Repblica Bolivariana de Venezuela Ministerio del Poder Popular para la Educacin Superior Universidad Nacional Experimental Francisco de Miranda Aprendizaje Dialgico Interactivo Coro Estado Falcn

EXCRECIN DE FRMACOS

Santa Ana de Coro, Febrero de 2015

Repblica Bolivariana de Venezuela Ministerio del Poder Popular para la Educacin Superior Universidad Nacional Experimental Francisco de Miranda Aprendizaje Dialgico Interactivo Coro Estado Falcn

EXCRECIN DE FRMACOS

Profesor: Dr. Ivn Coronel Integrantes:

Corona C. Victoria M. CI: 24.787.528 Costero G. Mara A. CI: 21.667.202 Flores M. Adriana G. CI: 25.009.505 Luces G. Enilzon A. CI: 22.306.253

Seccin 07 - V Semestre

Santa Ana de Coro, Febrero de 2015

Introduccin

La concentracin activa de los frmacos en el organismo humano disminuyen como consecuencia de dos mecanismos: la metabolizacin y la excrecin.

Inicialmente, la mayor parte de los frmacos se metabolizan en el organismo humano a metabolitos, que pueden ser activos o inactivos. La velocidad con que se metaboliza cada frmaco, la variedad de sus metabolitos y su concentracin dependen del patrn metablico genticamente establecido de cada individuo y de la influencia de numerosos factores fisiolgicos, patolgicos e iatrognicos que condicionan notables diferencias de unos individuos a otros.

Posterior a la metabolizacin, los frmacos se excretan, esto generalmente por orden decreciente de importancia, puede ser por va urinaria, va biliar-entrica, o por otros mecanismos como el sudor, saliva, leche y epitelios descamados.

La excrecin, tiene inters en los mecanismos por los que se eliminan del organismo los frmacos y sus metabolitos y tambin por la posibilidad de tratar enfermedades localizadas en dichos rganos de excrecin, ejemplo de ello, las infecciones urinarias. Adems de ello, indirectamente tiene inters para valorar el riesgo que pueda representar la excrecin por la leche para el lactante y para estudiar la cintica de algunos frmacos mediante las determinaciones salivares de antiepilpticos, antipirina o teofilina.

Es de precisar, que la excrecin de frmacos puede estar condicionada por diversos factores, bien sea propios del paciente, del frmaco o del ambiente que los rodea, hecho que puede favorecer la eliminacin o afectarla de tal forma que este proceso no se lleve de manera correcta.

Excrecin de Frmacos

Se denomina eliminacin a el proceso por el que una sustancia pasa desde el medio interno al medio externo. La eliminacin de los frmacos se lleva a cabo, a su vez, mediante los procesos de metabolismo o biotransformacin y excrecin.

Los frmacos se eliminan del organismo sin cambios, mediante el proceso de excrecin, o se transforman en metabolitos. Los rganos excretores (despus de excluir al pulmn) eliminan compuestos polares con mayor eficacia que sustancias de gran liposolubilidad.

Por tal razn, los medicamentos liposolubles no se eliminan de manera fcil, hasta que se metabolizan a compuestos ms polares. Los riones son los rganos ms importantes para excretar frmacos y sus metabolitos. Las sustancias eliminadas en las heces son predominantemente medicamentos ingeridos no absorbidos o metabolitos excretados en la bilis o secretados directamente en las vas intestinales y, por ende, que no se reabsorben.

La excrecin de frmacos en la leche materna es importante, no por las cantidades que se eliminan por dicho lquido, sino porque son causa posible de efectos farmacolgicos no buscados en el lactante amamantado. La excrecin por los pulmones es importante ms bien para la eliminacin de gases anestsicos.

Por otro lado, se denomina excrecin de frmacos a la salida de estos y de sus metabolitos desde el sistema circulatorio al exterior del organismo. Las vas de excrecin principales son el rin, el pulmn y el sistema hepatobiliar.

El rin es el rgano ms importante para la excrecin de la mayora de los frmacos, y el pulmn lo es para gases y frmacos voltiles. Las sustancias excretadas eliminadas por heces son principalmente frmacos ingeridos no absorbidos en el tubo intestinal.

Las vas de menor importancia son las glndulas salivales, el estmago, el intestino, el colon, las glndulas sudorparas, la mama, las glndulas lagrimales, el pelo y la piel.

Caractersticas de la excrecin farmacolgica

La excrecin de los frmacos es la salida de los mismos y de sus metabolitos desde el sistema circulatorio al exterior del organismo.

El rin es el rgano ms importante para la excrecin de la mayora de los frmacos. El sistema hepatobiliar es el segundo en importancia como va de excrecin, para los gases o frmacos voltiles, el rgano ms importante es el pulmn.

La cantidad final de frmaco que se excreta por la orina es la resultante de la filtracin glomerular y la secrecin tubular, menos la reabsorcin tubular.

Todos los frmacos disueltos en el agua plasmtica no unidos a las protenas y con peso molecular inferior a 70.000 se filtran en el glomrulo.

Los frmacos utilizan sistemas de secrecin de sustancias naturales que corresponde a 2 mecanismos tubulares, uno que secreta aniones orgnicos, y otro que secreta cationes orgnicos.

Algunos compuestos se reabsorben activamente, pero por lo general los frmacos se reabsorben de forma pasiva en los tbulos proximal y distal por un proceso de difusin simple.

Le excrecin renal de los cidos dbiles aumenta en orina alcalina, y la de las bases dbiles, en orina acida.

La excrecin por el estmago, el intestino y el colon es bastante lenta, y los frmacos pueden reabsorberse de nuevo.

La excrecin por la saliva, el sudor, las lgrimas, el pelo y la piel es cuantitativamente poco importante.

La excrecin por la leche solo es importante cuando se trata de un medicamento toxico para el nio que la madre ingiere en grandes cantidades.

Vas y rganos de Excrecin

1. Excrecin por Riones

El principal rgano de excrecin es el rin, glndula especialmente destinada a ello, con abundante irrigacin, que recibe el 25% del gasto cardiaco. Esta va de excrecin es particularmente relevante para frmacos que se eliminan de forma inalterada o como metabolitos activos. De hecho, al ser excretados por el rin, los frmacos alcanzan en la orina una concentracin mucho ms elevada que en el plasma sanguneo.

En el acceso de los frmacos a la orina estn involucrados diversos procesos. El plasma sanguneo se filtra completamente en los capilares del glomrulo renal. Los frmacos que estn disueltos en el plasma pueden as pasar a la luz de la nefrona. La arteriola eferente que sale del glomrulo contina hasta el tbulo renal, con cuya pared entra en contacto, y el contenido de la sangre que no pudo filtrarse tiene tambin despus opcin de pasar a la luz tubular por secrecin pasiva o activa.

Los frmacos presentes en los tbulos renales, porque han sido filtrados por el glomrulo o secretados, pueden reabsorberse parcialmente, lo que ocurre en la mayora de los casos, o reabsorberse por completo. As, la cantidad final de frmaco que se excreta por la orina es la resultante de la filtracin glomerular y de la secrecin tubular, menos la reabsorcin tubular.

La excrecin de medicamentos y metabolitos en la orina incluye tres procesos concretos:

Filtracin Glomerular.

Secrecin tubular activa.

Resorcin tubular pasiva.

a) Filtracin Glomerular

Los capilares del glomrulo renal poseen abundante poros intercelulares. Por ellos pasan todas las molculas, con excepcin de la que tienen un tamao muy grande y de las protenas.

Todos los frmacos disueltos en el agua plasmtica, no unidos a las protenas y con un peso molecular inferior a 70.000, se filtran, por lo tanto, en el glomrulo y pasan desde los capilares a la capsula de Bowman en una importancia que depende, en principio, exclusivamente de su concentracin libre en el plasma sanguneo.

La edad y las condiciones patolgicas pueden condicionar, sin embargo, tambin la filtracin de los frmacos en el glomrulo renal.

b) Secrecin Tubular

Las clulas de los tbulos renales pueden secretar los frmacos desde el espacio peritubular a la luz de los tbulos renales. La secrecin pasiva se lleva a cabo en la parte ms proximal del tbulo renal. Para el trasporte activo, los frmacos utilizan, en general, sistemas a travs de los cuales se secretan las sustancias naturales del organismo.

Los sistemas mencionados corresponden a 2 mecanismos tubulares distintos.

Uno secreta un grupo heterogneo de compuestos, la mayora de ellos aniones orgnicos (cidos). Este mecanismo secreta sustancias de produccin natural, como el cido rico, y su funcin normal es la eliminacin de metabolitos como los conjugados de glicina, los sulfatos y los glucurnidos.

El otro mecanismo secreta bases endgenas, como colina e histamina, y diversos cationes orgnicos (basas como el tetraetilamonio).

Ambos sistemas son relativamente no selectivos, y los iones orgnicos de carga similar pueden competir por el transporte. Pueden ser, adems, bidireccionales, de forma que algunos compuestos se secretan y se reabsorben activamente (cido rico). El transporte es, sin embargo, fundamentalmente secretor.

Cuando los frmacos se excretan por secrecin tubular, no importa cul sea la fraccin libre o ligada a las protenas plasmticas, siempre que la unin sea reversible, pues una vez que la fraccin libre es extrada del plasma por las clulas tubulares, la fraccin ligada se disocia rpidamente, y el frmaco acaba por pasar totalmente a la orina. No obstante, es importante tener en cuenta que la capacidad de transporte puede saturarse por concentraciones altas de sustratos.

c) Reabsorcin Tubular

Los frmacos filtrados por el glomrulo o secretados, que se encuentran en los tbulos renales, pueden ser reabsorbidos por las clulas del epitelio tubular, volviendo as a la circulacin general. Algunos compuestos se reabsorben de forma activa, pero en general los frmacos se reabsorben pasivamente en los tbulos proximal y distal por un proceso de difusin simple.

La reabsorcin del frmaco depende de su coeficiente de particin lpido/agua y de su gradiente de ionizacin, ya que las clulas del epitelio tubular se comportan como membranas lipoideas. La reabsorcin pasiva de las sustancias acidas y bsicas depende lgicamente del pH del medio.

El grado de ionizacin para los cidos y bases dbiles, depende asimismo, de su constante de disociacin (pKa), y puede decirse que los cidos y las bases dbiles presentan este fenmeno de reabsorcin pH dependiente si su pKa se halla, respectivamente, entre 3 y 7,5 y entre 7,5 y 10.

Como normalmente la orina es acida, los cidos dbiles requieren, de todos modos, bastante tiempo para ser excretados por el rin. El metabolismo tiende a transformarlos en cidos ms fuertes que se ionizan y excretan mejor.

Le excrecin renal de los cidos dbiles, como barbitricos, salicilatos o sulfamidas, aumentara en la orina alcalina, y la de las bases dbiles, como anfetaminas o quinidina, en la orina acida. En las intoxicaciones por frmacos es posible, de hecho, acelerar la excrecin mediante la apropiada alcalinizacin de la orina con bicarbonato sdico, o mediante su acidificacin con cloruro amnico.

2. Excrecin Biliar y Fecal

La membrana canalicular del hepatocito tambin posee transportadores anlogos a los del rin y stos secretan de manera activa frmacos y metabolitos hacia la bilis.

La P-gp transporta a una gran variedad de frmacos liposolubles anfipticos, mientras que MRP2 participa sobre todo en la secrecin de los metabolitos conjugados de los frmacos (p. ej., conjugados de glutatin, glucurnidos y algunos sulfatos). Por ltimo, los frmacos y metabolitos presentes en la bilis se expulsan hacia el aparato digestivo durante la digestin.

Los enterocitos tambin expresan transportadores secretores en su membrana apical, de manera que hay secrecin directa de frmacos y metabolitos desde la circulacin general hasta la luz intestinal.

Ms adelante los frmacos y metabolitos pueden reabsorberse a partir del intestino, pero la microflora intestinal deber realizar su hidrlisis enzimtica en algunos casos, como sucede con los metabolitos conjugados, como los glucurnidos.

Este reciclaje enteroheptico, cuando es extenso, prolonga la Presencia del frmaco (o toxina) y sus efectos dentro del organismo antes de su eliminacin por otras vas. Es por esta razn que se pueden administrar frmacos por va oral para fi jar sustancias excretadas en la bilis. Por ejemplo, en el caso de la intoxicacin por mercurio, se puede excreta en la bilis, con lo que se previene su reabsorcin y una mayor toxicidad.

El reciclaje enteroheptico tambin tiene sus ventajas en la creacin de los frmacos. El ezetimibe es el primero de una clase nueva de frmacos que reducen de manera especfica la absorcin intestinal de colesterol (Lipka, 2003). Este frmaco se absorbe en la clula epitelial intestinal y se cree que interfiere con el sistema transportador de esteroles. De esta manera, impide el transporte de colesterol libre y esteroles vegetales (fitoesteroles) desde la luz intestinal hasta la clula. Este medicamento se absorbe con rapidez y es glucuronizado en la clula intestinal antes de ser secretado hacia la sangre.

El hgado absorbe con avidez ezetimibe desde la sangre porta y lo excreta hacia la bilis, con lo que su concentracin en la sangre perifrica es reducida. El conjugado con glucurnido es hidrolizado y absorbido, y es igual de efectivo para inhibir la absorcin de esterol. Este reciclaje enteroheptico provoca que su semivida en el organismo sea mayor de 20 h. El principal beneficio es que se reducen las lipoprotenas de baja densidad

3. Otras Vas de Excrecin

La excrecin de frmacos a travs del sudor, la saliva y las lgrimas es insignificante desde el punto de vista cuantitativo. La eliminacin por tales vas depende de la difusin de los medicamentos no ionizados liposolubles a travs de las clulas epiteliales de las glndulas y depende del pH. Los frmacos excretados en la saliva penetran en la cavidad bucal y desde ella son deglutidos.

La concentracin de algunos de ellos en la saliva corresponde a la observada en plasma. Por tal razn, la saliva quiz sea un lquido biolgico til para medir las concentraciones de medicamentos en situaciones en que es difcil o incmodo obtener sangre. Los mismos principios son vlidos para la excrecin de medicamentos en la leche materna.

Esta leche es ms cida que el plasma, razn por la cual los compuestos alcalinos pueden hallarse un poco ms concentrados en ella, y la concentracin de compuestos cidos en la leche es menor que en el plasma.

Las sustancias no electrolticas, como el etanol y la urea, llegan con facilidad a la leche materna y alcanzan la misma concentracin que tienen en el plasma, independientemente del pH de la leche. Por lo tanto, al administrar medicamentos a una mujer que se encuentra alimentando a su hijo al seno materno es importante tener en mente que el lactante tendr contacto, hasta cierto grado, con el medicamento o sus metabolitos.

En algunos casos, durante el tratamiento con el bloqueador atenolol, el lactante tendr contacto con una gran cantidad de frmaco (Ito y Lee, 2003). Si bien la excrecin en el pelo y la piel es insignificante, existen mtodos sensibles para detectar cantidades nfimas de estos frmacos en estos tejidos y que tienen importancia para la medicina forense.

4. Eliminacin por Dilisis

En la insuficiencia renal, los frmacos se acumulan progresivamente en el organismo. Los episodios de dilisis liberan al organismo de productos endgenos y de solutos dializables, entre ellos los frmacos. Para que un frmaco sea hemodializable, debe tener un peso molecular bajo, difundir con facilidad a travs de la membrana de dilisis y ser transferido con rapidez desde los tejidos a la sangre. Adems, debe tener un volumen de distribucin pequeo, y no presentar excesiva afinidad por las protenas tisulares ni por las protenas plasmticas.

Cintica de Eliminacin

El proceso de eliminacin del frmaco comprende el proceso de metabolizacin y la excrecin del frmaco por sus diferentes vas como ya se ha mencionado, ahora bien lo que concierne ac es conocer 3 principales parmetros farmacocinticos que miden la eliminacin del medicamento:

1. Aclaramiento o Clearance (Cl)

2. Constante de Eliminacin (Ke)

3. Tiempo de Semi-eliminacin o Semivida (T 1/2)

Aclaramiento o Clearance (Cl)

Se entiende por Clearance o Aclaramiento al parmetro farmacocintico el cual consiste en el anlisis de la capacidad que tiene el organismo para eliminar un frmaco.

El termino Clearance se refiere al volumen de plasma que es procesado, por unidad de tiempo, para eliminar un determinado frmaco.

La cantidad de frmaco eliminado es proporcional a la concentracin sangunea del frmaco

De igual forma, cabe destacar que para calcularse, esta depender de cada frmaco y rgano de eliminacin.

Constante de Eliminacin (Ke)

Se define como la probabilidad que tiene una molcula de eliminarse en una unidad de tiempo, es decir, es el mecanismo por el cual se mide la velocidad con la que el frmaco se elimina del organismo.

De igual forma, cabe destacar que para calcularse se utiliza la siguiente formula:

Ke = 0,693 / T

Tiempo de Semi-eliminacin o Semivida (T 1/2)

Es el tiempo que tarda la concentracin plasmtica de un frmaco en reducirse a la mitad de la concentracin inicial. Por otro lado, es importante destacar que esta ser menor en la medida en que el frmaco se elimine de un modo ms rpido.

De igual forma, cabe destacar que para calcularse se utiliza la siguiente frmula:

T = 0,693 / Ke

Importancia de la Cintica de Eliminacin

Dentro de los usos farmacuticos que dicha eliminacin presenta se destacan:

Permite definir las pautas de administracin, es decir, cada cuanto se debe administrar un medicamento. (Intervalo de Dosis).

Permite establecer la informacin sobre cunto tiempo permanece el frmaco en el organismo.

Gua el proceso para determinar la tasa de acumulacin del frmaco en el organismo cuando se utilizan dosis mltiples: posologa, incluyendo infusin intravenosa.

Factores que alteran la eliminacin Farmacolgica

Entre los principales factores que afectan la eliminacin farmacolgica estn:

1. Concentracin de un frmaco

Altas concentraciones de frmaco en el interior de un rgano pueden saturar las enzimas metablicas, por lo que aclaramiento se reduce de forma efectiva.

A bajas concentraciones de droga el aclaramiento es mximo, y toma un valor constante, independiente de la concentracin.

2. Flujo sanguneo del rgano

Algunos frmacos son eliminados rpidamente por el rgano excretor correspondiente. En estos casos, el flujo sanguneo que llega a dicho rgano es un factor limitante, y el aclaramiento es aproximadamente el valor del flujo sanguneo. Esto es lo que sucede, por ejemplo, con la lidocana y el propanolol.

En cambio, cuando el rgano excretor tiene una capacidad de eliminacin muy baja, el aumento del flujo sanguneo no tiene efecto sobre el aclaramiento, tal como sucede con la antipirina.

3. Unin a protenas

Cuando el grado de eliminacin de una droga por el rgano excretor es pequeo, el aclaramiento del compuesto vara directamente con la fraccin no ligada a protenas.

Sin embargo, aquellas drogas que son altamente clarificadas por el rgano se ven poco afectadas, dado que cuando el medicamento no unido es eliminado, el frmaco unido se disocia rpidamente.

4. Aclaramiento intrnseco

El aclaramiento intrnseco se refiere a la capacidad congnita de un rgano para eliminar un determinado compuesto, y viene dado, principalmente, por la afinidad del rgano por el frmaco. La eliminacin de dichos medicamentos tambin puede verse afectada por inhibidores que alteren su afinidad por el rgano mediante la alteracin del lugar de unin.

5. Factores biolgicos

La edad, el sexo y el embarazo pueden afectar a la eliminacin de frmacos. Por ejemplo, los recin nacidos tienen una capacidad de filtracin glomerular y secrecin tubular inferior a la de los adultos.

Edad: Los mecanismos de secrecin tubular en nios prematuros e incluso en recin nacidos durante el primer mes de vida, no estn bien desarrollados y la eficiencia en los mecanismos de filtracin y secrecin tubular renal esta disminuida en comparacin con la de los adultos. Por su parte, en los ancianos se reduce la funcin renal, esto traducido en un descenso en el filtrado glomerular debido a la atrofia de la corteza renal y la disminucin de la perfusin en esta misma. Esto adquiere una gran importancia cuando se administran dosis repetidas pues la concentracin sangunea mnima de medicamento, justo antes de la administracin de cada dosis sucesiva, ser mayor que la esperada y, por lo tanto, la concentracin mxima se puede elevar por encima del mximo permitido, con el consiguiente efecto toxico.

Sexo: A menudo se aprecian diferencias en los niveles plasmticos y las semividas de los frmacos entre varones y mujeres. El aclaramiento renal es aproximadamente el 10% menor en las mujeres que en los hombres.

Embarazo: El aclaramiento renal en mujeres embarazadas aumenta un 50% en parte debido al incremento del flujo sanguneo.

6. Factores Patolgicos

Las enfermedades pueden producir alteraciones en el flujo sanguneo del rgano, en el aclaramiento intrnseco, en la unin a macromolculas y en la permeabilidad de la droga para atravesar las membranas.

En enfermedades cardiacas y especialmente renales el funcionalismo renal est muy disminuido. Como consecuencia, los frmacos, o sus productos biotransformados, se acumulan a niveles potencialmente txicos. Por tanto, ser preciso el ajuste correcto de los regmenes posolgicos a la capacidad funcional renal. La aproximacin ms comn para realizar este ajuste se basa en el aclaramiento de la creatinina endgena. Para mantener los niveles de medicamento correctos, se puede disminuir las dosis administradas sin modificar el intervalo de tiempo entre dos dosis sucesivas, o bien administrar la misma dosis a intervalos ms espaciados.

Merece especial atencin el caso de pacientes con insuficiencia renal terminal que estn sometidos peridicamente a sesiones de hemodilisis. En dicha situacin, hay que tener en cuenta que se van a dar dos procesos cinticos diferentes, uno que tiene lugar entre dos sesiones de dilisis y que estar condicionado por el grado de insuficiencia renal del paciente; y otro que tiene lugar en el transcurso de las sesiones de hemodilisis, que estar condicionado por las caractersticas del dializador, los flujos de sangre, etc. Por lo tanto ser necesario un ajuste de la dosis para cada etapa.

7. Interacciones con otras drogas

Cualquier interaccin con otra droga que pueda alterar el lugar de unin del frmaco, el flujo sanguneo o el aclaramiento intrnseco, har variar el aclaramiento de dicho frmaco.

Los factores que reducen la funcin renal y/o heptica, sea por inmadurez, involucin, enfermedades o interacciones, reducen el aclaramiento de los frmacos, lo que hace que se alcancen niveles estables ms altos que puedan ser txicos. Para evitarlo, debern utilizarse dosis de mantenimiento menores y/o intervalos de administracin ms prolongados.

Conclusin

La eliminacin o excrecin, junto con el almacenamiento y la biotransformacin o metabolismo de frmaco, es un proceso de gran importancia al tratar la cintica de los frmacos. Despus de que una droga entra en la circulacin general, la duracin y la intensidad de su accin, y por lo tanto su efecto farmacolgico y la posibilidad de efectos txicos derivados de acumulacin excesiva de la misma, dependen en gran parte de la velocidad con la que dicha sustancia es eliminada del organismo. Aunque el pulmn y otros rganos como el intestino, glndulas salivales y glndulas mamarias, participan en la eliminacin de algunos frmacos especficos, este proceso se lleva a cabo predominantemente en dos sitios: el rin y el hgado.

La eliminacin se realiza a travs de 2 mecanismos diferentes: el metabolismo, que consiste en la modificacin de la estructura qumica de la sustancia para convertirla en uno o varios metabolitos, activos o inactivos, y en la excrecin, que consiste en la expulsin de la sustancia y sus metabolitos hacia el exterior. Si bien es cierto que ambos mecanismos pueden llevarse a cabo en los 2 rganos citados con anterioridad, la funcin del rin es principalmente excretora; el hgado, por su parte, realiza excrecin hacia el sistema biliar, pero su funcin ms importante es metabolizar los frmacos para convertirlos en sustancias ms hidrosolubles que puedan ser excretadas ms fcilmente. Es indudable que estos rganos cumplen un papel fundamental en el proceso de eliminacin de los frmacos, a travs de una serie de mecanismos complejos, de los cuales an se desconocen muchos aspectos. Su ubicacin anatmica, entre el sitio de absorcin de la mayora de las drogas y la circulacin sistmica, es clave para cumplir ese papel.

Es importante mencionar que para efectos de teraputica, un principio farmacolgico bsico es que slo deben prescribirse los frmacos necesarios; este concepto fundamental es todava ms vlido en los pacientes enfermos, adems de que en esos casos debe vigilarse muy de cerca por la posibilidad de efectos txicos.

Conviene finalizar recordando que, para los pacientes con patologas severas, la determinacin y adecuada interpretacin de los niveles sanguneos de frmacos constituyen un recurso importante para la prescripcin segura y efectiva de drogas, especialmente de aquellas con ndice teraputico estrecho.

Referencias Bibliogrficas

Farmacologa Humana Tercera Edicin Autor: Jess Flores Editorial: Masson Ao: 1998

Bases farmacolgicas de la Teraputica Novena Edicin Autores: Goodman y Gilman Editorial: Mc Graw Hill Ao: 2001.

http://adivirtual.unefm.edu.ve/moodle/medicina/ - Farmacologia I - 18-02-15 11:00 am