presente y futuro del trasplante renal y futuro... · el trasplante renal es el tratamiento de...

RESUMENEl trasplante renal es el tratamiento de elección de la insuficiencia renal crónica. España es el país del mundo

con un mayor índice de donación, próximo a 33 donantes pmp. Sin embargo, en los últimos 2 años se ha asisti-do a una estabilización en la tasa de donación. La optimización del sistema de donación, la potenciación de losprogramas de donantes en asistolia, el incremento de la donación de vivo, especialmente tras el desarrollo de lanefrectomía laparoscópica, y quizá el xenotrasplante en un futuro no inmediato constituyen opciones para aumen-tar el número de riñones aptos para trasplante. El mejor conocimiento de los mecanismos de preservación, espe-cialmente mediante el uso de máquinas de perfusión, permite rescatar órganos límite por tiempos de isquemiaprolongados, evaluar la viabilidad de los mismos y modular farmacológicamente el proceso de preservación. Eldesarrollo de las nuevas drogas inmunosupresoras: Tacrolimus, Mofetil-Micofenolato, Rapamicina o anticuerposfrente a la cadena alfa del receptor de interleukina-2 (basiliximab, daclizumab) han disminuido la incidencia derechazo agudo en el post-trasplante inmediato a un 10-15%, aunque su eficacia en la supervivencia del injerto alargo plazo es más controvertida. La incidencia de neoplasias en el paciente inmunosuprimido está aumentada,especialmente a expensas de linfomas, tumores cutáneos y sarcomas de Kaposi. Ello conlleva la necesidad de pro-tocolos de seguimiento estricto para la detección precoz de las mismas y la reducción de la inmunosupresión almínimo necesario y del modo más específico posible. Finalmente, el xenotrasplante constituye una alternativaconceptualmente atractiva, aunque con dificultades inmunológicas, infecciosas y éticas aún no resueltas.

ABSTRACTRenal transplant is the treatment of choice for the patient with end stage renal disease. Spain is the country

with the highest donation rate (33ppm). However, at present this figure is estabilized. The development of non-beating heart programmes, living-donor nephrectomy (specially laparoscopic nephrectomy) programmes, and maybe xenotransplantation in a non-immediate future could increase the transplantation activity. The knowledge ofpreservation mechanisms, specially with the use of perfusion machines allows to rescue for transplantation kid-neys with a long warm-ischemia time. Furthermore, these machines are useful for analyzing viability markers.The new immunosuppressive drugs: Tacrolimus, Mycophenolate-Mophetil, Rapamycin and monoclonal antibo-dies against alpha chain of the interleukine-2 receptor (Basoliximab and Dazcizumab) have reduced the inciden-ce of acute rejection in the immediate renal transplant period. However, its effect in the long-term follow-up periodis still a matter of controversy. The incidence of tumour in the renal transplant recipient is increased, speciallythose of lymphoma, skin cancer and Kaposi sarcoma. Periodical exams for detecting the development of tumoursare mandatory in this population. Finally, xenotransplantation is an attractive alternative, although immunolo-gical, infective and ethical barriers should previously be resolved.

PRESENTE Y FUTURO DEL TRASPLANTERENAL

F.J. BURGOS1,2, A. ALCARAZ3, I. CASTILLÓN4, M. GONZÁLEZ MARTÍN5,E. LLEDÓ6, R. MATESANZ7,8, R. MARCÉN2,7, P. MONTAÑÉS9,10, J. PASCUAL7

1Servicio de Urología. Hospital Ramón y Cajal. Madrid. 2Universidad Alcalá. Madrid.3Servicio de Urología. Unidad de Trasplante. Fundación Puigvert. Barcelona.

4Servicio de Urología. Hospital Clinic. Barcelona. 5Servicio de Urología. Hospital Juan Canalejo. La Coruña.6Servicio de Urología. Hospital Gregorio Marañón. Madrid. 7Servicio de Nefrología. Hospital Ramón y Cajal.Madrid. 8Primer Coordinador Nacional de Trasplante ONT. 9Servicio de Urología. Hospital Virgen del Rocío.

Sevilla. 10Coordinador del Grupo de Trasplante de la Asociación Española de Urología.

PALABRAS CLAVE:Trasplante renal. Inmunosupresión. Preservación. Donación. Xenotrasplante.

KEY WORDS:Renal transplant. Inmunosuppression. Preservation. Donation. Xenotransplantation.

Actas Urol Esp. 26 (10): 731-762, 2002

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ACTAS UROLÓGICAS ESPAÑOLAS NOVIEMBRE/DICIEMBRE 2002 CCOOMMUUNNIICCAACCIIÓÓNN EESSPPEECCIIAALL

En los últimos 25 años junto con la consolida-ción de Actas Urológicas Españolas como

órgano de expresión oficial de la AsociaciónEspañola de Urología el Trasplante Renal, se haigualmente consolidado como una práctica qui-rúrgica rutinaria en casi 40 Servicios de Urologíadel país.

El presente artículo intenta hacer una reflexióncrítica de los aspectos más controvertidos y poten-cialmente trascendentes dentro del ámbito deltrasplante renal. Para ello se cuenta con un grupode especialistas, representación de los excelentesurólogos que distribuidos por toda la geografíanacional colaboran diariamente en el crecimientoy consolidación de los programas de trasplante enEspaña. De hecho, en nuestro país a diferencia delresto de Europa o de Estados Unidos, en los quelos cirujanos generales y vasculares asumen fre-cuentemente el trasplante renal, la responsabili-dad quirúrgica del mismo recae en los Servicios deUrología en más del 95% de los casos.

Los autores del artículo han elaborado distin-tas parcelas del mismo: Rafael Matesanz, nefrólo-go y primer coordinador nacional de Trasplante dela ONT, ha asumido la parte relacionada con ladonación; Antonio Alcaraz, jefe de la UnidadQuirúrgica de Trasplante de la FundaciónPuigvert y Enrique Lledó del Hospital GregorioMarañón se han encargado de la problemática yalternativas de la preservación renal; IgnacioCastillón del Hospital Clinic de Barcelona ha ana-lizado el papel de la nefrectomía de donante vivo,especialmente por vía laparoscópica como mediopara incrementar el número de trasplantes desdela seguridad para el donante; Pedro Montañés,coordinador del Grupo de Trasplante de la AEU yjefe de la Sección de Trasplante Renal en elHospital Virgen del Rocío, hace una puesta al díade los resultados actuales del trasplante renal;Julio Pascual y Roberto Marcén, nefrólogos delHospital Ramón y Cajal analizan respectivamentelos últimos avances en inmunosupresión y lasituación de los tumores en la población tras-plantada. Finalmente, Marcelino González Martín,jefe del Servicio de Urología del Hospital JuanCanalejo y trabajador activo en xenotrasplanteexperimental, reflexiona sobre las expectativasreales y las dificultades que conlleva el xenotras-plante.

ASPECTOS FUTUROS DE LA DONACIÓNDE ÓRGANOS. LÍMITES

Y ESTRATEGIASLa irrupción en España a finales de la década

de los ochenta del sistema organizativo basado enuna red integrada de coordinadores de trasplan-te, que después sería conocida internacionalmen-te como el “SPANISH MODEL”, supuso un incre-mento de las tasas de donación de órganos sinparangón posible en la pequeña historia de estasterapéuticas. Con sus 33 donantes por millón depoblación conseguidos en el año 1999, momentodel máximo histórico de trasplantes en nuestropaís, se duplican los índices de la Unión Europeay prácticamente se multiplican por tres los de paí-ses tan relevantes como Alemania y Holanda.

Existen sin embargo datos que apuntan haciaun agotamiento del modelo. En los dos últimosaños el número de donantes efectivos (aquellos delos que se utiliza al menos un órgano) y por tantode los trasplantes de donante cadáver ha iniciadouna curva descendente, que si bien no es aún muyacusada, marca una tendencia que no se regis-traba en España desde hace 15 años. El problemaradica en la necesidad que tiene nuestro modelode mantener el sistema continuamente en tensión,así como de encontrar las personas adecuadaspara cada puesto y someterlas a renovación con-tinua cuando los resultados no son los esperables(lo que no es ni fácil ni agradable).

También influye y no poco la necesidad de queel sistema sea capaz de conseguir el suficientefavor y apoyo de los responsables sanitarioscorrespondientes, autonómicos o estatales, porencima de las veleidades políticas del momento. Elhecho de que los trasplantes no sean ya ni muchomenos el polo de atracción mediática que fueronen su día, al haber pasado a ser una actividad másrutinaria que otra cosa, no ha contribuido preci-samente a generar el interés de los actuales res-ponsables y ello no se traduce precisamente en elapoyo político-administrativo que supieron ganar-se estas técnicas en la pasada década.

Ello no quiere decir que se haya llegado irre-misiblemente al máximo de la donación de órga-nos de cadáver, puesto que mientras en el con-junto de España el máximo alcanzado ha sido de33 donantes pmp (y un índice de trasplante renalde cadáver de 50 pmp), en Cantabria o Euskadi se

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F.J. BURGOS, A. ALCARAZ, I. CASTILLÓN, Y COLS.

han llegado a superar los 50 donantes pmp, lo quede extenderse a todo el estado se obtendría un 60%de aumento adicional. Ello podría significar hasta1000 injertos anuales a sumar a los que ya sehacen (25 pmp adicionales) (Fig. 1). Sólo con ata-jar el problema de las negativas familiares sepodrían añadir 400 riñones más a trasplantar.Pero no hay que engañarse, son muchas las difi-cultades para lograrlo y no parece fácil que se vayaa producir en los próximos años.

Sin embargo, las necesidades de órganos, lejosde llegar a verse satisfechas, crecen día a día almejorar las técnicas y los fármacos inmunosu-presores. Cada vez son más los enfermos que sonincluidos en lista de espera en situación clínicagrave, de edad avanzada o bien con numerososfactores de riesgo, y por tanto cada vez es mayorel porcentaje de los mismos que fallece sin encon-trar el órgano adecuado. Es preciso pues, encon-trar otras alternativas que palien este déficit.

Algunas de estas alternativas son meras adap-taciones a las condiciones actuales de situacionesantiguas. Es el caso del trasplante renal de donan-te vivo, una técnica que tiene ya medio siglo, peroque está resurgiendo en todo el mundo como con-secuencia de la posibilidad de emplear donantesno emparentados gracias a la eficacia de los nue-vos inmunosupresores y de la adaptación de losrequisitos legales como ocurrió en España hace unpar de años. Las nuevas técnicas de nefrectomíalaparoscópica en el donante vivo pueden sin duda

contribuir a disminuir la morbilidad derivada delprocedimiento y quizás a favorecer su generaliza-ción. El gran crecimiento de la donación de cadá-ver en España ha frenado la de vivo al eliminar lapresión sobre los eventuales donantes, ya que laesperanza de conseguir un trasplante para unenfermo joven en diálisis es muy alta en poco tiem-po. Sin pretender que esta situación cambie radi-calmente, lo cierto es que pasar del 1% actual aun modesto 10-12%, más o menos la media euro-pea, aunque muy inferior al 18% norteamericanoy por supuesto al 40% que ha llegado a alcanzarNoruega, significarían 200 injertos más al año y 5puntos pmp en la tasa de trasplantes, nada des-preciables.

La siguiente vía a explorar en cuanto a la obten-ción de órganos (sobre todo riñones) para tras-plante es la donación a corazón parado. Despuésde un largo periodo de consenso (hasta 5 añosdesde el primero de los documentos suscritos porlos distintos especialistas), a principios del año2000, quedó aprobado el Real Decreto que regulala donación y el trasplante de órganos, por el queEspaña pasa a ser el único país de Europa conregulación específica (y nada restrictiva) de ladonación en asistolia. Sólo el enorme prestigio denuestro sistema y una labor de consenso muy dila-tada permitió que se aprobara este documento sindiscusiones significativas. Pese a ello, el númerode órganos conseguidos por este procedimiento enEspaña sigue siendo testimonial y no se ha incre-mentado en absoluto tras la modificación legal.Sólo el hospital Clínico de Madrid tiene un pro-grama estructurado de donación en asistolia, conbuenos resultados publicados en revistas inter-nacionales.

Las explicaciones son múltiples pero quizás lamás clara radique en la propia filosofía de nues-tro modelo de coordinación, desarrollado porintensivistas que no tienen una participación acti-va en las urgencias, ni tampoco una dedicaciónplena a la coordinación, prácticamente impres-cindible si se quiere poner en marcha un progra-ma tan costoso en tiempo, trabajo y recursos comoel de la donación en asistolia. El potencial de estatécnica no se conoce bien, pero no es arriesgadoafirmar que el número de riñones trasplantadospodría incrementarse en no menos de un 25% si sedesarrollasen convenientemente estos programas.

PRESENTE Y FUTURO DEL TRASPLANTE RENAL

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1997 1998 1999 2000 2001

ACTIVIDAD DE TRASPLANTEEN ESPAÑA

2000

1900

1800

Nº donantes

Año

FIGURA 1. Evolución de la donación de cadáver en Españaen los últimos 5 años.

Nada menos que 500 injertos más, o 12 puntospmp a añadir a la tasa de trasplante renal. Quizásmerecería la pena considerarlo.

Otra vía de crecimiento potencial se deriva dela extensión del pool de donantes. Este aspectoresulta casi insuperable desde la perspectiva de lacoordinación ya que prácticamente se aborda todotipo de donantes, a veces sobrepasando incluso losniveles aconsejables de prudencia (31% de donan-tes de más de 60 años, un 12% de más de 70, oun 56% procedentes de fallecidos por hemorragiascerebrales y por lo tanto con presumible daño vas-cular importante). Sin embargo, lo cierto es quelos criterios de aceptación o de rechazo de los equi-pos de trasplante renal (clínico y quirúrgico) y portanto de órganos desechados, varían hasta en unaproporción de 3/1 y vienen a suponer entre 500 y600 riñones al año no utilizados para trasplante.Un verdadero ejemplo de variabilidad de la prác-tica clínica, influenciable por multitud de factoresque a veces nada tienen que ver con la Medicina,pero que de solventarse al alza, equiparándosetodos con los grupos más agresivos, permitiríasumar no menos de 200 injertos anuales más alaño.

Con todo ello, y de cumplirse todas las premi-sas anteriormente expuestas (difíciles pero noimposibles), el número anual de trasplantes rena-les se podría llegar a duplicar en España, pudien-do llegar a alcanzar los 3800-4000 en el futuro sise toman las medidas adecuadas para ello. Todolo aquí escrito es perfectamente alcanzable y losobjetivos no son en absoluto fantásticos. Inclusoalgunos como la donación de vivo resultan con-servadores (Tabla I).

Si en los noventa se ha dado el gran salto orga-nizativo que ha permitido duplicar los trasplantes,no debería haber ninguna razón para que en lapróxima década se consigan estas metas. El restopertenece al terreno de la futurología. El tantasveces citado y nunca materializado en la clínicaxenotrasplante, así como las técnicas de clonaciónterapéutica, solas o combinadas con el xenotras-plante, constituyen hoy por hoy un hermososueño, al que todo hace pensar que le queda bas-tante para hacerse realidad. Todavía por bastan-te tiempo habrá que recurrir a la solidaridad denuestra población, a las bondades de nuestro sis-tema organizativo y al buen hacer de nuestros pro-fesionales, para que España siga siendo pormucho tiempo el país donde el insuficiente renaltiene las mayores probabilidades de todo el mundode ser trasplantado.

PRESERVACIÓN RENAL. MARCADORESDE VIABILIDAD

PreservaciónEl fracaso en la preservación renal condiciona,

en el mejor de los casos, la aparición de necrosistubular aguda (NTA). Si la lesión es irreversiblehablaremos de un fallo primario del injerto (FPI),consecuencia del desarrollo de una necrosis cor-tical.

El desarrollo de NTA reduce en al menos un 10%el porcentaje de riñones funcionantes al año deltrasplante1. El desarrollo de NTA está mediado tantopor factores en el donante como por el grado delesión isquémica que se incrementa con el tiempode almacenamiento. La presencia de isquemiacaliente (IC) es la más nociva. Clásicamente se


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TABLA IPOTENCIAL ESPAÑOL DE TRASPLANTE RENAL*

Cifra p.m.p. Crecimiento Total p.m.p.actual potencial

Tx renal de cadáver-muerte cerebral 1850 46,5 500-1000 2800 70

Tx renal de vivo 20 0,5 200-250 250 7

Donantes en asistolia 60 1,5 500 550 13

Ampliación de criterios 200 200 5

Total 1930 48,2 1400-1900 3800 95

*Las cifras son aproximadas, promedio de los últimos años

consideraba que el daño producido por 30 minu-tos de IC equivalían a 24 horas de isquemia fría(IF)2. Recientes estudios experimentales demues-tran que se ha sobreestimado dicha lesión, dadoque un 60% de trasplantes experimentales reali-zados en cerdos han sido viables con 90 minutosde IC3.

Lesión isquémica.- En toda extracción renal esimportante evitar la IC, ya que a partir de los 40min (con una IF corta) se hace impredecible lareversibilidad de las lesiones. La isquemia afectaa la respiración celular y provoca una deplecciónde nutrientes. El resultado final es el acúmulo decatabolitos que llevarán a la muerte celular y a laobstrucción de los vasos intrarrenales por atrapa-miento de leucocitos y hematíes. El metabolismoanaeróbico es menos eficiente en la generación deenergía celular, tan sólo consigue generar dosmoléculas de ATP a partir de una molécula de glu-cosa en lugar de las 38 que se consiguen en la víaaeróbica. Esta energía, representada por el ATP,es imprescindible para el mantenimiento del equi-librio iónico celular con altas concentraciones deK+ y Mg++, dado que las bombas de membranaNa+/K+ y Ca++/Mg++ son ATPasa dependientes.Su fallo llevará a la lisis celular por edema y acti-vación de la fosfolipasa A. Por último, el metabo-lismo anaeróbico produce un descenso del pHintracelular y activación de múltiples enzimascelulares que provocan una inestabilidad de lasmembranas de los lisosomas con activación de susenzimas líticos.

Lesión por reperfusión.- El daño irreversiblerenal no es sólo consecuencia de la isquemia, sinoque también contribuye la reoxigenación que seproduce en el riñón durante la reperfusión.Durante la isquemia los nucleótidos de alta ener-gía (ATP) se degradan a nucleótidos de baja ener-gía (AMP) hasta catabolizarse hasta hipoxantina.La presencia de oxígeno durante la reperfusiónoxida la hipoxantina a xantina con formación deradicales libres de oxigeno (RLO). A pesar de quela célula tiene mecanismo tampón para neutrali-zar los RLO, como son glutation, ácido ascórbico,triptófano e histidina, éstos han sido previamentedepleccionados de una forma proporcional algrado de lesión isquémica. Los RLO son tóxicosdirectos de la célula produciendo una lipoperoxi-

dación de sus membranas, con producción decatabolitos con actividad vasoactiva tales comoprostaciclina y tromboxano. La lisis de las mem-branas de los lisosomas dará lugar a la liberaciónde sus enzimas y lisis celular.

Mecanismos de preservación.- La preservacióndel riñón debe comenzar en el donante con la iden-tificación y corrección de todos aquellos factoresque puedan llevar al daño renal. En la práctica clí-nica los riñones son perfundidos con una soluciónfría que los lava de sangre y una vez extraídos losriñones pueden ser preservados de dos formasdiferentes. La más difundida por su comodidad esel almacenamiento en una solución de preserva-ción a 4ºC. Permite, en ausencia de isquemiacaliente mantener la viabilidad renal al menosdurante 36 horas. La segunda forma de preserva-ción es la recirculación continua de solución deperfusión mediante bomba de recirculación. Tieneuna mayor capacidad de preservación (hasta 3días sin IC) pero requiere más manipulación y unequipamiento adecuado; en definitiva, es un méto-do más costoso que en las condiciones habitualesde trabajo en nuestro país se hace innecesario.Merecería su valoración en riñones con isquemiacaliente (donante a corazón parado) en los cualespodría servir además como instrumento para valo-rar la viabilidad renal.

Soluciones de preservación.- Existen variassoluciones de preservación, aunque todas ellascomparten características comunes: a) utilizarsefrías para disminuir la temperatura en el riñón yasí disminuir las necesidades energéticas de lascélulas, b) ser hiperosmolares para minimizar eledema celular y c) ser excelentes tampones de laacidosis que se produce durante la isquemia renal.

El frío disminuye la actividad metabólica y lasnecesidades de oxígeno del riñón preservado. Elsimple enfriamiento de la superficie preservaría elriñón durante 12 horas, pero esta hipotermia esinsuficiente para preservar la homeostasis celular,debido a que la inactivación de las bombas demembrana ATPasa dependientes se produce pordebajo de los 10ºC. Por otra parte, el pH intrace-lular no se mantiene y la lipoperoxidación de lasmembranas da lugar a la formación de RLO. Lahiperosmolaridad de las soluciones, aportada por


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diferentes azúcares (glucosa, manitol, sucrosa),permite evitar la difusión de agua y el edema intra-celular. Por último, debido a su contenido en fos-fato, citrato o histidina se comportan como tam-pones, evitando la acidosis consecuencia de laanaerobiosis. La acidosis es el último mediador dela lisis celular al inestabilizar la membrana de loslisosomas.

En la evolución de las soluciones de preserva-ción hay que destacar que se hicieron posibles gra-cias al desarrollo de soluciones de composiciónintracelular4. La solución de Collins y sus poste-riores evoluciones como el Eurocollins, se carac-terizan por su alto contenido en K+. A pesar dehaber representado el mayor cambio cualitativo enla preservación renal, tienen importantes limita-ciones en tiempos prolongados de IF y ante la pre-sencia de IC. Estas limitaciones junto con el desa-rrollo de trasplantes de órganos más sensibles ala isquemia, llevaron al desarrollo de nuevas solu-ciones de preservación. Entre las más utilizadasencontramos la HTK, una solución triple aminoá-cida muy popular en el trasplante cardíaco, y lasolución de Celsior. Sin embargo, la más univer-salmente utilizada es la solución de Wisconsin.Los motivos de su extendido uso son su eficaciaen la preservación de órganos muy sensibles a laisquemia, dado que la mayor parte de extraccio-nes renales se realizan en el contexto de extrac-ciones multiorgánicas. Por otra parte, cuando lasextracciones son sólo de riñones suele ser debidoa que nos encontramos ante un donante subópti-mo: añoso, corazón parado o enfermos con pluri-patología, donde se hace especialmente importan-te una óptima preservación del riñón. El inconve-niente de su mayor precio respecto a solucionescomo el Eurocollins, queda superado por el ahorroobtenido al disminuir el índice de fracaso renalpost-quirúrgico y la necesidad de diálisis en elpost-operatorio del trasplante5.

La solución de Wisconsin añade a las caracte-rísticas generales de las soluciones de preserva-ción (frío, tampón e hiperosmolaridad), caracte-rísticas tales como incluir impermeabilizantes(lactobionato y rafinosa) y coloides (HES) en sucomposición, así como K+ y otros aditivos paraminimizar la lesión por reperfusión. La inclusiónde un coloide (HES) está dirigida a facilitar el lava-do vascular; una medida de gran importancia

cuando se utiliza la bomba de perfusión continuapero que no ha demostrado su utilidad cuando seutiliza, en la forma más habitual, como soluciónde lavado. Su exclusión de la solución abarataríamucho su precio. Los impermeabilizantes: lacto-bionato y rafinosa son los que confieren gran partede su eficacia a la solución. Se han obtenido resul-tados similares substituyéndolos por gluconato yglucosa, lo cual también abarataría la solución. Lasolución contiene insulina y dexametasona y cap-tadores de RLO como alopurinol y glutation.

Marcadores de viabilidadCriterios clínicos.- La valoración clínica de los

riñones es subjetiva, pero por otra parte, es la uti-lizada de forma sistemática para intentar predecirla viabilidad renal. La valoración clínica del riñón atrasplantar incluye la valoración de los diferentestiempos de isquemia: fría, caliente y unos períodosintermedios que se pueden denominar de isque-mia tibia. Otros factores tales como la edad deldonante, las enfermedades de donante (en espe-cial patología vascular), la causa de la muertecerebral y el mantenimiento del donante previa-mente y durante la muerte cerebral son factoresque van a influir en la futura viabilidad del riñóna trasplantar. Sin duda el parámetro más impor-tante es el tiempo de isquemia. El tiempo de isque-mia es recogido de forma sistemática y debería seralgo objetivo, pero ni siquiera en las extraccionesde donantes en muerte cerebral (a corazón latien-te) lo es totalmente. Factores como el tiempo deisquemia tibia durante las anastomosis vascula-res (con temperatura del riñón muy variable segúnla técnica utilizada) no pueden ser controlados. Enlos donantes en muerte cerebral no es aconseja-ble superar las 48 horas de isquemia fría ante elriesgo de necrosis cortical.

En el caso de los donantes a corazón parado lapredicción clínica es aún más difícil, puesto quese añaden a los anteriores problemas en la pre-dicción el de la valoración de la isquemia caliente.La isquemia caliente no es tan sólo el tiempo queel paciente está en parada cardíaca, ya de por sídifícil de determinar en muchos casos, sino que aéste hay que añadir el de las maniobras de reani-mación cardiopulmonar, donde la perfusión de losriñones es variable según lo eficaz de la reanima-ción, pero en todo caso, tiempo donde progresa la


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lesión isquémica renal. En los donantes a corazónparado en los que una vez fracasadas las manio-bras de reanimación se procede a la perfusiónrenal a través de cánulas insertadas en los vasosfemorales, hay que tener en cuenta que los riño-nes están in vivo por lo que las temperaturasalcanzadas en el parénquima suelen estar unos10ºC por encima de los 4ºC óptimos, por lo tantoes un nuevo período de isquemia tibia a tener encuenta. En esta situación, habitualmente se con-sidera como límites no superar los 30 minutos deparada cardíaca, los 30 minutos de maniobras derecuperación y las 2 horas de perfusión con solu-ción de preservación en el cadáver, previa a laextracción de los riñones. A pesar de estas medi-das el índice de riñones primariamente no funcio-nantes (PNF) se sitúa en el 15-20%6. El desarrollode técnicas como la perfusión continua en el cadá-ver utilizando bombas de recirculación cardiopul-monar, ha permitido reducir esta excesiva tasa dePNF y demostrado su superioridad a la perfusiónsimple de solución de preservación7.

Determinaciones predictivas de viabilidad.-Durante la isquemia y la posterior reperfusión seproduce un descenso en la carga energética celu-lar así como la liberación de sustancias vasoacti-vas. Estos dos hechos fundamentales van a llevara la lesión de la célula renal. La célula más sensi-ble es la célula tubular y su lesión va a llevar a dis-tintos grados de NTA según la intensidad de la agre-sión por isquemia-reperfusión. La NTA es unalesión reversible aunque complica el manejo delenfermo trasplantado y su presencia hace empeo-rar el pronóstico de funcionalidad renal en aproxi-madamente un 10% a los 10 años. Si la lesión esmayor se afectarán las células glomerulares, dandolugar a una necrosis cortical, una lesión irreversi-ble que conlleva la ausencia de función del injerto.

Existen marcadores de la lesión tubular comola alfa-GST, que pueden ser determinados en ellíquido de perfusión obtenido tras el lavado renalal utilizar la bomba de perfusión continua, deforma previa al implante8,9. Una vez trasplantadoel riñón, en el caso de existir diuresis, es capaz demedirnos el grado de lesión tubular, que es pro-porcional a los niveles de alfa-GST. Valores muyelevados de alfa-GST pueden ser predictivos denecrosis cortical.

No obstante, no existen marcadores fiables denecrosis cortical. Existen estudios experimentalesque han profundizado en las dos vías de lesióncelular: disminución de la carga energética yaumento de las resistencias vasculares proporcio-nales al grado de lesión renal, que a su vez estánrelacionadas entre sí.

El aumento de las resistencias vasculares es elresultado de la liberación de sustancias vasoacti-vas3. Entre estas sustancias encontramos diver-sas prostaciclinas, catabolitos derivados de lalipoperoxidación de las membranas celulares. Lasmás involucradas en este proceso son la prostaci-clina y el tromboxano con efecto antagónico, vaso-dilatador y vasoconstrictor, respectivamente.Otras sustancias liberadas son las endotelinas,potentes vasoconstrictores y el óxido nítrico conun efecto protector vasodilatador. El aumento deresistencias vasculares se traduce en una dismi-nución del flujo renal en el momento de la reper-fusión en el receptor. Con la combinación de ladeterminación de varias sustancias vasoactivastambién es posible predecir la viabilidad renal consensibilidad y especificidad superiores al 90%3. Lalimitación a su uso en la práctica clínica vienedada por el tiempo necesario para practicar dichasdeterminaciones bioquímicas, que excede el acon-sejable en los riñones con un importante gradoisquémico (riñones obtenidos a corazón parado),en quienes realmente es importante valorar la via-bilidad. El flujo renal puede utilizarse como pre-dictor de la viabilidad. En estudios experimenta-les en cerdos se ha demostrado que los riñonescon flujos en la arteria mayores de 50 ml/min tie-nen 5 veces más posibilidades de ser viables quelos riñones con menor flujo10. Este mismo princi-pio puede ser valorado de forma preoperatoria uti-lizando la bomba de perfusión continua, en estecaso para valorar el índice de resistencia vasculardel riñón a la perfusión11.

La disminución de la carga energética es pro-porcional a la lesión por isquemia y puede ser uti-lizada como factor pronóstico de viabilidad12. Enestudios experimentales se ha observado que pro-bablemente más que los valores absolutos decarga energética de la célula es importante lacapacidad de recuperación de la misma. Esto hasido observado en un modelo experimental detrasplante en cerdo a corazón parado, en el que se


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utilizaba la bomba de recirculación. El problemaradica de nuevo a la hora de poder determinar deforma rápida, previa al trasplante estas determi-naciones bioquímicas, realizadas en los estudiosexperimentales mediante cromatografía líquida.Hene y cols.13 demuestran su utilidad pronósticaal determinar la carga energética mediante espec-trometría de protones, que utiliza una variante deprogramación de la resonancia magnética. Estatécnica permite una rápida valoración de la cargaen el órgano entero.

FuturoDesde hace más de 10 años, con el desarrollo

de líquidos de preservación para órganos más sen-sibles a la isquemia, no se han producido avancessignificativos en preservación. Estos nos han per-mitido movernos en el campo del donante subóp-timo, haciendo un esfuerzo por reducir el tiempode isquemia fría. La criopreservación de órganossólidos como el riñón, no ha seguido el ritmo de lacriopreservación de tejidos, de manera que tansólo tímidos ensayos han sido llevados a cabo.Probablemente, la falta de una exigencia clínica haimpedido su desarrollo. En el futuro los esfuerzosen investigación es probable que se dirijan a estu-diar diversas sustancias que añadidas a las actua-les soluciones de preservación permitan minimi-zar el efecto tóxico de los inmunosupresores.

Tímidos esfuerzos han sido iniciados experi-mentalmente en el campo de la terapia génica conel objeto de prevenir la muerte celular durante laisquemia-reperfusión mediante la introducción delos genes que codifican tanto antioxidantes (hemo-oxigenasa-1, superóxido dismutasa), como antia-poptóticos (bcl-2).

El segundo punto de interés será encontrarmarcadores de viabilidad que puedan ser utiliza-dos de forma sencilla y preoperatoria. Están endesarrollo microtransductores capaces de medirparámetros como la acidosis tubular y diversasconcentraciones iónicas con resultados prelimi-nares alentadores.

PRESERVACION POR PERFUSIONPULSÁTIL

Las primeras perfusiones extracorpóreas deriñón aislado se llevaron a cabo en el siglo XIX14.Este tipo de experimentos, antes de ser aplicados

a la preservación y trasplante de órganos permi-tieron realizar en la primera mitad del siglo XXnumerosos descubrimientos sobre la fisiología dela función renal excretora.

Al progresar en el conocimiento de la técnica deperfusión, se intentan identificar cuáles deben serlas características óptimas de la misma que pro-duzcan mínimas lesiones en el órgano. Coyne15

postula la existencia de una relación entre eledema tisular renal que aparece durante el proce-so de perfusión experimental y el flujo dispensa-do: según este autor, presiones de perfusión supe-riores a 60 mmHg serían nocivas al inducir obs-trucción y dilatación tubular con disminuciónsecundaria del flujo de perfusión por compresiónvascular.

Belzer recoge toda la experiencia acumuladadurante décadas previas y aplica directamente laperfusión en máquina del riñón a su preservaciónpara trasplante. Sus investigaciones en laUniversidad de Wisconsin darán lugar a uno de losmejores programas de preservación y trasplantede órganos experimental y clínico del mundo, sien-do aún actualmente referencia obligada. Belzer16

desarrolló en la década de los 60 modelos demáquinas de perfusión extracorpórea, basándoseen unos principios hidrodinámicos fundamenta-les: flujo pulsátil, que se conseguía mediantemodificación de bombas de rodillos convenciona-les; presión máxima de perfusión predeterminadaen 60 mmHg y unos criterios de calidad del órga-no perfundido definidos en base al flujo alcanza-do durante la perfusión: valores superiores a 100ml/mto se concebían como óptimos, dado que lafunción del injerto tras el trasplante solía serinmediata. Entre 50 y 100 ml/mto la posibilidadde disfunción inicial reversible del injerto era alta,y por debajo de 50 ml/mto se descartaba el riñónpara trasplante. La medición de los valores de flujoera realmente artesanal y se llevaba a cabomediante clampaje del drenaje venoso durante unperíodo definido de tiempo. Otro problema añadi-do era el tamaño de los aparatos, excesivamentegrande.

La gran aportación de Belzer fue su visión defuturo. Los trabajos de este cirujano se desarro-llaron en gran medida en órganos con isquemiacaliente inicial (donantes en parada cardíaca).Intentaba aportar evaluaciones pronósticas de


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viabilidad renal. Por otro lado, consciente de quela técnica de perfusión del riñón aislado ofrecíagrandes ventajas, intentaba determinar cuál debíaser la composición idónea del líquido de perfusiónque permitiera mantener en condiciones óptimasel órgano y, además, transportarlo a grandes dis-tancias si era necesario, del lugar donde era extrai-do. Es decir, desarrollar el concepto anglosajón de“organ sharing” basado en la optimización máxi-ma del donante. Este concepto estimuló con elpaso del tiempo la aparición en Europa y EstadosUnidos de organizaciones que coordinarían yregularían el transporte de órganos entre zonas opaíses para su trasplante. Este proceso necesita-ba de manera imprescindible la existencia demétodos y líquidos para conseguir una preserva-ción óptima del órgano a trasplantar.

Después de sucesivas modificaciones en lacomposición de la solución, Belzer demostró en1967 la utilidad experimental y clínica del plasmacrioprecipitado a 4°C para perfundir el riñón ais-lado. Este medio permitía obtener porcentajes defunción inmediata superiores al 75% en los riño-nes perfundidos en máquina y posteriormentetrasplantados. Los buenos resultados de Belzerfueron corroborados por otros autores, con altosporcentajes de función inmediata del órgano tras-plantado al comparar la perfusión en máquina conel enfriamiento simple16.

Posteriormente, los sistemas de perfusiónextracorpórea de riñones caen en desuso. La dona-ción controlada, a partir de donantes en situaciónde muerte cerebral (a corazón latiente), permitereducir al mínimo la isquemia caliente inicial. Enestas circunstancias el enfriamiento simple porinmersión del órgano parecía ser suficiente. Esuna época en la que los trabajos de investigaciónse centran exclusivamente en el diseño de solu-ciones de preservación. Se elaboran líquidos decomposición electrolítica intracelular con aditivosque paliarán la acción nociva de los productos demetabolismo celular, producidos durante la fasede isquemia fría y la reperfusión peritrasplante delórgano (soluciones de Eurocollins, WisconsinViaspanR, HTK).

Desde los primeros años 80 se produce unincremento significativo de la demanda de órga-nos (inmunosupresión más efectiva, con menoresefectos secundarios -ciclosporina- y mejor pro-

nóstico funcional de los injertos). En este escena-rio se desarrollan de nuevo -especialmente enHolanda- los programas de trasplante de órganosprocedentes de donantes en parada cardíaca17,18.Estos grupos postulan la preservación medianteperfusión en máquina como el mejor método paralos órganos con isquemia caliente inicial prolon-gada.

Consideraciones prácticas de la preservaciónrenal mediante máquinas de perfusiónHistóricamente se ha planteado la necesidad de

utilizar sistemas de oxigenación. De hecho, estaidea persiste en publicaciones recientes. Es desea-ble evitar elevadas presiones de oxígeno (pO2) enla solución de perfusión por su posible efecto cito-tóxico. Esta acción podría producirse tanto porestimulación de la peroxidación de lípidos demembrana como mediante una pérdida progresi-va de la actividad respiratoria mitocondrial11.Perfusiones hipotérmicas en condiciones de bajapO2 (30-40 mmHg) o con adición de sustanciasinhibidoras de los efectos tóxicos del oxígenohiperbárico (CO2+, Mn2+) preservan esa actividadrespiratoria mejor que pO2 normales (150 mmHg)o altas (300 mmHg)19.

La perfusión hipotérmica de riñón aisladopuede ofrecer tres ventajas: incrementar la cali-dad de preservación del órgano, la posibilidad demonitorizar y/o modificar los parámetros hidrodi-námicos (presión y flujo de perfusión) y finalmen-te regular los valores de resistencia vascularmediante la propia perfusión o con la adición desustancias en la solución. Los principales factoresdesfavorables serían su elevado coste así como laposibilidad de producir lesiones endoteliales entiempos prolongados de perfusión.

Las indicaciones actuales de utilización demáquinas de perfusión son:

1. Evaluar la calidad de preservación en los riño-nes con isquemia caliente inicial (donante a cora-zón parado). En los últimos años se han fortaleci-do de manera importante en Europa y EstadosUnidos los programas de donación de órganos pro-venientes de donantes en parada cardíaca.Equipos quirúrgicos experimentados en la extrac-ción y trasplante de órganos, amén de una ade-cuada coordinación con los servicios de Urgencias


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y un respaldo total por parte de la administraciónhospitalaria son requisitos fundamentales. Ennuestro país hemos seguido el desarrollo de algu-nos programas de este tipo con resultados muypositivos. La magnífica infraestructura de laOrganización Nacional de Trasplantes en España,ha permitido contar con experimentados coordi-nadores de trasplante completamente estimula-dos para desarrollar esta desafiante línea de tra-bajo.

Existen estudios que indican que la perfusiónen máquina puede ser el método de preservaciónde elección en los riñones con isquemia calienteinicial. Booster17,18 demuestra en trabajos expe-rimentales una mayor integridad de la microcir-culación intrarenal y del flujo plasmático renal enlos órganos con isquemia normotérmica y pre-servación mediante perfusión pulsátil respecto alenfriamiento convencional. Este mismo autor17

observa mayor porcentaje de obstrucción luminalcapilar y tubular en los riñones con isquemiacaliente inicial, preservados en medio frío al com-pararlos con otros injertos perfundidos enmáquina.

Desde el punto de vista clínico, Light20 compa-ra ambos tipos de técnicas de preservación en dosgrupos de injertos, el primero con riñones prove-nientes de donantes con parada cardíaca, injertosde donantes marginales y tiempos de isquemia fríaprolongados sometidos a perfusión en máquina.El segundo, riñones óptimos preservados median-te enfriamiento simple. Según sus resultados, enel primer grupo obtiene menor incidencia de dis-función inicial del injerto, sesiones complementa-rias de hemodiálisis y días de ingreso hospitala-rio, con un ahorro neto para la institución de20000$ por paciente. Los riñones con isquemianormotérmica inicial y preservación en máquinade perfusión, ofrecen un porcentaje de función ini-cial un 10% superior a los conservados mediantehipotermia simple.

Matsuno21 compara injertos de donantes acorazón parado en los que se llevó a cabo preser-vación mediante enfriamiento precoz con posteriorperfusión pulsátil del injerto frente a enfriamien-to frío convencional. Obtiene también menor inci-dencia de disfunción inicial, descenso más rápidode la creatinina plasmática y mejor supervivenciadel injerto al mes postrasplante en el primer

grupo. Recientemente Kozaki22 afirma que la per-fusión en máquina permite optimizar los resulta-dos funcionales iniciales de riñones con isquemiacaliente inicial.

Cecka y Terasacki23 publicaron en 1993 unestudio sobre 17.000 trasplantes renales.Analizaban los resultados entre la preservaciónmediante enfriamiento simple y perfusión pulsá-til. Observan mejor función del injerto a los 7 díasen el primer grupo (84% vs 73%) con una super-vivencia a los 12 meses sin diferencias significati-vas. Este análisis fue realizado sin diferenciarseclaramente entre órganos sin/con isquemiacaliente inicial. Cuando trabajamos con riñonessin isquemia caliente inicial el enfriamiento sim-ple durante tiempos no prolongados permite a lainstitución ahorrar dinero en el postrasplanteinmediato, sin ventajas teóricas a medio plazodesde el punto de vista de supervivencia funcionaldel injerto. Opelz24 tampoco es capaz de hallardiferencias en la supervivencia media comparati-va de injertos preservados en máquina o median-te hipotermia simple. Tampoco se diferencia enesa serie entre órganos con/sin isquemia normo-térmica inicial.

La utilización de máquinas de perfusión puede,a la luz de estos resultados, resultar dudosa en suaplicación a los injertos de donantes convencio-nales. Sin embargo, muchas menos dudas ofreceen cuanto a los programas de trasplante renal conórganos provenientes de donantes en parada car-díaca. La utilidad de estos programas parece claratanto en nuestro país como, especialmente, fuerade el25-27.

2. Evaluación del injerto con fines pronósticos: tests de viabilidadLa perfusión pulsátil de riñones aislados per-

mite, si se acoplan los medios adecuados al sis-tema, evaluar la respuesta hidrodinámica y/obioquímica tanto espontánea como desencade-nada por estímulos farmacológicos o de otro tipo.Esta información puede relacionarse con unasdeterminadas características histológicas delórgano. Además, lo que resultará determinante,podemos intentar establecer relación tambiéncon la respuesta funcional del órgano una vezsea trasplantado. A este tipo de análisis se ledenominan tests de viabilidad y su realización


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puede tener como consecuencia inmediata laposibilidad de elegir el mejor injerto e, incluso,modular o prevenir la aparición de lesiones celu-lares (especialmente endoteliales) por isque-mia/reperfusión mediante la administración desustancias.

El valor de algunos de los parámetros utiliza-dos (pH, concentración de LDH de la solución) hasido puesto en duda en la literatura. El conteni-do celular de nucleótidos de adenina puede serun buen parámetro pronóstico funcional en elriñón con isquemia caliente inicial prolongada3.La determinación de la concentración de deter-minados enzimas como la glutation-S-transfera-sa en la solución de perfusión, ha resultado muyinteresante y con aplicación clínica significati-va28. La disminución en los niveles de determi-nadas enzimas proteolíticas en la solución de per-fusión (alanil-arginil y dipeptidil IV aminopepti-dasa) constituye otra vía de investigación muysugerente.

La resistencia vascular del órgano perfundidopuede tener valor pronóstico para prever el fun-cionalismo inicial del injerto en riñones con isque-mia caliente inicial19. Booster18 demuestra cómola preservación por perfusión pulsátil mantieneuna mayor integridad de la vascularización corti-cal renal tras la isquemia, evitando la redistribu-ción masiva de ésta hacia zonas subcorticales,característica de los injertos con isquemias pro-longadas y conservados mediante enfriamientosimple convencional. Ello se refleja en una reduc-ción progresiva de la presión sistólica de perfusióndurante el paso de las horas de la preservación,con aumento del flujo y caída paralela de la resis-tencia vascular. En esos estudios, ese perfil devariación presión-flujo (para una presión sistólicade 60 mm Hg predeterminada), correlaciona conuna función inmediata del injerto superior al 90%tras 22 horas de perfusión. Por otro lado, estemismo autor observa mediante estudios de perfu-sión con Xenon-133 y Tc-99mHMPAO cómo la per-fusión pulsátil disminuye el número de zonas des-vascularizadas corticales tras la isquemia fría.

3. Modulación de las consecuencias de la isque-mia en el riñón: administración de sustancias

Otro aspecto interesante sería la posibilidadde prevenir durante la perfusión en máquina las

consecuencias de la lesión celular por preserva-ción y reperfusión del órgano. La adición de inhi-bidores de la enzima ciclo-oxigenasa (aspirina,furegrelato)29 en la solución durante la perfusiónhipotérmica puede resultar útil para este fin.Esta maniobra puede limitar el ciclo del ácidoaraquidónico, reduciendo la síntesis de sustan-cias vasoconstrictoras (prostanoides, tromboxa-no A2) en la fase de reperfusión postrasplante.Ello puede limitar la lesión endotelial y permitiruna recuperación más rápida de la lesión del epi-telio tubular.

La administración de L-Arginina (sustanciaprecursora de la síntesis del óxido nítrico) en lasolución de perfusión ha demostrado en estu-dios experimentales atenuar las consecuenciasde la isquemia normotérmica, lo cual se tradu-ce en un mejor funcionalismo inmediato pos-trasplante30. Al contrario, la adición de inhibi-dores de la síntesis de óxido nítrico parece agra-var el funcionalismo postrasplante del órgano31.Hansen32 demuestra la posibilidad de atenuarmediante la perfusión en máquina la lesión fun-cional de la célula endotelial y muscular lisavascular producida por la isquemia normotér-mica frente a la hipotermia simple. La adición deotras moléculas como el glutation a la soluciónde perfusión parece relacionarse en trabajosexperimentales también con una mejor funcióninicial del injerto. Sin embargo, cuando lo quese añade es su precursor aminoácido glicina, elefecto es mínimo.

En conclusión: la perfusión en máquina delriñón aislado es una técnica de preservación efec-tiva. Resulta especialmente útil en aquellos órga-nos con isquemia normotérmica inicial prolonga-da. Esto parece haber sido demostrado tantodesde el punto de vista experimental como clíni-co. La utilización de este procedimiento para lamonitorización en tiempo real de los parámetroshidrodinámicos de la perfusión, así como la adi-ción de determinadas sustancias a la solución,puede permitir evaluar la calidad del injerto per-fundido y paliar los efectos de la isquemia. Parecenecesario seguir trabajando en esta línea, tanto enel plano experimental como clínico, con especialaplicación en los programas de donación de órga-nos a corazón parado.


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NEFRECTOMÍA LAPAROSCÓPICA DELDONANTE VIVO: JUSTIFICACION Y

EXPECTATIVASLa nefrectomía del donante vivo de riñón tiene

un carácter singular porque se realiza en un indi-viduo sano que no obtiene beneficio directo delprocedimiento.

La seguridad del donante a corto y largo plazoes la idea fundamental desde los inicios del tras-plante en los años 50. La nefrectomía del donan-te vivo es segura tanto en función renal a largoplazo como en esperanza de vida; esto no es frutode la casualidad sino de una exhaustiva evalua-ción para la selección de los donantes. No obs-tante, la nefrectomía del donante vivo, como cual-quier otro procedimiento de cirugía mayor, tieneuna morbilidad asociada y requiere un periodo derecuperación. La idea, pues, de reducir la morbi-lidad del procedimiento y de acortar el periodo derecuperación es un fin a perseguir. El recientedesarrollo de la cirugía mínimamente invasivatiene en el donante vivo su mejor campo de apli-cación siempre que se mantengan las garantíasde seguridad (Tabla II). Con estos objetivos sedesarrolló la nefrectomía laparoscópica deldonante vivo (NLDV). Desde la realización del pri-mer caso en el Johns Hopkins Medical Center deBaltimore en 199533 la técnica ha tenido unarápida difusión y en la actualidad se está convir-tiendo en el nuevo estándar en nefrectomía deldonante vivo. Una encuesta reciente sobre la acti-tud de los 31 principales centros americanos detrasplante renal, muestra que entre los años1998 y 2000 el porcentaje de centros que practi-caban la NLDV se había incrementado desde el

39% al 84% y que todos excepto uno de los 31centros (97%) tenía planes de realizar la técnicaen el 200134.

Nefrectomía laparoscópica del donante vivoLa NLDV cumple los objetivos para los que fue

diseñada: reduce significativamente el dolor post-operatorio y acorta el periodo de recuperación delos donantes. La Tabla II recoge sus principalesventajas e inconvenientes. El consumo de anal-gésicos parenterales, reflejo del dolor en el post-operatorio inmediato, se reduce por debajo del50%35,36. La estancia media después de una NLDVoscila entre 1-4 días frente a 3-6 días de la nefrec-tomía abierta35-39. Kuo et al. comprobaron que el88% de los donantes (36/41) consiguen estanciashospitalarias menores de 24 horas con un proto-colo especial de estancia mínima35. La recupera-ción del donante después de la NLDV es más rápi-da, con una reducción media del tiempo hasta lavuelta al trabajo es de 2,5 a 3,5 semanas respec-to a la nefrectomía abierta9. En un estudio alea-torio de comparación entre la nefrectomía abiertay NLDV asistida manualmente (NLDVAM) realiza-do por Wolf, la mediana de tiempo hasta volver auna situación normal al 100% fue de 33 días parael grupo de laparoscopia, mientras que el grupo denefrectomía abierta no había alcanzado su media-na a las 6 semanas39. En el mismo estudio, cons-tatan que el 100% de los donantes volvería a rea-lizar la nefrectomía laparoscópica pero sólo el 60%repetirían la nefrectomía abierta (p<0,0009) y queel 82% de los donantes referían efectos residualesmenores (acorchamiento, dolor con la actividad yabultamiento de la herida) a las 35 semanas de lanefrectomía abierta frente al 18% del grupo delaparoscopia.

Sin embargo, los tiempos de quirófano y deisquemia caliente de la NLDV son netamente máslargos. La cirugía dura entre 3 y 6 horas de media,tiempo que se reduce con la experiencia hastaunas 3 ó 4 horas por procedimiento35-37. El tiem-po de isquemia caliente medio oscila entre 2 y 7minutos, pero ello no conlleva un deterioro de lafunción inicial del injerto ni de los resultados desupervivencia35,36,38. En el caso de la NLDVAM,algunos grupos consiguen una isquemia calienteequiparable a la de las técnicas abiertas39,40.Sasaki et al.38 estudiaron el efecto de la isquemia


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TABLA IIOBJETIVOS DE SEGURIDAD DE LA NEFRECTOMÍA

DEL DONANTE VIVO DE RIÑÓN

1. Mínima morbilidad del donante.

2. Mínima isquemia caliente.

3. Extracción atraumática del riñón.

4. Longitudes del uréter y de los vasos adecuadospara el trasplante.

5. Función inmediata del injerto.

6. Mínima incidencia de complicaciones ureterales yvasculares postrasplante.

caliente en la función inicial del injerto en 100casos de NLDV, demostrando que tiempos supe-riores a 10 minutos se asociaban con valores sig-nificativamente superiores de creatinina sérica ala semana del trasplante (Cr<1,5 mg/dl frente a4,9 mg/dl).

La experiencia inicial con la NLDV apuntaba unposible aumento de la incidencia de función retra-sada del injerto con necesidad de diálisis y de lascomplicaciones ureterales después del trasplante,sin embargo, el perfeccionamiento de la técnica hasido efectivo corrigiendo tales riesgos34,36,38.

La principal limitación de la NLDV es la difi-cultad de su curva de aprendizaje. Las complica-ciones intraoperatorias más frecuentes se deben alesión de estructuras vasculares (0-10%) o deórganos vecinos como el bazo, el intestino o elhígado(0-4%)33,37,38. Han sido comunicadas pér-didas “no explicadas” de injertos y casos con tiem-pos de isquemia caliente muy prolongados en rela-ción con complicaciones intraoperatorias o malatécnica. La disparidad de resultados entre dife-rentes centros hace pensar que la experiencia y laactitud frente a la curva de aprendizaje tienen unagran importancia en la aparición de complicacio-nes. La NLDVAM y las técnicas combinadas (abier-ta-laparoscópica) pueden ser de gran ayuda en losprimeros casos. La Tabla III recoge las recomen-daciones para la introducción de la NLDV esta-blecidas por el Colegio Australiano de Cirujanosbasadas en una revisión crítica de la literatura11.

Trasplante renal con donante vivo (TRDV)en España: perspectivas de la NLDVEn España el TRDV supone actualmente

menos del 1% del total de los trasplantes renales.Esta situación supone un obstáculo para la intro-ducción de la nefrectomía laparoscópica: por elbajo número de TRDV que se realizan (una mediade 1,34 TRDV por centro y año en el periodo 97-2000, Rango 0,2-5 casos por centro y año), y porla escasez de Servicios de Urología con experien-cia en cirugía laparoscópica avanzada. El númerode centros en condiciones de comenzar un pro-grama de NLDV con garantías es muy reducido,circunstancia que invita a la cautela y confiere unenorme protagonismo a la estrategia de introduc-ción de la técnica. Aunque la Nefrectomía laparos-cópica por vía transperitoneal es la técnica másextendida, en nuestro país la Nefrectomía lapa-roscópica asistida manualmente, por las ventajasque aporta la introducción de la mano en el campoquirúrgico y una curva de aprendizaje más corta,y los abordajes mini-incisionales por vía anterior,que no cambian la esencia de la cirugía clásica,pueden ser el camino a seguir41,42.

Finalmente, parece razonable establecer cen-tros de referencia buscando conseguir la excelen-cia, por las características especiales del TRDV,por el riesgo que supone la dificultad de la técni-ca y por el alto número de casos requeridos parasuperar la curva de aprendizaje (Tablas III y IV).

SUPERVIVENCIA DEL RIÑÓNTRASPLANTADO: PASADO, PRESENTE

Y FUTUROAlexis Carrel, discípulo de Jaboulay, dio un

gran impulso a la técnica quirúrgica del trasplan-te renal. En 1911 presentó a la Escuela deMedicina Francesa un caso de autotrasplanterenal de perro con una supervivencia de dos años.Comprobó que cuando el riñón se trasplantaba aotro perro se producían unos fenómenos de auto-destrucción del órgano, similares a los observadosen la necrosis vascular. Literalmente escribió “laparte quirúrgica del trasplante de órganos estáahora completa, ya estamos en condiciones dedesarrollarlos con perfecta comodidad y excelen-tes resultados desde el punto de vista anatómico.Pero aún los métodos no pueden ser aplicados ala cirugía humana (...). Todos nuestros esfuerzos


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TABLA IIIVENTAJAS E INCONVENIENTES DE LA NEFRECTOMÍA

LAPAROSCÓPICA DEL DONANTE VIVO

Ventajas

– Disminuye el dolor y la morbilidad de la nefrectomía.

– Acorta el periodo de recuperación.

– Disminuye la estancia hospitalaria.

– Mejores resultados cosméticos.

– Aumenta el número de donantes vivos.

Inconvenientes

– Duración de la intervención.

– Isquemia caliente más larga.

– Curva de aprendizaje difícil y larga.

– Coste.

deben ahora ser dirigidos hacia el método biológi-co que prevea la reacción del organismo contratejidos extraños y permita la adaptación de órga-nos homólogos a sus huéspedes”.

En 1936 Voronoy en Ucrania, llevó a cabo seistrasplantes renales entre hermanos, a los queaplicó métodos serológicos de compatibilidadtransfusional, aún en fase experimental, noteniendo en ninguno de ellos una función renalvalorable.

En Inglaterra, durante la 2ª Guerra Mundial,Sir Peter Medawar, cirujano plástico, descubre lasleyes básicas de la inmunología del trasplante(conceptos de histocompatibilidad y tolerancia).

En 1954, el 23 de diciembre, Murray realiza conéxito en el Peter Bent Briglan Hospital de Bostonel primer trasplante renal entre gemelos idénticos,uno de los cuales padecía insuficiencia renal,demostrando plenamente la eficacia de las técni-cas quirúrgicas.

Entre 1959 y 1962, Hamburger, Murray y Küs,hicieron los primeros intentos de inmunosupre-sión con irradiación corporal total, que proporcio-nó algún éxito aislado entre hermanos no idénti-cos, abriendo de alguna forma, la barrera inmu-nológica, que impedía el éxito del transplanterenal.

Calne y Zukoski emplearon la 6-mercaptopuri-na y su derivado la Azathioprina, con éxito en tras-plantes renales experimentales en perros. En1960 Küs y Hopewel lo emplean en humanos conresultados aún pobres. En los años siguientes,Goodwin y Starzl asocian la azathioprina y pred-nisona en la inmunosupresión del receptor dedonante vivo emparentado, obteniéndose resulta-dos positivos.


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TABLA IV

RECOMENDACIONES PARA LA REALIZACIÓN DE NLDV

1. La NLDV debería realizarse exclusivamente en cen-tros donde haya cirujanos con una experiencia con-siderable en nefrectomía abierta del donante vivo.

2. El equipo quirúrgico que esté planeando iniciar lanefrectomía laparoscópica del donante vivo deberíaincluir un cirujano con experiencia establecida enuna variedad de procedimientos laparoscópicos.

3. La NLDV debería realizarse primero en animal deexperimentación grande; o bien la técnica deberíarealizarse en un paciente que requiera nefrectomíapor un proceso benigno.

4. Las unidades de trasplante que estén planeando laintroducción de la NLDV deberían planificar la reali-zación de una serie de casos, y mantener un registrodetallado de los costes de quirófano y hospitalización,de la morbilidad y de la evolución de los donantes conambas técnicas abierta y laparoscópica.

5. Los cirujanos deben estar alerta a la literatura sobrela evolución de las técnicas.

FIGURA 2. Supervivencia acumulada del injerto por épo-cas. Cesión del Dr. J.L. Rocha.

FIGURA 3. Supervivencia del injerto con y sin la adminis-tración de ciclosporina A. Cesión del Dr. J.L. Rocha.

FIGURA 4. Supervivencia del injerto según edad del donan-te y tiempo de isquemia fría. Cesión del Dr. J.L. Rocha.

Aparte de éstos, otros descubrimientos mejo-raron el índice de supervivencia del injerto: el tipa-je para la selección donante-receptor, empleadopor Hamburger y Dausset; el descubrimiento deKissmeyer y Nielsen, en 1966 de que el “cross-match” directo positivo entre las células deldonante y el suero del receptor podía prever elrechazo hiperagudo; el desarrollo de los métodosde obtención y conservación de órganos de cadá-ver por Collins y Belzer, y por último la fijación delconcepto de muerte cerebral acuñado en 1959 porWertheimer y Jouvet. Todos estos acontecimien-tos hicieron de la década de los años 70 un perío-do de consolidación y expansión de la técnica conmejora continua de los resultados43.

Desde entonces hasta hoy el trasplante renalha seguido progresando y de manera espectacu-lar, en cuanto a supervivencia, desde la introduc-ción de la ciclosporina A, por Calne a partir de lostrabajos de Borel, en el tratamiento inmunosu-presor del mismo.

En la última década aparecen otros inmuno-supresores, con diferentes mecanismos de acción,

como el Micofenolato mofetil, Tacrolimus, anti-cuerpos monoclonales (OKT3, Dactizumab,Basiliximab), antibióticos como la Rapamicina enlos que se tienen puestos muchas esperanzas,sobre todo en lo que respecta a la prevención derechazos agudos y disminución y prevención delrechazo crónico, que pueden ser el gran objetivo aconseguir en los próximos años.


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FIGURA 5. Supervivencia del injerto según sensibilizacióndel receptor. Cesión del Dr. J.L. Rocha.

FIGURA 6. Supervivencia del injerto según la enfermedaddel receptor. Cesión Dr. J.L. Rocha.

FIGURA 7. Supervivencia del injerto según que el receptorpadezca rechazo agudo precoz o no. Cesión del Dr. J.L.Rocha.

FIGURA 8. Supervivencia del injerto según la cifra de crea-tinina del receptor, los primeros 7 días del trasplante.Cesión del Dr. J.L. Rocha.

FIGURA 9. Supervivencia del injerto según la aparición ono de HTA y proteinuria en el receptor. Cesión del Dr. J.L.Rocha.

Factores y mecanismos que influyen en la super-vivencia del riñón trasplantado.- Existen muchosfactores que tienen influencias en la superviven-cia del Trasplante Renal. De alguna forma susmecanismos de actuación confluyen en tres vías:

– Masa renal funcionante tras la revasculari-zación quirúrgica. Es evidente que a mayor masaparenquimatosa mejores resultados. Así pues losdonantes de edad avanzada, los niños, el daño quesufre el riñón en el período agónico, los trauma-tismos quirúrgicos, las isquemias prolongadas,etc., perjudican claramente la supervivencia.

– Reacción del receptor ante el órgano. Existenuna serie de factores que modulan la respuestainmunitaria inmediata y a largo plazo frente al suje-to: grado de parentesco, similitud en el complejomayor de histocompatibilidad, transfusiones reci-bidas; o la existencia de anticuerpos preformados.La raza (menos supervivencia en pacientes de razanegra) o edad en receptor (menor pérdida inmuno-lógica en los receptores de más edad). Toda la estra-tegia inmunosupresora va encaminada a modificaresa respuesta. Aparte de las lesiones renales por elrechazo, existen otros mecanismos como la recidi-va de la enfermedad de base en el injerto o la nefro-toxicidad de fármacos inmunosupresores de pri-mera línea (ciclosporina A y Tacrolimus), que enocasiones puedan originar la pérdida del órgano.

– Mortalidad del receptor con riñón funcionan-te: la edad del receptor y su patología asociada sonfactores determinantes de la supervivencia delinjerto. Se ha demostrado que la tasa de pérdidainmunológica del injerto es normal, incluso baja,en el receptor anciano; siendo la causa más fre-cuente del cese funcional del injerto, la muerte delreceptor por patología cardiovascular, infecciosa,hepática o tumoral, como más frecuente44.

Los resultados del registro del United Networkfor Organs Sharing Registry (UNOS)44 de EstadosUnidos, analizados anualmente por Cecka yTerasaki sobre miles de pacientes trasplantados,han señalado la importancia sobre la superviven-cia del órgano a corto y largo plazo, a una serie defactores como edad del donante, tiempo de isque-mia fría prolongada, compatibilidad HLA, edad delreceptor, uso de la ciclosporina A. Asimismo losepisodios precoces de rechazo y creatinina séricaal año mostraron ser buenos indicadores pronós-ticos de la supervivencia del injerto.

Sin embargo, existen numerosas controver-sias, sobre la influencia de las variantes mencio-nadas en la literatura, pero en general predominael criterio que son los factores que más influenciatienen en la supervivencia.

Existen otras variables analizadas que sonobjeto de debate: la sensibilización a antígenospor embarazos, trasplantes previos o transfusio-nes, pretrasplante, el sexo del donante y delreceptor, así como el factor centro. Descamps45

halla mejor evolución en los trasplantes de mujera mujer que de hombre a mujer, sin embargoParsons46 no encuentra relación. Otro factor atener presente el “efecto centro”. Gjertson47 loconsidera como el factor aislado más importan-te en la supervivencia del injerto en varios estu-dios del registro internacional de trasplante dela Universidad de California-Los Angeles (UCLA)y del registro UNOS. Este “efecto centro” valora-do por todos los autores se debe a distintas cir-cunstancias: criterios de selección de donante yreceptor, manejo clínico-quirúrgico y nivel deexperiencia.

Supervivencia actuarial del injerto.- Se puedeconsiderar una supervivencia global del injerto,cuando en una serie se incluyen todos los tras-plantes hechos en un periodo de tiempo. Hay estu-dios que ponen de manifiesto diferencias entre losdistintos centros: Gjertson47 analizó los resulta-dos de los trasplantes de cadáver entre 1988-1992de 223 centros norteamericanos y los clasificó en4 categorías según los resultados de superviven-cia del injerto a los tres meses y a los dos años, delos riñones que superaron el primer año. Incluyó65 centros en la categoría IV (centros de excelen-cia), por tener una supervivencia del injerto a lostres meses del 88% y una supervivencia a los dosaños, de los injertos que superaron el año, mayordel 93%.

Cho et al. en 199648, en otro estudio compara-tivo entre centros, a partir de los trasplantes decadáveres realizados entre 1991 y 1995, asignó alos centros con supervivencia del injerto al año,superior al 86% al grupo de “excelentes”.

Los resultados de la supervivencia del injertohan variado a lo largo del tiempo en los últimos 35años: Candinos49, dividió arbitrariamente en 4épocas los pacientes trasplantados en su centro,


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observando una supervivencia del órgano quepasó del 58% en 1964-71, a un 65% en los años1972-1982, a un 80% para los trasplantes reali-zados entre 1982-91 y un 81% para los posterio-res a 1991. A la primera época la llama “experi-mental”; en el segundo periodo introduce “lapauta de inmunosupresión clásica”; en la terce-ra se produce la introducción de la ciclosporinay la cuarta es la época actual, que se caracterizapor el incremento de donantes añosos y margi-nales.

Nuestro grupo muestra una clara mejoría delos resultados del periodo de 1978-84 (inmuno-supresión clásica), al período 1985-86 (fase detransición) y a 1987 (inmunosupresión con CsA).En estos intervalos de tiempo la supervivenciadel injerto al primer año pasó de un 66,7%, a un76,9% y a un 86,6% respectivamente. Comoprácticamente ha sucedido en los restantes, seobserva un incremento notable con la adminis-tración de la CsA en las pautas inmunosupreso-ras (Figs. 2 y 3).

En un estudio practicado por J.L Rocha44 ana-liza los factores pronósticos en la supervivencia delos 500 primeros trasplantes renales consecutivosde cadáver, encontrando que los aspectos queinfluyen de forma más relevantes sobre la super-vivencia del injerto y paciente en nuestra serie sonlos siguientes: edad avanzada del donante (mayo-res de 50 años), hipersensibilización frente a másdel 50% del panel en los seis meses previos al tras-plante; la enfermedad sistemática o la diabetescomo causa de la enfermedad renal primaria delreceptor, el tiempo de isquemia fría prolongado(mayor de 36 horas) y el uso de la ciclosporina A.Predicen la evolución posterior del injerto el núme-ro de rechazos en el primer mes, la cifra de crea-tinina óptima alcanzada, el grado de hipertensiónarterial y la presencia de proteinuria al mes post-trasplante.

La edad del donante (mayor de 50 años) es con-siderada en bastantes estudios como uno de losfactores de mayor importancia en la superviven-cia del injerto, a largo plazo. En nuestro grupo lasupervivencia del órgano es significativamentepeor en los receptores de estos órganos, frente ala de los injertos de donantes de 15 a 50 años,tanto de forma inmediata (7,2% de riñones nuncafuncionantes frente 3,0% P=0,09), como a corto

plazo (76,8% de supervivencia al año frente al90,7% P=0,001) y largo plazo (p=0,004) (Fig. 4).Este dato tendrá un valor muy significativo en lasupervivencia en los próximos años, a partir de losdatos de la ONT, en nuestro país existe gran ten-dencia a incrementarse la edad del donante regis-trada en los últimos años.

La hiperinmunización, >50% en los seis pri-meros meses pretrasplante, coincidiendo conotros grupos, predice claramente la supervivenciadel injerto en nuestro grupo (p=0,0000) (Fig. 5).

La enfermedad de base del receptor predice lasupervivencia del injerto en nuestro grupo, demodo similar a otros autores, como Terasaki50. Detal forma que los pacientes con poliquistosis renalalcanzan la mejor supervivencia que los enfermoscon diabetes u otras enfermedades sistémicas(Fig. 6).

Los tiempos de isquemia fría del injerto, repre-senta para los registros de la UNOS y la UCLA unporcentaje de variación de la supervivencia a unaño del injerto entre 1,4% y 4,9%. En nuestrogrupo el tiempo de isquemia fría a 36 horas pre-dice significativamente la supervivencia del injer-to, incluso cuando se evalúa esta variante en untiempo superior a 24 horas.

La inmunosupresión con ciclosporina A haaumentado en torno a un 20% la supervivencia delinjerto en el primer año. En nuestro grupo lasupervivencia pasó del 66,7% en el periodo 1978-84 (era preciclosporina A) a un 88,6% en 1987(totalidad de los pacientes con ciclosporina A). Enlos últimos años con otras pautas de inmunosu-presión con fármacos de la última década:Tacrolimus, Micofenolato- mofetil, Rapamicina lasupervivencia no ha aumentado.

La aparición de crisis de rechazo empeoró elpronóstico del injerto de forma muy significativa,tanto en los episodios que ocurrieron antes de lostres primeros meses, como antes del primer año(Fig. 7).

La cifra de creatinina basal al tercer mes post-trasplantes, tuvo en nuestro grupo un elevadopoder predictivo de la evolución del injerto, conuna supervivencia claramente más desfavorableen el grupo que no alcanzó la cifra de 1,2 mg/dl.La hipertensión arterial y proteinuria al mes pos-trasplante influyen significativamente en la super-vivencia del injerto. (Figs. 8 y 9).


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El sexo de la pareja donante-receptor, la incom-patibilidad HLA y la edad del receptor no incidie-ron de modo significativo en la supervivencia delinjerto en nuestro grupo, aunque sí por otros.

Perspectivas de futuro.- Teniendo en cuenta loexpuesto, las preguntas serían: ¿podremos mejo-rar la supervivencia del injerto a corto plazo?, ¿lopodríamos hacer a medio y largo plazo?, ¿quéperspectiva hay para los próximos años?.

Si analizamos la curva de supervivencia delinjerto al primer año, globalmente ronda el 90%.Es una buena cifra, que duda cabe, sin embar-go es mejorable y de hecho así sucede cuandoseleccionamos a los donantes (óptimos, con eda-des de 10 a 45 años sin patología vascular) y losreceptores (no sensibilizados y sin patología vas-cular previa grave o del tacto urinario inferior).Entonces rondamos el 95% de supervivencia delinjerto. Alguna complicación quirúrgica o inmu-nológica, graves o infecciosas pueden aparecersiempre. De todas formas esta supervivencia acorto plazo es probable que siga manteniéndoseen las cifras mencionadas, dada la escasez deórganos y la utilización de donantes mayores de60 años, a pesar de los avances de la inmuno-supresión.

A partir de los 5 y 10 años las curvas de super-vivencia experimentan descensos importantes del10 y 20% aproximadamente. Aquí entra en juegouna patología exclusiva del riñón trasplantado yque se denominó de diversas formas: rechazo cró-nico, glomerulopatía del trasplante o nefropatíacrónica del trasplante. Ésta es sin duda la causamás frecuente de la pérdida del injerto a partir delprimer año. Los cambios patológicos que aparecenen este proceso afectan a todas las estructurasrenales: glomérulos, vasos, intersticio y túbulos.En su patogenia intervienen múltiples factores,que pueden inducirla: algunos de naturalezainmune o aloantígenos (compatibilidad HLA,rechazo agudo o deterioro inmunológico subclíni-cos) y otros de diversa naturaleza (causa de lamuerte del donante, número bajo de nefronas úti-les, lesión isquemia-reperfusión, nefrotoxicidadpor inmunosupresores, hipertensión arterial,hiperlipidemia o infecciones). Este proceso, unavez establecido, evoluciona hacia la insuficienciarenal. Constituye en la actualidad, para las uni-

dades de Trasplante Renal, un reto fundamentalpara rescatar un 20-30% de órganos que se pier-den pasado el primer año.

Es indudable que la inmunosupresión es esen-cial, tanto en la prevención del rechazo agudo comoen el control del rechazo crónico. El inmunosupre-sor ideal sería un fármaco específico frente al antí-geno o antígenos comprometidos, respetando laintegridad del resto del sistema inmunológico y noser tóxico para el resto de tejidos y órganos. En lastres últimas décadas se ha producido un gran avan-ce en este campo, sin embargo no tenemos aún elfármaco ideal. En la actualidad, dada la gran varie-dad de fármacos se pueden diseñar protocolos dife-rentes, aprovechando las ventajas de cada uno deellos y obviando los efectos adversos relativamente.

Así pues existen protocolos de inmunosupre-sión de inducción cuya finalidad será prevenir elrechazo agudo, evitando de esa forma el dañorenal y previniendo la posible aparición del recha-zo crónico. La pauta más utilizada en Europa esla triple terapia: corticoides, inhibidor de la calci-neurina (ciclosporina A o Tacrolimus) y un anti-metabolito (Azathioprina o Micofenolato-mofetil).Existen otros protocolos diferentes según cadacaso que van desde la monoterapia a las terapiascuádruples secuenciales. Asimismo diversos pro-tocolos de inducción, demuestran la capacidad dela Rapamicina para disminuir de manera signifi-cativa la incidencia de rechazo agudo en el post-operatorio inmediato. Este fármaco, como inmu-nosupresión básica, unido a Micofenolato oAzathiopina y los inhibidores de la calcineurina(ciclosporina A o Tacrolimus) presentan una inci-dencia de rechazo agudo, similar a ciclosporina A,reduciendo el efecto tóxico de esta última.

Los protocolos para inmunosupresión de man-tenimiento tienen como objetivo disminuir de formaprolongada la respuesta inmunológica del huéspedcontra el órgano trasplantado, para prevenir la apa-rición de rechazo agudo o crónico. Los nuevos fár-macos inmunosupresores (Micofenolato-mofetil yTacrolimus) se están empleando como terapias demantenimiento. La utilización del Micofenolatocomo fármaco en protocolo de mantenimientotiene un efecto beneficioso en la prevención de lanefropatía crónica del injerto, como demuestranlos datos del registro de trasplantes de EEUUpublicado por Ojo et al.51.


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La presencia de estos nuevos inmunosupreso-res también harían posible la retirada de fármacosen los protocolos de mantenimiento, como los cor-ticoides con efectos secundarios, a veces graves,como la susceptibilidad a las infecciones y la ele-vada incidencia del riesgo cardiovascular (la causamás frecuente de pérdida del injerto en receptoresmayores de 55 años y de muerte del paciente conproblemas cardiovasculares). Asimismo la retiradade la ciclosporina en estos protocolos evitaría elefecto nefrotóxico de la misma; así como la HTA yla dislipemia; precisamente dos de las causas pro-bables de la nefropatía crónica. La Rapamicina seestá utilizando en protocolos de mantenimientojunto al Micofenolato con fundadas esperanzas amedio plazo de eficacia y seguridad.

En cuanto al aspecto quirúrgico, como factorinfluyente en la supervivencia, nuestra impresiónes que los órganos que se pierden por complica-ciones quirúrgicas están más en relación con lautilización de un órgano subóptimo o de un recep-tor mal seleccionado, que por la propia técnica qui-rúrgica. Los tiempos de isquemia fría deberánreducirse al máximo, lo que indudablemente reper-cutirá en beneficio de una mejor supervivencia.

AVANCES EN INMUNOSUPRESIÓNEn los últimos años se ha producido una impor-

tante proliferación de nuevas pautas y nuevas acti-tudes terapéuticas en el tratamiento inmunosupre-sor en trasplante renal (TR), que contrasta con laestabilidad durante los diez-quince años anteriores,en los que el tratamiento basado en ciclosporina-A(CsA) y esteroides con o sin la adición de azatiopri-na como tercer fármaco parecía poco cuestionable.Respecto de los resultados obtenidos con terapiaconvencional con azatioprina, la CsA disminuyó laincidencia de rechazo agudo y aumentó la supervi-vencia del injerto renal en un 15% aproximada-mente durante el primer año, hasta alcanzar cifrassuperiores al 90% en muchos centros52.

Durante los años 90 se produjeron cuatroacontecimientos de suma relevancia en los trata-mientos inmunosupresores en TR: 1) se introdujotacrolimus como alternativa segura y eficaz a laCsA53; 2) apareció el mofetil micofenolato (MMF),un inhibidor de la síntesis de purinas, como fár-maco más eficaz que azatioprina en terapias com-binadas, con una reducción muy significativa del

rechazo agudo54; 3) se aprobó la utilización deanticuerpos frente a la cadena alfa del receptor dela interleukina-2 (anti-IL-2R): el anticuerpo qui-mérico basiliximab y el anticuerpo humanizadodaclizumab, cuya utilización permite una reduc-ción significativa de la frecuencia y severidad delrechazo agudo sin efectos secundarios diferentesde los observados con placebo55; y 4) se introdujola rapamicina, cuya utilización en terapia triplecon CsA y esteroides se asocia a una incidenciamuy baja de rechazo agudo56.

En la última década, la incidencia de rechazoagudo se ha convertido en el parámetro de efica-cia más relevante a la hora de desarrollar clínica-mente nuevos fármacos inmunosupresores.Todos ellos han basado su aprobación para utili-zación rutinaria en su eficacia en reducir la inci-dencia de rechazo agudo, pero con una evidenteausencia de efectos detectables sobre la supervi-vencia del enfermo y del injerto, al menos en losseguimientos a medio plazo de los que se dispone.Por tanto, y a diferencia de lo que ocurrió cuandola CsA sustituyó a la azatioprina como fármacobásico, la utilización de todos estos nuevos fár-macos se basa en la obtención de mejoras enaspectos relevantes, como una reducción de la fre-cuencia y severidad de los episodios de rechazoagudo -en la actualidad en torno al 10-15%- o unareducción en algunos efectos indeseables, pero noen mejorías significativas en supervivencia.

La variedad de fármacos disponibles permite eldiseño de multitud de protocolos de inmunosu-presión diferentes en TR. Todos tienden a intensi-ficar la potencia inmunosupresora en los prime-ros meses y a minimizarla con posterioridad. Loscomponentes más habituales de estos protocolosson tres: 1) un inhibidor de la calcineurina, bienCsA, bien tacrolimus; 2) esteroides a dosis bajas;y 3) un fármaco “auxiliar”, habitualmente MMF, enalgunos centros, rapamicina. Las variantes bási-cas a este esquema son de dos tipos: en primerlugar, la utilización de algún agente de inducción,bien anticuerpo antilinfocítico como ATG u OKT3,bien un anti-IL2r como basiliximab o daclizumab;en segundo lugar tratar de evitar toxicidad, biennefrotoxicidad evitando el anticalcineurínicodesde el inicio o suspendiéndolo en fases preco-ces, bien la toxicidad esteroidea evitando o mini-mizando el uso de esteroides.


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En 1997 se publicaron los resultados de dosimportantes ensayos controlados que compara-ban CsA con tacrolimus en inmunosupresión debase en TR2. No se detectaron diferencias impor-tantes de supervivencia del enfermo ni del riñón,si bien la incidencia de rechazo agudo y su seve-ridad fueron superiores con CsA en ambos ensa-yos. Resultados similares se han observado con laformulación de CsA en microemulsión, de perfilfarmacocinético más favorable y aparentementemás eficaz57,58. Sin embargo, cuando la pautainmunosupresora incluye MMF como tercer fár-maco, además de CsA o tacrolimus y esteroides,las diferencias entre ambos anticalcineurínicosdisminuyen y pierden relevancia59. En realidad,tanto CsA como tacrolimus son potentes, eficacesy seguros, si bien su perfil de toxicidad presentaimportantes diferencias. Por ejemplo, tacrolimuses más tóxico para las células beta pancreáticas ypuede asociarse a una incidencia mayor de into-lerancia hidrocarbonada; la CsA se asocia a inci-dencias mayores de hipertensión arterial, hiper-colesterolemia y problemas cosméticos.

La individualización del protocolo de inmuno-supresión permite asignar a cada enfermo con-creto los fármacos más apropiados para su riesgoinmunológico o sus características. Los enfermosque ya han recibido más de un TR o tienen nive-les elevados de anticuerpos citotóxicos requierenuna inmunosupresión más intensa60; los recepto-res de edad avanzada parecen necesitar menospotencia inmunosupresora52. A pesar de todo, sehan realizado escasos avances en la capacidadpara individualizar, y generalmente la mayoría dereceptores reciben un protocolo inmunosupresorsimilar dentro de cada unidad de trasplante. Eldesarrollo de nuevas pautas inmunosupresorasno ha tenido hasta el momento ningún impacto enla incidencia de disfunción crónica del injertorenal. Tampoco parece observarse una disminu-ción significativa de las complicaciones a largoplazo, que en buena medida se atribuyen al carác-ter inespecífico de la mayor parte de los fármacosutilizados. Estas complicaciones, de carácterinmune (neoplásicas, infecciosas) o no inmune(cardiovasculares, nefrotoxicidad, diabetes) conti-núan limitando la eficacia del TR a largo plazo.

Es necesario el desarrollo de protocolos másespecíficos en términos inmunológicos, en un

intento de evitar los problemas a largo plazo de lainmunosupresión inespecífica y el desarrollo dedisfunción crónica. Buena parte de estos proble-mas sólo pueden resolverse mediante ensayos clí-nicos aleatorios, controlados y multicéntricos.

TRASPLANTE RENAL Y CÁNCERLa incidencia de cáncer en el enfermo tras-

plantado es mayor que en la población general yconstituye una causa importante de morbilidad ymortalidad. Además del cáncer de novo que apa-rece en el receptor después del trasplante, tam-bién deben tenerse en cuenta otros orígenes delcáncer, el que puede trasmitir el donante y la reci-diva del cáncer presente en el receptor antes deltrasplante.

La historia previa o actual de cáncer en el posi-ble donante de injerto renal constituye una con-traindicación absoluta para la donación por laposibilidad de transmisión de la enfermedad conel órgano trasplantado y su diseminación61. Lapresencia de síntomas o signos en la historia clí-nica sugestivos de cáncer deben ser evaluadas condetalle. Además el cirujano debe de examinar cui-dadosamente las cavidades torácica y abdominalpara descartar la existencia de un posible tumor62.Hay casos excepcionales en los que la presenciade un tumor no excluye la donación como ocurrecon los tumores cerebrales no invasivos, con loscánceres de piel no metastatizantes y con el cán-cer de cuello de útero in situ63. El Consejo deEuropa ha publicado un documento de consensopara la prevención de tumores en el enfermo tras-plantado, en el que los tumores cerebrales estánclasificados de acuerdo con la posible aceptabili-dad para la donación de órganos64. Chui et al.65

revisan 46 donantes con tumores primarios cere-brales de los que el 61% eran tumores malignos yno encuentran ni un solo caso de recurrencia deltumor, por lo que consideran que el riesgo detransmisión es extraordinariamente bajo.

La presencia de un cáncer activo contraindicael trasplante debido a que la inmunosupresiónpuede aumentar el riesgo de metástasis y su dise-minación. Además no parece razonable realizar untrasplante a personas con una limitada esperan-za de vida66. La inclusión de enfermo con una his-toria antigua de cáncer y sin evidencia de enfer-medad actual es una decisión difícil. Penn67 ha


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estimado que el riesgo de recurrencia depende deltipo de tumor (mayor riesgo de recurrencia paracáncer de vejiga, sarcomas, carcinomas renalessintomáticos, mielomas) y del periodo de esperaentre el tratamiento del cáncer y el trasplante.Para dicho autor el riesgo de recurrencia es del53% si el tiempo de espera es de menos de 2 añosy del 13% si es más de 5 años. Las medidas pre-ventivas para la detección del cáncer de novo enel enfermo en lista de espera incluye la vigilanciaperiódica dermatológica, ginecológica, prostática,ultrasonografía de los riñones propios y hemorra-gias ocultas en heces, una vez al año. Abandonodel tabaco, minimizar la exposición al sol, y elautoexamen de mamas y testes68.

La prevalencia de cáncer después del trasplan-te renal ha sido estudiada en varios registros mul-tinacionales69 y en publicaciones que incluyendatos solamente locales70,71 y varía entre el 3% yel 26%. El riesgo de cáncer en el enfermo tras-plantado es 4-5 veces el de la población general desimilar edad y sexo69. Cuando se analizan los tresregistros que incluyen mayor número de enfer-mos, las neoplasias con mayor incidencia varíande uno a otro. Así, en el Registro de Cincinnati quehasta noviembre de 1998 se habían recogido9.508 cánceres que correspondían a 8.868 recep-tores de trasplante renal procedentes de varioscentros de trasplante de todo el mundo, el cáncerde piel con 3.819 casos, 40% de todos los tumo-res, es el más frecuente, le siguen los trastornoslinfoproliferativos (11%), cáncer de pulmón (5%),sarcoma de Kaposi (4%), cáncer de cuello de útero(4%) tumores renales (5%) y cáncer de vulva y peri-né (3%). Una observación importante es que nohabía aumento de aquellas neoplasias más fre-cuentes en la población general como son el cán-cer de pulmón, mama, próstata, colon69. En elRegistro de Australia y Nueva Zelanda72 de 6.993enfermos con un injerto funcionante entre 3meses y 25 años, 1.439 (21%) desarrollaron uncáncer de piel y 476 (7%) padecieron un cáncer nocutáneo. Los más frecuentes entre estos últimosfueron: cáncer génito-urinario 178 (34%), órganosdigestivos 104 (20%), linfoma 59 (11%), pulmón 48(9%), mama 27 (5%), leucemia 22 (4%), sarcomade Kaposi 14 (3%), todos ellos ocurrieron con unafrecuencia aumentada respecto de la poblacióngeneral de la misma edad y sexo. En el Registro de

los Países Nórdicos (Dinamarca, Finlandia,Noruega y Suecia) en 5.692 trasplantes se diag-nosticaron 471 cánceres, 3,6% para las mujeres y3% para los hombres. Los cánceres más frecuen-tes fueron los cánceres de labio, de vulva y vagi-na, los cánceres de piel no melanomas, los tumo-res de tiroides y otras glándulas y los linfomas noHodgkin. Además también estaba aumentado elriesgo para cánceres de colon, recto, laringe, riñóny vejiga, melanoma cutáneo, tumores del sistemanervioso central, leucemias, micosis fungoide,cuello de útero en mujeres y el de próstata en hom-bre20. Las diferencias entre los tres registros pue-den venir determinada por el tipo de registro; enel primer caso es un registro mundial69, el regis-tro de Australia y Nueva Zelanda corresponde auna población británica emigrada a una regióncon características diferentes que las de su pro-cedencia72 y el registro de los Países Nórdicoscorresponde a una población con unas condicio-nes de vida muy homogéneas. En nuestra expe-riencia70,71, la prevalencia de los cánceres más fre-cuentes coincide bastante con el Registro deCincinnati a diferencia de otras series españo-las73. La mayor incidencia de cánceres en el enfer-mo trasplantado se ha relacionado con algunosfactores como la exposición a los rayos ultraviole-ta y el cáncer de piel; la nefropatía por analgési-cos y los cánceres del tracto urinario; la enferme-dad quística adquirida renal y el carcinoma renal;algunos de los agentes inmunosupresores hansido identificados como carcinogénicos (ciclospo-rina y OKT3); las infecciones víricas: virus de EBy enfermedad linfoproliferativas, virus del herpes8 y sarcoma de Kaposi, papilomavirus humano encánceres de cuello de útero y anogenitales y virusde la hepatitis B y C y el hepatocarcinoma74.

Hay coincidencia entre todas las series en quelos cánceres más frecuentes son los cutáneos; car-cinoma espinocelular y carcinoma de célulasbasales que representan por lo general entre el 40-60% de todos los cánceres. A diferencia de lapoblación general en que el carcinoma de célulasbasales predomina en relación 4:1, en los enfer-mos trasplantados la frecuencia es similar o supe-rior del carcinoma de células escamosas32,46-49. Laprevalencia de cáncer de piel aumenta conformelo hace el tiempo de evolución postrasplante. Elriesgo de padecer cáncer de piel es en el Registro


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Australiano del 20% a los 5 años, del 45% a los 10años y del 75% a los 20 años75. En Europa, PaísesBajos e Inglaterra, la prevalencia de cáncer de pielfue del 19% a los 10 años y del 40% a los 20 años.Otros factores de riesgo identificados, como ya seha dicho, han sido: tipo de inmunosupresión, edadal trasplante, presencia de queratosis actínicas,sexo masculino y trabajo al aire libre. Se ha reco-mendado el uso de dosis bajas de acitretina, tra-tamiento en los enfermos con displasias cutáneasdiseminadas y con múltiples neoplasias cutáneasno melanomas.

Desde la introducción de la ciclosporina comobase de la inmunosupresión ha aumentado deforma espectacular la aparición de trastornos lin-foproliferativos76,77, aunque estos hallazgos no hansido confirmados en el Registro australiano78. Elriesgo es todavía mayor con el uso de ATG/OKT374.Los linfomas no Hodgkin son los tumores más fre-cuentes en algunas series69. La incidencia esaproximadamente del 1-2,5%24,30,38,55. No pareceque el tacrolimus disminuya esta incidencia.Suelen aparecer durante el primer año lo quesugiere su relación con el grado de inmunosu-presión. Pueden afectar a diversos órganos inclui-do el sistema nervioso central. La mayor parte(85%) son de células B, las variantes más rarasde células T tienen muy mal pronóstico79. Supatogénesis parece estar relacionada con la pro-liferación de células B inducidas por el virus deEB. El espectro de la enfermedad varía desde unsíndrome benigno semejante a la mononucleosiscon proliferación policlonal de células B, una pro-liferación similar de células B con transformaciónmaligna y una forma agresiva con proliferación decélulas B monoclonales con características malig-nas y distribución extranodal. El tratamiento con-siste en la reducción o suspensión de la inmuno-supresión. En las formas policlonales, la suspen-sión de la azatioprina y del micofenolato y lareducción de la ciclosporina y del tacrolimus hapermitido la remisión del tumor en el 50-66% delos casos. En algunos casos los antivirales comoaciclovir y ganciclovir también consiguieron remi-sión de la enfermedad. Las formas monoclonalessuelen requerir la utilización de agentes antineo-plásicos. Como se piensa que el VEB es necesariopara la inducción de linfoma no Hodgkin, losreceptores VEB negativos que reciben un órgano

VEB positivo serán los de mayor riesgo. Para mini-mizarlo sería conveniente usar órganos VEBnegativos para los receptores seronegativos y noutilizar en lo posible ATG/OKT3.

El sarcoma de Kaposi es uno de los tumorescuyo riesgo tiene un mayor aumento después deltrasplante (225 veces) sobre todo en personas pro-cedentes de la Península Arábiga, de raza negra, delCaribe y de los países de la CuencaMediterránea42,59-61. Al igual que en otros cáncerescomo los síndromes linfoproliferativos se sospechauna etiología vírica, infección por el virus del her-pes 880. La mayoría (60%) se localizan en piel, con-juntiva y mucosa orofaríngea y un 40% afecta a vís-ceras: tracto gastrointestinal, pulmones y ganglioslinfáticos aunque pueden aparecer en otras locali-zaciones81. La presencia de manchas cutáneas rojovinosas debe hacer sospechar el diagnóstico. Encaso de confirmación se debe practicar al enfermoTAC toraco-abdominal y endoscopia del tracto gas-trointestinal superior e inferior, para descartarafectación visceral y clasificar el estadio de la enfer-medad. En los casos sin afectación visceral apro-ximadamente un tercio presenta remisiones al des-cender o suspender la inmunosupresión79. Losenfermos con progresión de la enfermedad, a pesarde la reducción o retirada de la inmunosupresión,se pueden tratar con quimioterapia79. La mortali-dad es variable alrededor del 25% para los casoscon afectación cutánea y del 60-75% para aquelloscon afectación visceral79. El tumor puede recidivaral reintroducir la inmunosupresión e incluso añosdespués de la remisión si el enfermo se somete aotro trasplante.

Los carcinomas renales se presentan general-mente en los riñones nativos aunque también sepueden desarrollar en el injerto. Su prevalenciaoscila entre el 0,5 y 3,9% y su riesgo se consideraser 10-100 veces el de la población general69. Losfactores de riesgo relacionados con estos tumoresincluyen la nefropatía por analgésicos, una histo-ria previa de carcinoma renal y la enfermedadquística adquirida. Aunque la enfermedad quísti-ca adquirida regresa después del trasplante supotencial malignidad puede persistir. No haymanifestaciones clínicas tempranas. Se suelenpresentar con fiebre, pérdida de peso, anorexia yhematuria entre otras manifestaciones82. El cursosuele ser rápido y agresivo con la aparición de


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metástasis. La ultrasonografía puede utilizarsecomo técnica de screening pero tiene poca sensi-bilidad en la detección de masas pequeñas.Algunos investigadores sugieren exámenes ultra-sonográficos anuales o cada 2-3 años en enfermosde riesgo o con enfermedad quística adquirida. Sinembargo no hay estudios que demuestren deforma definitiva su utilidad. El TAC y la resonan-cia magnética son más sensibles que la ultraso-nografía pero no hay datos a favor o en contra queapoyen el uso de estas técnicas en el diagnósticoprecoz de los carcinomas renales.

Los tumores de vías urinarias son unas tresveces más frecuentes que en la población general,suelen ser tumores de células transicionales y seha descrito una mayor agresividad del cáncer enlas mujeres. Para un diagnóstico precoz se reco-mienda evaluación urológica completa ante todoepisodio de hematuria sin infección documenta-da83. El adenocarcinoma de próstata tiene unaprevalencia del 0,3% al 1,9%84 que se espera queaumente conforme lo hace la edad de los recepto-res, puede llegar a alcanzar hasta el 7% de todoslos tumores no cutáneos en alguna serie. Para sudiagnóstico precoz se recomienda realizar examendigital y determinación de PSA anualmente enenfermos mayores de 50 años. En la mayor partede los casos la enfermedad es localizada72. El tras-plante renal no afecta los niveles séricos de PSA84.

El riesgo de carcinoma de cuello de útero se haestimado en 3-16 veces más elevado en la pobla-ción trasplantada que en la población general, enel 70% de los casos son lesiones in situ16,20.Representan el 10% de todas las neoplasias enmujeres16. Es más frecuente antes de la meno-pausia85. Para evitar la incidencia de cáncer inva-sivo se recomienda examen anual y citología enmujeres activas sexualmente y mayores de 18años. Otros cánceres como el de colon, mama etc.,se han encontrado con similar o menor incidenciaque en la población general16,17,74,75. Sin embargolos cánceres gastrointestinales han sido los másfrecuentes en alguna serie y los de mama en otra.En ambos casos para el diagnóstico precoz debeaplicarse la misma sistemática de la poblacióngeneral86,87.

En conclusión, el riesgo de cáncer es variasveces más elevado en la población trasplantadaque en la población general y origina una morbi-

lidad y mortalidad importante. Una sistemática deestudio que permita el diagnóstico precoz es acon-sejable. Esta debe incluir: examen sistemático depiel y mucosas y estudio histológico de las lesio-nes sospechosas, estudios ultrasonográficosabdominales cada 2-3 años en enfermos de riesgode carcinoma renal, examen ginecológico anual,determinación de PSA anual en hombres con edadsuperior a 50 años, determinación anual de alfa-fetoproteína en enfermos con hepatopatía crónica,mamografía cada 1-2 años en mujeres con edadentre 50-69 años y examen de heces para hemo-rragias ocultas anualmente en enfermos mayoresde 50 años. El descenso o la supresión de la inmu-nosupresión se ha mostrado eficaz en la remisiónde los cánceres relacionados con virus como lossíndromes linfoproliferativos y el sarcoma deKaposi, mientras que no parece tener efecto enotras neoplasias.

XENOTRASPLANTEEl trasplante de órganos es uno de los avances

más espectaculares del siglo XX. En opinión deKuss -ilustre urólogo francés- el trasplante repre-senta la epopeya más apasionante de la cienciamédica. El largo camino recorrido ha durado unsiglo. En 1902 Alexis Carrel desarrolló la técnicaquirúrgica en animales y poco después, en 1906,Jaboulay (ambos de la escuela de Lyon) realiza elprimer trasplante renal a un humano. Tiene laosadía de injertar el riñón de un cerdo en el brazode una paciente. El riñón no funcionó y extraídoobservó la obstrucción de los vasos por coágulos88.Este xenotrasplante cerdo-hombre, entre especiesdiferentes, no concordantes, sabemos hoy que nopodía tener otro final. El rechazo hiperagudo fueel causante del fracaso.

Sigue posteriormente la experiencia del alo-trasplante, o sea, trasplante entre miembros de lamisma especie. El rechazo es menos violento y elórgano injertado funciona. Se investigan los meca-nismos inmunológicos y se logran drogas que locontrolan, llegando finalmente el éxito, lo que haceque el trasplante se extienda a otros órganos. Eléxito del trasplante lo ha convertido en un trata-miento habitual, tan frecuente que supera las dis-ponibilidades basadas en la donación de órganos.

La lista de espera se ve incrementada conti-nuamente por el aumento de receptores. En la


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actualidad son incluidos en esta lista, pacientesque antes eran rechazados en base a su edad, opatologías múltiples y también reingresan pacien-tes con fracaso de anteriores trasplantes. En esalista, aparte de los receptores “normales”, hayalgunos que recibirán 2-3 órganos (corazón-pul-món, riñón-hígado-páncreas o corazón-hígado-riñón), otros que recibirán su segundo corazón,tercer hígado o cuarto riñón.

Se ha trabajado optimizando los recursos dedonante cadáver o vivo, dependiendo del órgano atrasplantar. Mientras que el número de trasplan-tes que se realizan cada año, es estacionario o conmínimos incrementos en todos los países delmundo, la lista de espera aumenta extraordina-riamente, falleciendo pacientes que nunca puedentrasplantarse.

El xenotrasplante o trasplante de órganos pro-cedentes de otras especies animales, podría serfuente inagotable de órganos que daría solución alproblema.

¿Es posible el xenotrasplante con éxito?No sería la primera vez que se realiza xenotras-

plante renal con éxito. En la década de los 60, antesde generalizarse la diálisis, distintos investigadoresconsiguieron éxitos parciales o temporales con elxenotrasplante renal utilizando riñones de chim-pancé o babuino. Uno de los efectuados porReemtsma funcionó durante 9 meses. Estosxenoinjertos, entre especies filogenéticamente pró-ximas, hombre-primate no humano, se conocencon el nombre de concordantes. Fueron funcio-nantes desde el principio, controlándose el recha-zo con Actinomicina C, Azatioprina, Corticoides yRadioterapia, aunque los receptores presentarongraves complicaciones infecciosas secundarias a laintensa inmunosupresión, razón por la cual no seprosiguieron estas experiencias89.

Posteriormente se han realizado otros xeno-trasplantes de corazón e hígado, siempre con espe-cies concordantes, primates no humanos, y apesar de la utilización de la moderna inmunosu-presión, en la década de los 90, la supervivenciadel injerto, ha sido limitada a días o semanas.Cuando el animal utilizado ha sido el cerdo, espe-cie filogenéticamente distante, xenoinjerto no con-cordante, la supervivencia del órgano ha sido deminutos-horas, debido al rechazo hiperagudo.

Estas experiencias hicieron pensar, inicial-mente, que el donante ideal, como fuente de órga-nos, serían los primates no humanos, y no sólopor el aspecto inmunológico sino también por lassimilitudes anatómicas y fisiológicas. Sin embar-go se han visto muchos inconvenientes. Por unlado, gran parte de la población se opone a la uti-lización de estos animales por motivos éticos omorales, por la proximidad de especie. Por otraparte, algunos de estos primates son especies pro-tegidas y en peligro de extinción. Otra dificultad,es la lenta reproducción en cautividad y final-mente un factor muy importante, han sido fuentede transmisión de enfermedades tan graves comoel Sida y el Ebola. El animal ideal sería, lejano enla escala filogenética, de fácil manejo y rápidareproducción. Que nos proporcione órganos simi-lares anatómica y funcionalmente, que no nostrasmitan enfermedades y no produzca rechazo dela sociedad. El cerdo cumple todos los requisitos.

La convivencia durante siglos, con el cerdo, noha sido fuente de infecciones y sí de salud, no sólopor su utilidad alimenticia. En el último decenio,se ha empleado la piel en trasplante temporal paratratamiento de quemaduras. Las válvulas cardía-cas han sido ampliamente utilizadas y asimismolos islotes pancreáticos han servido como injertospara el tratamiento de diabéticos. En la actuali-dad se están utilizando células nerviosas paraintentar reparar lesiones medulares o cerebrales.Su rápido crecimiento en manadas y ser animaldoméstico de fácil cuidado es otro factor positivo.

Dos aspectos muy importantes quedan pen-dientes por resolver o conocer. La compatibilidadfisiológica y la inmunológica.

Fisiología del xenotrasplanteRespecto a la compatiblidad fisiológica hemos

de considerar un factor importante, al menos parael pulmón y corazón, la diferente posición en la quetrabajan los órganos. En el hombre en bipedesta-ción y en el cerdo en posición horizontal.

En el caso del riñón, por haber logrado super-vivencias del xenoinjerto cerdo-babuino, alrede-dor de un mes, se conoce parcialmente su com-portamiento. La formación de orina, eliminaciónde líquidos, electrolitos, creatinina y equilibrioácido base, fueron normales. Los babuinos preci-san eritropoyetina por desarrollar anemia severa,


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lo que hace pensar que la eritropoyetina de cerdono estimula la médula ósea del primate, aunquetambién es posible que sea la intensa inmunosu-presión el origen de la anemia.

El funcionamiento del xenotrasplante del híga-do es más difícil de predecir dada la complejidadde la función hepática. En la experiencia de tras-plante de hígado de babuino a humano, las pro-teínas totales, albúmina, colesterol y ácido úrico,disminuyeron significativamente en los receptoresadquiriendo el perfil habitual de los babuinos90.

Hasta la fecha no existe experiencia suficientepara saber si el xenoinjerto de cerdo sustituirásatisfactoriamente al órgano reemplazado.Solamente cuando logremos xenotrasplante fun-cionante durante meses podremos conocer y estu-diar ese aspecto.

Rechazo de los xenoinjertosLos mediadores inmunológicos responsables

del rechazo de los xenoinjertos son distintos si laespecie animal es próxima en la escala zoológicaal receptor: primate no humano-hombre (concor-dante) o si está muy alejada del mismo, cerdo-hombre (discordante).

Cuando el xenotrasplante tiene lugar entreespecies concordantes, los xenoanticuerpos seproducen después del trasplante. Son los xeno-anticuerpos inducidos y el rechazo tiene lugar alcabo de unos días por medio del rechazo vascularagudo.

En el xenotrasplante entre especies no concor-dantes, los xenoanticuerpos, existen en el recep-tor antes del trasplante. Son xenoanticuerpos pre-formados o naturales. Cuando se realiza un xeno-trasplante cerdo-mono, estos anticuerpos se fijanal órgano trasplantado inmediatamente despuésde la reperfusión y activan unas proteínas que cir-culan por la sangre que reciben el nombre de com-plemento, provocando la destrucción del órganode forma inmediata en minutos u horas. Es elrechazo hiperagudo.

Los tratamientos inmunosupresores usadoshasta hace poco tiempo eran parcialmente efica-ces para neutralizar la producción de anticuerposinducidos, pero ineficaces para neutralizar losanticuerpos naturales. Esta primera barrera hasido el principal obstáculo para el éxito del xeno-trasplante.

Las técnicas de plasmaféresis o la absorcióninespecífica de anticuerpos disminuye el nivel delos xenoanticuerpos y evita el rechazo hiperagudo.El problema que tienen estos métodos es que eli-minan los xenoanticuerpos porcinos de forma tran-sitoria, reapareciendo en corto espacio de tiempotras la suspensión del tratamiento. Por tanto masque prevenir el rechazo hiperagudo, lo retardan.

Los avances de la ingeniaría genética y concre-tamente la producción de cerdos transgénicos en1965 por D. White, con la introducción de un genhumano para evitar el rechazo hiperagudo, crea-ron grandes expectativas sobre la pronta aplica-ción del xenotrasplante en el ámbito clínico, conórganos de estos animales91. La SociedadAmericana de Trasplantes (AST) hizo pública unaestimación en 1997, en la que se preveía que en el2001 se realizarían unos 20.000 xenotrasplantesrenales y esta cifra crecería exponencialmente enlos años siguientes.

La realidad es, que salvada la barrera delrechazo hiperagudo, causada por los xenoanti-cuerpos naturales, se produce posteriormente, enpocos días o semanas, el rechazo vascular agudo,causado por xenoanticuerpos naturales e induci-dos, que actualmente constituye la causa másimportante del fracaso del xenoinjerto, en losmodelos de investigación preclínica, xenotras-plante de órgano cerdo a primate no humano.

La mayoría de los esfuerzos para prevenir esterechazo vascular, se centraron en la supresión dexenoanticuerpos mediante técnicas de inmunoab-sorción y nuevos tratamiento inmunosupresores.Con ellos se consigue la prevención en alto por-centaje de rechazo vascular, pero a expensas deuna toxicidad elevada responsable del falleci-miento del receptor.

Recientemente se han publicado otros logrosde ingeniería genética. Se ha logrado el nacimien-to de cerdos concebidos por clonación y con ungen desactivado (alfa 1.3. Galactosil Transferasa),cuya presencia provoca el rechazo del sistemainmune humano. Sus órganos serían un recam-bio perfecto para el hombre. Estos nuevos avan-ces en el campo de los animales transgénicos o connuevos protocolos de inmunosupresión, repre-sentan un estímulo ilusionante pero hemos de sercautos y esperar los resultados contrastados conla experimentación.


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El riesgo de transmisión de infeccionesEste es otro de los problemas del xenotras-

plante. La posibilidad de transmitir enfermedadesal receptor a través del órgano injertado, es evi-dente, aunque hasta la fecha, el cerdo, en conti-nua y permanente convivencia con el humano, nola ha transmitido. Los manipuladores de sus pro-ductos, en mataderos, industrias cárnicas, etc. enestrecho contacto no han sido contagiados.

La obtención de estos animales mediante cesá-rea y su mantenimiento en áreas aisladas, selec-cionando aquellos que están exentos de los pató-genos conocidos, permite reducir al mínimo lasposibilidades de la transmisión de infecciones.Estos animales, “libres de gérmenes específicos”(LGE) podrían no obstante transmitir virus y par-ticularmente los llamados retrovirus endógenos.

Se han descrito dos retrovirus endógenos por-cinos (REP) que pueden infectar in vitro a las célu-las humanas92. Aunque en las investigacionesrealizadas en primates no humanos y humanos,no existe una replicación de los mismos, el riesgode infección no se conocerá, con seguridad hastaque se realicen experiencias clínicas.

Consideraciones finales en relación alxenotrasplantePara dar el importante paso de la fase preclíni-

ca (xenotrasplante cerdo a primate no humano) ala fase clínica (xenotrasplante cerdo a humano), esimprescindible que se hayan solucionado los pro-blemas del rechazo vascular agudo y asegurado lasupervivencia y correcta función del xenoinjerto porperíodos de meses, al menos entre 3 y 6 meses.

Las interrogantes sobre la transmisión deenfermedades al igual que sobre el rechazo tardío-crónico, no podrán contestarse hasta que la expe-riencia en humanos sea lo suficientemente ampliay prolongada.

Posiblemente el paso siguiente será el xeno-trasplante en pacientes en situación límite a losque no les ha llegado un aloinjerto. Estos pacien-tes podrán beneficiarse temporalmente del xeno-trasplante sin ser excluidos de la lista de espera yde la posibilidad de recibir un homoinjerto. Estaexperiencia aclarará factores sobre la fisiología delórgano trasplantado y también sobre el rechazo.El órgano “puente” pasará finalmente a ser defini-tivo si cumple las funciones de forma satisfactoriay se han resuelto los problemas inmunológicos.

Un comité de expertos americanos emitió uninforme acerca de las prioridades en salud, quedeber ser motivo de inversión preferente, en estaprimera década de siglo. Uno de los temas priori-tarios es el xenotrasplante. Consideran que en lospróximos dos años podemos estar utilizandoxenoinjertos “puentes” para el final de la décadarealizar los xenotrasplantes definitivos. En la espe-ranza de que así ocurra trabajamos ilusionados.

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Dr. F.J. BurgosC/ Doña Juana I de Castilla, 34-1º A28027 Madrid

(Trabajo recibido el 19 septiembre de 2002)


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