insuficiencia renal post trasplante hepáticoaehr.es/ficheros_ponencias/gonzalo crespo.pdf ·...

Gonzalo Crespo Unidad de Trasplante Hepático

Hospital Clínic, Barcelona

Insuficiencia renal post trasplante hepático

II Symposium Nacional de Hígado y Riñón Alcázar de San Juan, 24 de Enero de 2015

- El trasplante hepático es el único tratamiento definitivo para las enfermedades hepáticas terminales

- Los resultados del trasplante hepático son buenos en términos de supervivencia y calidad de vida a medio plazo

- A largo plazo, las comorbilidades asociadas al trasplante deterioran la calidad de vida y la supervivencia de los trasplantados hepáticos


- 1 año: 85% - 5 años: 75% - 10 años: 62%

Memoria RETH 2013

RETOS ACTUALES EN TRASPLANTE HEPÁTICO

-  Aumento del pool de donantes

-  Recurrencia de la enfermedad de base (VHC/CHC)

-  Morbilidad cardiovascular

-  Neoplasias de novo

-  Insuficiencia renal


Bañares et al, ICEBERG study

- Estudio ICEBERG: observacional, transversal, multicéntrico, nacional

- n:402. Mediana de seguimiento post trasplante 6 años

- Definición objetiva IRC: creatinina 2 mg/dl y/o FG <60 ml/min


Diagnos(co*“clínico”*de*IRC*

SI#

NO#

Diagnos(co*obje(vo*de*IRC*

SI#

NO#

35% 50%

Inci

denc

ia a

cum

ulad

a de

FG

<30

ml/m

in o

ESR

D

Meses desde el trasplante

Intestino Hígado Pulmón Corazón Corazón-Pulmón

18% 5 años Mortalidad: RR: 4.55

Ojo et al, NEJM 2003


- SRTR 1990-2000. n=69321 receptores de TOS no renal, 36489 hígado

Watt et al, AJT 2010


Causas#de#muerte#

Global# No#hepá6cas#

Años#postrasplante#

Prob

abilidad#de

#mue

rte#(%

)#

Hígado Infección

Cáncer

CV

Fracaso renal

- Base de datos del NIDDK: 3 centros en US, 798 pacientes


Factores pre-transplante •  Disfunción renal preTH,

funcional y/o orgánica

•  Hipoperfusión renal crónica

•  Hiperbilirrubinemia

•  Hipoalbuminemia •  Hipertensión

•  Diabetes

•  VHC •  Dislipemia

•  Edad avanzada

•  Sexo masculino •  Hiperuricemia

Factores postoperatorios •  Fármacos nefrotóxicos

•  VHC

•  Sepsis

•  Malfunción injerto

•  Síndrome postreperfusión

•  Nefropatía por contraste

•  Vasopresores

•  Infecciones •  DM •  HTA •  Dislipemia

Factores intra operatorios •  Inestabilidad hemodinámica

•  Sangrado

•  Técnica quirúrgica (clamps)

Castells et al, Gastroenterol Hepatol 2014


1.20

1.00

0.80

0.60

0.40

0.20

0.00 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009

Año del trasplante hepático

Índi

ce d

e R

iesg

o de

ESR

D

Politica de asignación basada en la puntuación MELD

SRTR (n= 59.242). Riesgo de IR terminal (HD, TR) post MELD 15% mayor.

- Disfunción renal pre-trasplante: MELD score

Sharma et al, AJT 2011


- La exposición a ICN es el factor post trasplante más importante para el desarrollo de insuficiencia renal

Gonwa et al, Transplantation 2001

Paci

ente

s (%

)

Estudio unicéntrico, n=835 pacientes. 8.6% IRC, 9% ESRD. Diagnóstico etiológico clínico

46#%34%

50%

0

20

40

60

80

100

ICN DM TMA


- La exposición a ICN es el factor post trasplante más importante para el desarrollo de insuficiencia renal…pero no el único

Pillebout et al, AJT 2005

Paci

ente

s (%

) 29 pacientes con TOH + biopsia renal, mediana 5 años post trasplante


- El deterioro temprano de función renal impacta de manera clara en el riesgo de insuficiencia renal crónica a largo plazo

FG*a*los*3m*post=tx*≤#60#vs#>#60##

ICN*al*alta*ICN#vs#No#ICN#

Género*receptor*Hombre#vs#mujer#

Tx*antes*del*año*2000*Antes#vs#después#

0# 10#

4.76*

2.31*

1.98*

1.95*

HR*(CI*95%)*

P"<#0.001"

P#=#0.028"

P#=#0.026"

P"=#0.037"

Bañares et al, ICEBERG study


- La exposición precoz a ICN es el factor post trasplante más importante para el desarrollo de insuficiencia renal

Rodriguez-Perálvarez et al, AJT 2012


- ¿Cómo podemos proteger la función renal en el TH?

-  Prevenir/tratar la insuficiencia renal preTH

-  Diagnosticar el daño renal orgánico preTOH*

-  Optimizar el tratamiento perioperatorio

-  Evitar nefrotóxicos

-  Cuidar precozmente los FRCV: HTA, DM, DL

-  Fármacos inmunosupresores (ICN) · Reducir · Retrasar · Retirar

· Evitar

- Micofenolato

- Inhibidores mTOR

- Anticuerpos monoclonales

Pham et al, Curr Opin Organ Transplant 2009 Castells et al, Gastroentrol Hepatol 2014

De novo Cambio tardío Cambio precoz

1 2–6 >6

Meses post trasplante


“Timing” del cambio en el régimen inmunosupresor basado en ICN


- El cambio tardío no ofrece ventajas significativas en función renal

Everolimus Controls

54

52

50

48

46

44

42

40 Baseline 6 12

Time in study (months)

1.3 mL/min/1.73 m2 (p=ns)

RESCUE: 145 receptores TH con IR post TH, randomizados a EVR vs seguir ICN 12-60 meses postTH (media 36 m). N=145

Mea

n cC

rCl

(Coc

kcro

ft-G

ault;

mL/

min

/1.7

3 m

2 )a 56

De Simone et al, Liver Transpl 2009

54.7#***

53.3#

•  EVEROLIVER: everolimus en práctica clínica en España •  477 TOH convertidos a everolimus desde ICN en cualquier momento postTOH •  32.6% indicaciones: disfunción renal

70*

65*

60*

55*

50*

45*

40*

35*

30*

0*******************3********************6****************************************12**

Less*than*1*year*

Between*1*and*5*years*

Over*5*years*

****

*"*

45.6*47.6*

45.0* 45.5*

***

50.8#

65.3#

46.7#45.8#

59.6# 61.7#

**

Time,*months*

Glomerular#filtra6on

#rate##

(MDRD

4),#m

L/min/1.73#m

2 #

n=55 *n=53 *n=46 *n=41*n=50 *n=45 *n=41 *n=41*n=48 *n=41 *n=41 *n=43*

***P<0.0005*

*P<0.01*

**P<0.005*



Bilbao et al, under review

Acute*CNI*n

ephrotoxicity*

Chronic*CNI*n

ephrotoxicity*

↑Platelet#affrega6on#and#prothrombo6c#

ac6vity#

TMA*

↑Sympathe6c###nerve#ac6vity#

Isometric#tubular#vacuoliza6on#

Tubular#dysfunc6on#and#electrolyte#disturbances#

Renal#blood#flow#↓#GFR↓*

Glomerula#ischemia#

Tubular#cell#apoptosis#

Intes6nal#fibrosis#

EMT↑* ECM↑*

TGFeβ↑#

Inflamma6on/#macrophage#infiltra6on#

TGFeβ↑#ROS↑#

Glomerular#sclerosis#

Atubular#glomeruli#

Glomerular#capsularfibrosis#

FSGS#

Tubular#atrophy#

Aglomerular#tubules#

Prostaglandins#↓#Nitric#oxide#↓#Endothelin#↑#Thromoboxane#↑#COXe2#↓#Renineangiotensin#II#↑#Aldosterone#↑#

Arteriolar#hyaline#thickening#

Tubuloe#inters66al#ischemia#

Cyclosporine*=*tacrolimus*

Afferent#arteriolar#vasoconstric6on#

Glomerulli# Arterioles# Tubuloeinters66um#

Glomerulli# Arterioles# Tubuloeinters66um#

Cyclosporine*=*tacrolimus*



Duvoux & Pageaux, J Hepatol 2011

De novo Cambio tardío Cambio precoz

1 2–6 >6

Meses post trasplante


“Timing” del cambio en el régimen inmunosupresor basado en ICN


- Retirada/minimización precoz de ICN en TH con MMF: ReSpECT

Neuberger et al, AJT 2009

LT

Tacrolimus (>10 ng/mL) + esteroides

MMF 2 g + tacrolimus dosis reducida (≤8 ng/mL) + esteroides

Daclizumab + MMF 2 g + tacrolimus dosis reducida (≤8 ng/mL) e introducción tardía (día 5) + esteroides

ReSpECT study: estudio multicéntrico, randomizado de tacrolimus y/o MMF de novo en 517 receptores de TH


- Retirada/minimización precoz de ICN en TH con MMF: ReSpECT

Neuberger et al, AJT 2009

-30

-20

-10

0Tacrolimus estandar Tacrolimus reducido

Tacrolimus reducido yretrasado

Cam

bio

en T

FG b

asel

ine-

12 m

eses

(mL/

min

)

*#p#<#0.05#vs#TAC#estandar#


- Retirada/minimización precoz de ICN en TH con everolimus: RADH2304

De Simone et al, AJT 2012 Saliba et al, AJT 2013

TAC ± MMF +

prednisona

EVL (C0 3-8 ng/mL) EVL (C0 6-10 ng/mL) + prednisona TAC (C0 → 3-5 ng/mL)

EVL (C0 3-8 ng/mL) + prednisona TAC (C0 → 3-5 ng/mL)

TAC (C0 8-12 ng/mL) TAC (C0 6-10 ng/mL) + prednisona*

M4 ALZ M24 30 ± 5 días Tx

Análisis M12

El reclutamiento del brazo TAC-D se detuvo debido a la alta tasa de rechazo, y el protocolo fue modificado con base a la recomendación del CMD

Brazo TAC-D (N=231)

Brazo EVL+TAC-R (N=245)

Brazo TAC-C (N=243)




Población ITT – Análisis 24 meses




Time*post=LTx*

91,5 86,2

81,9 77,6

70,7 66,1

35,0

45,0

55,0

65,0

75,0

85,0

95,0

TAC-WD EVR+rTAC TAC-C

eGFR

,*mL/min/1.73m

2 *

M1* M3* M6* M12* M18* M24*

0.0*

** * * * *

* *

n*at*M24*

57*

124*

147**




EVL+rTAC (N=245), n (%) TAC-C (N=242), n (%)

Cualquier AA 236 (96,3) 237 (97,9)

Leucopenia 31 (12,7) 12 (5,0)

Diarrea 59 (24,1) 61 (25,2)

Dolor abdominal 37 (15,1) 31 (12,8)

Náusea 36 (14,7) 33 (13,6)

Edema periférico 49 (20,0) 31 (12,8)

Pirexia 43 (17,6) 28 (11,6)

Fatiga 27 (11,0) 28 (11,6)

Nasofaringitis 24 (9,8) 26 (10,7)

Hipercolesterolemia 27 (11,0) 9 (3,7)

Temblor 25 (10,2) 37 (15,3)

Insuficiencia renal 24 (9,8) 27 (11,2)

Hipertensión 52 (21,2) 44 (18,2)


-  La insuficiencia renal es un problema frecuente tras el trasplante hepático y puede conllevar una morbimortalidad relevante.

-  Múltiples factores pre, intra y post operatorios son determinantes en el

desarrollo de insuficiencia renal post trasplante. -  El manejo cuidadoso de estos factores es fundamental para minimizar el

deterioro de la función renal tras el trasplante hepático.

-  La exposición a inhibidores de calcineurina durante los primeros meses tras el trasplante tiene un impacto fundamental en el funcionalismo renal a largo plazo.

-  Los regímenes inmunosupresores (basados en MMF o inhibidores de mTOR)

que permiten minimizar o retirar los anticalcineurínicos son eficaces en términos de protección o mejoría de la función renal.


Pacientes con (o en riesgo de) insuficiencia renal pre TOH

Inducción con antiIL2-R MMF Corticoides Inicio retrasado de ICN-dosis bajas

Pacientes sin (y con menos riesgo de) insuficiencia renal pre TOH

Corticoides Inicio desde D0 de ICN-dosis estandar

- Child B-C - IHAG - Sangrado abundante intraIQ - Inestabilidad hemodinámica

-  Minimización de pérdidas intraIQ, asegurar estabilidad hemodinámica -  Control estricto pre y post trasplante de DM, HTA, DL -  Controles de FG, TA, sedimento orina, proteinuria/3-6 meses -  Nefrología si proteinuria > 500 mg/dia, microhematuria, deterioro progresívo de FG -  Biopsia renal!

Minimización o retirada completa de ICN con IMS basada en MMF/inhmTOR +/- corticoides

insuficiencia renal post trasplante hepáticoaehr.es/ficheros_ponencias/gonzalo crespo.pdf ·...

Documents