Mutación. Definición. Clases de mutación y

sus consecuencias. Mecanismos de

producción y reparación. Tasas de mutación.

Mutaciones de extensión variable. Agentes

mutágenos. Polimorfismos

MUTACIÓNCambio permanente en el material genético

• Genómicas

• Cromosómicas

• Génicas

Segregación cromosómica errónea

Reordenamientos cromosómicos

Cambios en una o unas pocas bases

Línea germinal Línea somática

Variabilidad(polimorfismos)

CáncerEnfermedades

hereditarias

MUTACIÓN

CLASIFICACIÓN DE LAS MUTACIONES

• Estables

• Dinámicas

Sustitución Deleción Inserción

Expansión de repetición de tripletes

Inversión

Mutaciones por sustitución: errores en la complementariedad de bases

Transición: Sustitución de bases del mismo tipo

(una purina por otra purina)

(una pirimidina por otra pirimidina)

Transversión: sustitución de purina por pirimidina o viceversa

AGG AGA

CAG TAG

MUTACIONES ESTABLES

AGG ACG

CAG AAG

Mutaciones por deleción: pérdida de uno o más nucleótidos

Mutaciones por inserción: adición de uno o más nucleótidos

MUTACIONES ESTABLES

Mutaciones por inversión: Giro de 180º de un determinado

fragmento de ADN

TASA MEDIA DE MUTACIÓN GÉNICA

10-6 mutaciones/locus/generación

Varía según:

• Tamaño del gen

• Tipo de secuencia de bases

• Número y extensión de intrones de cada gen

CÁLCULO DE LA TASA DE MUTACIÓN Método directo

En condición de autosómico dominante

µ= (0,5) I*

µ= tasa de mutación

I*= frecuencia de individuos afectados en la población sin parentales afectados

Método indirecto

µ = 0,5 (1-f) I

f= media del nº de descendientes de las personas afectadas/media del nº de descendientes de la población general

I= frecuencia de individuos afectados, tengan o no un parental afectado

Mutaciones de extensión variable:

MUTACIONES DINÁMICAS

( varones transmisores normales)

Aumento del número de repeticiones de tripletes de nucleótidos

• Por encima de cierto número, inestabilidad

• Fenómeno de anticipación

• Severidad de los síntomas relacionada con el número de repeticiones

CAGGln

Mutación sin sentido:

UUU Phe

Hidrofóbico

Sinónima

No sinónima

AAALys

Básico

Mutación de cambio de sentido:

Mutaciones silenciosas: AGGArg

1. MUTACIONES QUE AFECTAN A LA SECUENCIA CODIFICANTE

Mutaciones de cambio de fase de lectura

AGAArg

AGAArg

Básico

UCUSer

Polar

UAGStop

EFECTOS ESTRUCTURALES DE LAS MUTACIONES

No alteran la función de la proteína

Alteración grave (Neurofibromatosis tipo I)

Pueden alteran la función de la proteína

aa no relacionados dentro de la proteína (hemoglobina)

2. MUTACIONES QUE AFECTAN A LA SECUENCIA NO CODIFICANTE

Afectan a secuencias reguladoras

• Mutaciones en el sitio de ensamblaje de intrón-exón

• Mutaciones de elementos de control

- Fenilcetonuria- Betatalasemias

CONSECUENCIAS FUNCIONALES DE LAS MUTACIONESPérdida de función

Haploinsuficiencia

Dominancia negativa(proteínas multiméricas)

Ganancia de función

Por cambio de la proteína, sobreexpresión etc.

Haploinsuficiencia: Hipercolesterolemia familiar

Manifestación fenotípica sensible a la dosis génica

MECANISMO DE PRODUCCIÓN

DE LAS MUTACIONES

• Errores en el proceso normal de replicación:

• Cambio de bases generados por mutágenos:

Mutaciones espontáneas

Mutaciones inducidas

AGENTES MUTÁGENOS

Físicos• Radiaciones ionizantes (Rayos X)

• Radiaciones no ionizantes (Rayos UV)

Químicos• Agentes alquilantes: gas mostaza, acridina

• Antibióticos

• Drogas

Biológicos• Virus

MUTACIONES: El cambio genotípico se asocia a un

fenotipo patológico

POLIMORFISMOS: alelos de un determinado locus

que aparecen en más del 1% de los cromosomas en

la población general. El cambio genotípico no se

asocia a un fenotipo patológico