farmacos betalactamicos

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FARMACOS BETALACTAMICOS Los antibiticos betalactmicos son una amplia clase de antibiticos incluyendo derivados de la penicilina, cefalosporinas, monobactams, carbacefem, carbapenems e inhibidores de la betalactamasa (-lactamasa); bsicamente cualquier agente antibitico que contenga un anillo -lactmico en su estructura molecular. Uso clnico Los antibiticos betalactmicos estn indicados para la profilaxis y el tratamiento de las infecciones causadas por los microorganismos susceptibles. Tradicionalmente, los antibiticos betalactmicos han sido activos solamente contra las bacterias Gram positivas, pero el desarrollo de antibiticos de espectro ampliado, activos contra varios microorganismos Gram negativos, ha aumentado la utilidad de los antibiticos lactmicos. Mecanismo de accin Los antibiticos -lactmicos son bactericidas, y actan inhibiendo la sntesis de la barrera de peptidoglicanos de la pared celular bacteriana. La barrera de peptidoglicanos es importante para la integridad estructural de la pared celular, especialmente para los microorganismos Gram positivos. El paso final de la sntesis de los peptidoglicanos, la transpeptidacin, se facilita por unas transpeptidasas conocidas como "penicillin binding proteins" (PBPs, protenas de anclaje de penicilinas). Los lactmicos son anlogos de la D-alanil-D-alanina, el aminocido terminal de las subunidades peptdicas precursoras de la barrera peptidoglicana que se est formando. La similitud estructural que existe entre los antibiticos -lactmicos y la D-alanil-D-alanina facilita su anclaje al sitio activo de las PBPs. El ncleo -lactmico de la molcula se une irreversiblemente al PBP. Esta unin irreversible evita el paso final (la transpeptidacin) de la formacin de la barrera de peptidoglicanos, interrumpiendo la sntesis de la pared celular. Es posible, adems, que la inhibicin de los PBPs (mediante dicha unin irreversible), haga tambin que se activen enzimas autolticos de la pared celular bacteriana. Penicilinas Introduccin Las penicilinas son antibiticos del grupo de los betalactmicos empleados profusamente en el tratamiento de infecciones provocadas por bacterias sensibles. La mayora de las penicilinas son derivados del cido 6-aminopenicilnico, difiriendo entre s segn la sustitucin en la cadena lateral de su grupo amino. La penicilina G o

bencipenicilina fue el primer antibitico empleado ampliamente en medicina; su descubrimiento ha sido atribuido a Alexander Fleming en 1928, quien junto con los cientficos Ernst Boris Chain y Howard Walter Florey que crearon un mtodo para producir en masa el frmaco obtuvo el Premio Nobel en Fisiologa o Medicina en 1945. No se conoce por completo el mecanismo de accin de las penicilinas, si bien su analoga a la D-alanil-D-alanina terminal, situada en la cadena lateral peptdica de la subunidad del peptidoglicano, sugiere que su carcter bactericida deriva de su intervencin como inhibidor del proceso de transpeptidacin durante la sntesis de aqul. De este modo, la penicilina acta debilitando la pared bacteriana y favoreciendo la lisis osmtica de la bacteria durante el proceso de multiplicacin.1 Existe una gran diversidad de penicilinas. Algunas especies de hongos del gnero Penicillium sintetizan de forma natural penicilinas, como el primer tipo aislado, la penicilina G. No obstante, debido a la aparicin de resistencias, se han desarrollado otras familias siguiendo bsicamente dos estrategias: la adicin de precursores para la cadena lateral en el medio de cultivo del hongo productor, lo que se traduce en la produccin de penicilinas biosintticas; y la modificacin qumica de la penicilina obtenida por la fermentacin biotecnolgica, lo que da lugar a las penicilinas semisintticas.2 Las penicilinas difieren entre s segn su espectro de accin. Por ejemplo, la bencilpenicilina es eficaz contra bacterias Gram positivas como estreptococos y estafilococos, as como gonococos y meningococos, pero debe administrarse por va parenteral debido a su sensibilidad al pH cido del estmago. La fenoximetil penicilina es, en cambio, resistente a este pH y puede administrarse por va oral. La ampicilina, adems de mantener esta resistencia, es eficaz contra bacterias Gram negativas como Haemophilus, Salmonella y Shigella.1 Si bien las penicilinas son los antibiticos menos txicos, es comn que produzcan alergias. Hasta el 10% de los pacientes que reciben tratamientos de betalactmicos las desarrollan.3 Puesto que un shock anafilctico puede conducir a la muerte del paciente, es necesario interrogarlo antes de iniciar el tratamiento. Adems de sus propiedades antibacterianas, la penicilina es un efectivo antdoto contra los efectos del envenenamiento por -amanitina, uno de los aminocidos txicos de los hongos del gnero Amanita.

Historia A finales del siglo XIX, Henle (uno de los grandes cientficos de la llamada "generacin intermedia") suscita en su discpulo Robert Koch, en la Universidad de Gotinga, el inters por los trabajos de Agostino Bassi y Casimir Davaine, que le llevara a investigar a los microorganismos como agentes causales de las enfermedades. Esto le conducira en 1876 a descubrir que Bacillus anthracis era el agente causal especfico del carbunco, en la lnea de la teora microbiana de la enfermedad, y a enunciar sus clebres postulados.9 Ms tarde, Paul Ehrlich, que trabaj con Koch en Berln, desarroll el concepto de "Magische Kugel" o bala mgica, denominando as a aquellos componentes qumicos que pudieran eliminar selectivamente a los grmenes. Finalmente, en 1909 consigui sintetizar un compuesto, el N 606, ms tarde conocido como salvarsn, que se mostr eficaz contra la sfilis.10 Este descubrimiento influy posteriormente en Alexander Fleming, hasta el punto de que existen caricaturas del joven Fleming caracterizado y apodado como "recluta 606".11 Al mismo tiempo o poco despus, conocido el hecho de que las bacterias podan provocar enfermedades, se sucedieron multitud de observaciones, tanto in vivo como in vitro, de que los mohos ejercan una accin bactericida. Por slo citar algunos nombres, sirvan de ejemplo los trabajos de John Scott Burdon-Sanderson, Joseph Lister, William Roberts, John Tyndall, Louis Pasteur y Jules Francois Joubert, Carl Garr, Vincenzo Tiberio, Ernest Duchesne, Andre Gratia y Sara Dath. En marzo de 2000, mdicos del Hospital San Juan de Dios de San Jos (Costa Rica) publicaron los escritos del cientfico y mdico costarricense Clodomiro Clorito Picado Twight (1887-1944). En el reporte explican las experiencias que adquiri Picado entre 1915 y 1927 acerca de la accin inhibitoria de los hongos del gnero Penicillium sobre el crecimiento de estafilococos y estreptococos (bacterias causantes de una serie de infecciones humanas).12 Aparentemente, Clorito Picado report su descubrimiento a la Academia de Ciencias de Pars, pero no lo patent, a pesar de que su investigacin haba sido iniciada unos pocos aos antes que la de Fleming Penicilinas sintticas Una de las varias presentaciones de la penicilina producida de modo natural es la bencilpenicilina o penicilina G, la nica que se usa clnicamente. A ella se asociaron la procana y la benzatina para prolongar su presencia en el organismo, obtenindose las respectivas suspensiones de penicilina G + procana y penicilina G benzatina, que slo se pueden administrar por va intramuscular. Ms tarde, se modific la molcula de penicilina G para elaborar penicilinas sintticas, como la penicilina V, que se pueden administrar por va oral al resistir la hidrlisis

cida del estmago. Sin embargo, el relativamente estrecho espectro de accin de la actividad de la penicilina V hizo que se sintetizaran derivados con accin sobre una ms amplia gama de agentes infecciosos. El primer paso fue el desarrollo de la ampicilina, efectiva frente a patgenos Gram positivos y Gram negativos, que adems result considerablemente econmica de adquirir. Otro avance fue el desarrollo de la flucloxacilina, usada contra bacterias productoras de -lactamasa como los Staphylococcus. Actualmente existen mltiples derivados sintticos de la penicilina, como la cloxacilina y la amoxicilina, que se administran por va oral y de las que existe un abuso de consumo por la sociedad en general para autotratamiento de infecciones leves vricas que no precisan terapia antibitica. Esta situacin ha provocado un alto porcentaje de resistencia bacteriana frente a las penicilinas y ha llevado a la ineficacia de los betalactmicos en algunas infecciones graves. Las penicilinas han sido ampliamente utilizadas en el campo de la veterinaria desde 1950, en que comenzaron a aadirse como aditivos en el pienso, debido a su efectividad reduciendo la mortalidad y la morbilidad frente a infecciones clnicas, as como el incremento de la tasa de engorde.30 De hecho, la amoxicilina fue descrita en 1976 como una penicilina para uso veterinario.31 Se ha sugerido la relacin entre este uso y la seleccin de cepas resistentes con capacidad de infectar a humanos. Sin embargo, aunque algunos antibiticos se aplican en ambos campos, la mayora de las resistencias en humanos se han desarrollado por un mal uso en medicina.32 Estructura qumica

Estructura molecular del ncleo de las penicilinas. Se muestra el anillo 6aminopenicilnico consistente en un anillo -lactmico (a la izquierda, con un N) y otro tiazolidnico (a la derecha, con un S). Las penicilinas pertenecen a una familia de compuestos qumicos con una estructura qumica peculiar que le confiere una actividad caracterstica contra un grupo determinado de bacterias.17 A pesar de que existen diferentes variantes, la estructura qumica esencial de la penicilina fue descubierta por Dorothy Crowfoot Hodgkin entre 1942 y 1945.33 La mayora de las penicilinas poseen como ncleo qumico el anillo 6-aminopenicilnico y difieren entre s segn la cadena lateral anclada a su

grupo amino. Este ncleo 6-aminopenicilnico o ncleo penam consta, a su vez, de un anillo tiazolidnico (un anillo iminofnlico de los tiazoles) enlazado a un anillo lactmico;34 e