positivos e negativos). Podem alterar a natureza da flora bacteriana normal e gerar superinfecção por outro microrganismo oportunista normalmente mantido sob controle (p.ex., Cândida).

Resistência bacteriana

Quando o crescimento bacteriano não é afetado pela concentração máxima de antibiótico tolerado pelo hospedeiro.

Resistência intrínseca e resistência adquirida (mutação genética, seleção natural, transferência de resistência entre bactérias). Modificação de sítios-alvo (ex.: proteínas ligantes de penicilina). Menor acúmulo (camada de lipopolissacarídeo ou sistema de

bombeamento que expulsa o fármaco para fora da célula). Inativação enzimática (-lactamases inativam penicilinas e

cefalosporinas; uma acetil-transferase inativa cloranfenicol).

Uso indevido e imprudente de antibióticos sem necessidade – geração de cepas resistentes.

Resistência bacteriana - plasmídios

Conjugação bacteriana

Complicações da terapia com antibióticos

Hipersensibilidade – reações alérgicas; p.ex.: penicilinas variando desde urticárias até choque anafilático.

Toxicidade direta – funções celulares do hospedeiro afetadas (ex.: ototoxicidade causada por aminoglicosídeos que podem afetar a membrana das células ciliadas no ouvido).

Superinfecções – antibióticos de amplo espectro podem alterar a microflora normal dos tratos respiratório superior, gastrintestinal e geniturinário crescimento de microrganismos oportunistas e/ou resistentes (fungos e bactérias). Difícil tratamento

Classificação dos agentes antimicrobianos

Podem ser classificados de acordo com a estrutura química (ex.: -lactâmicos, aminoglicosídeos), mecanismo de ação (inibidores da síntese da parede bacteriana) ou atividade contra tipos específicos de microrganismos.

Antagonistas de folato

Sulfonamidas (sulfas) Análogos do ácido p-aminobenzóico (PABA). Trimetoprima, cotrimoxazol BACTERIOSTÁTICOS

Antagonistas de folato

Mecanismo de ação: bactérias são impermeáveis ao ácido fólico, portanto precisam sintetizar seu próprio folato a partir do PABA, pteridina e glutamato. Humanos não sintetizam folato –vitamina obtida da dieta. Sulfas competem com o PABA pela enzima que sintetiza o ácido fólico.

Trimetoprima – potente inibidor da diidrofolato-redutase (a enzima bacteriana tem maior afinidade pelo fármaco que a enzima humana).

Cotrimoxazol – associação sinérgica de trimetoprima com sulfametoxazol atividade maior que quantidades equivalentes de qualquer dos 2 fármacos separadamente. Inibe 2 passos na síntese do ácido tetraidrofólico.

Inibidores da síntese de parede bacteriana

Parede celular é característica das bactérias – não é encontrada em células de mamíferos.

Máxima eficácia requer microrganismos em proliferação.

Inibidores da síntese de parede bacteriana

Penicilinas – grande eficácia e baixa toxicidade.

Mecanismo de ação: interferem com o último passo da síntese da parede bacteriana. A membrana celular fica exposta, podendo ocorrer lise celular - BACTERICIDAS.

Penicilinas são inativas contra microrganismos sem parede celular (micobactérias, protozoários, fungos, vírus).

Espectro antibacteriano: determinado pela capacidade de atravessar a parede celular. Em geral são afetados microrganismo Gram(+). Os Gram(-) apresentam uma membrana lipopolissacarídica externa envolvendo a parede – barreira para as penicilinas hidrossolúveis – mas também apresentam porinas (proteínas de membrana que atuam como canais preenchidos com água e que permitem passagem transmembrana).

Muitas penicilinas são inativadas por enzimas chamadas de -lactamases (penicilinases) e normalmente são instáveis em pH ácido (suco gástrico, por exemplo).

Cefalosporinas – relacionadas química e funcionalmente às penicilinas. Mesmo mecanismo de ação. Mais resistentes às -lactamases.

Inibidores da síntese de proteínas Antibióticos que interferem com o ribossomo bacteriano, que é diferente do ribossomo de mamíferos.

O ribossomo mitocondrial de mamíferos é semelhante ao bacteriano – altas concentrações de determinados antibióticos podem ser tóxicas.

Inibem a síntese de proteínas nas bactérias porque se ligam a alguma subunidade do ribossomo, impedindo a formação do ribossomo funcional ou bloqueando o acesso dos tRNAs ao complexo ribossomo-mRNA ou interferindo com outras etapas da síntese protéica.

Inibidores da síntese de proteínasTetraciclinas

Espectro antibacteriano: são antibióticos de amplo espectro, eficazes também contra outros microrganismos. Em geral são BACTERIOSTÁTICOS.

Absorção VO é muito prejudicada se administrada com laticínios ou antiácidos, pois formam complexos não absorvíveis com Ca2+, Mg2+, Al3+ e Fe.

Aminoglicosídeos

Ex.: gentamicina, neomicina, estreptomicina. BACTERICIDAS.

São sinérgicos aos inibidores da síntese de parede que a difusão dos aminoglicosídeos na bactéria.

Macrolídeos

Ex.: azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina. Geralmente BACTERIOSTÁTICOS, podem tornar-se bactericidas em doses mais altas.

Alternativa às penicilinas em indivíduos alérgicos aos -lactâmicos (agem sobre os mesmos microrganismos).

Cloranfenicol

Ativo contra ampla gama de microrganismos, mas sua toxicidade restringe seu uso a infecções graves para as quais não haja outra alternativa.

Geralmente BACTERIOSTÁTICO (bactericida na dependência do microrganismo).