nefritis lÚpica - seap

E. ROSELLÓ SASTRE

Anatomía Patológica

Hospital Universitario Dr Peset. Valencia

NEFRITIS LÚPICA

Curso de Primavera SEAP 2012

Patología Renal

¿QUÉ ES EL LUPUS

ERITEMATOSO SISTÉMICO?

Enfermedad autoinmune poco frecuente (15/100.000)

prototipo de la enfermedad autoinmune, caracterizada por

defecto mayor en la toleracia inmune central y periférica, con

formación de Auto-Ac

Mujeres (M/V:13/1), edad media 15-40 años

Afectación multisistémica, crónica y cambiante

Requiere tratamiento inmunosupresor potente

Criterios de la ARA (1982)

Presencia simultánea o progresiva de 4 o más criterios

• Lesiones cutáneo-mucosas

– Eritema malar

– Lesiones cutáneas discoideas

– Fotosensibilidad

– Aftas orales

• Artritis

• Serositis

– pleuritis

– Pericarditis

• Alt. Serológicas

– Anti-DNA, Anti-Ro, Anti- Sm,

VDRL+, Anti-LE

• ANA

• Alteraciones renales

• Afectación neurológica

• Alt. Hematológicas

¿QUÉ ES EL LUPUS

ERITEMATOSO SISTÉMICO?

• Manifestaciones clínicas

– Alteraciones en el sedimento: Proteinuria,

microhematuria

• Enfermedad grave

– evolución a Insuficiencia Renal en un 60%

de los casos.

• 10% de IR terminal

– Peor pronóstico en algunos grupos (niños,

raza negra)

¿QUÉ ES LA NEFRITIS LÚPICA?

Korbet et al, 07: Severe LN: Racial differences in

Presentation and outcome. J Am Soc Nephrol

Afectación renal por LES, con prevalencia de 30-50%

de los LES

• Tratamiento agresivo

– Importantes efectos secundarios

– Prolongado, complejo y de difícil

planteamiento

– El pronóstico varía mucho con el

tratamiento

• Elevado gasto sanitario asociado

– Unos 35.000$ más que el gasto sanitario

medio de los ciudadanos en USA


Li, 09: Long term medical costs and resources in LN. Arthritis and

Rheumatism

Afectación renal por LES, con prevalencia de 30-50%

de los LES


• Prototipo de la enfermedad por depósitos

de IC, siendo el GLOMÉRULO la DIANA

principal

¿QUÉ ES LA NEFRITIS LÚPICA? LESIONES HISTOLÓGICAS POLIMORFAS Grado de extensión

DIFUSA (>50%

glomérulos)

FOCAL (algunos glomérulos)


GLOBAL (todo el glomérulo)

SEGMENTARIA (parte de un glomérulo)

LESIONES HISTOLÓGICAS POLIMORFAS Grado de afectación glomerular


1.-Patrón de hipercelularidad mesangial

PATRONES MORFOLÓGICOS


2.-Patron proliferativo endocapilar (I)

inflamación

necrosis focal semilunas



2.-Patron proliferativo endocapilar (II)

dobles contornos

asas de alambre, trombos hialinos



3.-Patrón de nefropatía membranosa

Ig G


¿QUÉ ES LA NEFRITIS LÚPICA? • Prototipo de la enfermedad por depósitos de IC con el

GLOMÉRULO como DIANA principal

Giannakakis K: Histopahology of Lupus Nephritis. Clinic Rev Allerg Immunol.

Co-localización de depósitos C3-Inmunoglobulinas

¿QUÉ ES LA NEFRITIS LÚPICA? Depósitos inmunes en “FULL HOUSE”

(IgG+++, C3+++, C1Q+++, IgM+, IgA+)

•

Depósitos mesangiales

Depósitos subendoteliales

Depósitos subepiteliales


• Los IC depositados en el riñón

son IgG • IgG1/IgG3, depósitos en asas de

alambre • Repercusión alta sobre función renal

(proteinuria, hematuria, ascenso creatinina)

• Asociación con respuesta inflamatoria

• Alta respuesta inmune (C3 bajo, ANA muy elevados)

• Arquitectura en huella dactilar a ME

• IgG4, depósitos subepiteliales • Proteinuria nefrótica

• Baja respuesta inmune (C3 N, ANA poco elevados)

• Arquitectura globoide a ME

• IgG2, depósitos mesangiales • Hematuria, con poca repercusión funcional

• Ac anti-nucleosomas, poco nefritógenos,

filtrables

•

Liapis, 07: Pathology and immunology of LN. Int Urol Nephrol

•

OTRAS DIANAS RENALES

Nefritis tubulo-intersticial Infiltrado tubulo-intersticial con

depósitos en basal

Mala evolución

Enfermedad vascular 1.-Vasculitis: necrosis fibrinoide

2.-Microangiopatía trombótica-

Anticoagulante lúpico

3.-Nefroangioesclerosis

Pronóstico diverso

Podocitopatía Síndrome nefrótico con fusión de

podocitos

Pronóstico similar a ECM

Daño tubulo-intersticial


IgG+C3

Lesión vascular

Ig G

Hialinosis vascular

Arterioesclerosis


IgG+C3+C1q

Vasculittis necrotizante

Microangiopatía trombótica

Podocitopatía

Arterioesclerosis

Mecanismo etiopatogénico no inmune

Liberación anormal de IL-13 por células T aberrantes


Clínica de síndrome nefrótico, con pronóstico similar a ECM

Shea-Simonds P: Rheumatology

2009;48:1618–1619

¿PAPEL DEL PATÓLOGO?

1.-DIAGNÓSTICO DE LA ENTIDAD

La biopsia renal es obligada en todos los pacientes con

LES y datos de afectación renal: como aumento de creatinina,

disminución de filtrado glomerular, proteinuria,hematuria y

sedimento activo.

La biopsia renal aporta información imprescindible para:

a) identificar la clase según la clasificación ISN/RPS

b) ayudar a establecer un pronóstico

c) planificar el tratamiento

Nefrologia 2012; 32 Suppl(1):1-35

Documento de consenso del Grupo de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas

(GEAS) de la Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI) y de la Sociedad

Española de Nefrología (S.E.N.): Diagnóstico y tratamiento de la Nefritis Lúpica

¿PAPEL DEL PATÓLOGO? 1.-DIAGNÓSTICO DE LA ENTIDAD

2.-DIAGNÓSTICO DEL GRADO DE

AFECTACIÓN RENAL, CON VALOR

PRONÓSTICO-TERAPÉUTICO

conocer tipo de lesión renal y grado de actividad

EFICACIA

TOXICIDAD

estrategia terapéutica a seguir


1.-DIAGNÓSTICO DE LA ENTIDAD

2.-DIAGNÓSTICO DEL GRADO DE AFECTACIÓN RENAL, CON

VALOR PRONÓSTICO-TERAPÉUTICO

conocer tipo de lesión renal y grado de actividad

estrategia terapéutica a seguir

3.-VALORAR LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO

Y SEGUIMIENTO: biopsia iterativa

LES como enfermedad dinámica, en continua

transformación.


3.-VALORAR LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO Y

SEGUIMIENTO: biopsia iterativa

“Las indicaciones de una segunda biopsia son más debatidas, por

dos motivos: las posibles complicaciones y las dudas acerca de su

influencia para el manejo de los pacientes.”

CRITERIOS CLÍNICOS PARA REPETICIÓN DE BIOPSIA

1.-Aumento o reaparición de proteinuria, síndrome nefrótico o sedimento

activo, especialmente si la primera biopsia es una clase no proliferativa.

2.-Aumento de creatinina sérica o evolución inexplicada hacia la insuficiencia

renal.

3.-Refractariedad para tratamientos inmunosupresores.

4.-Incertidumbre respecto al grado de actividad/cronicidad de lesiones renales,

para decidir tratamiento

5.-Sospecha de nefropatía no relacionada con lupus


SISTEMAS DE CLASIFICACIÓN

OMS, 1974

OMS-1982



de los glomérulos


Criterios mayores

• Localización de la proliferación celular

• Mesangial

• Endocapilar

• Subepitelial

• Afectación Focal/Difusa y Segmentaria/Global

• Presencia de lesiones activas/crónicas

• Localización de IC por IF o MET


Ventajas de la Clasificación

• Base común para investigación clínica-

evaluación de tratamiento

• Buena correlación pronóstica

• Fácil de usar en cualquier centro (no requiere

MET)

• Alta reproductibilidad

SISTEMAS DE CLASIFICACIÓN Correlación Pronóstica

CLASE DATOS CLÍNICOS Y

ANALÍTICOS

PRONÓST

(superv 5 a)

Clase I

NL mesangial

mínima

Creatinina sérica normal y analítica urinaria

sin alteraciones.

Hallazgo casual

Clase II 6-20%

NL proliferativa

mesangial

Creatinina sérica normal, con

microhematuria o proteinuria no nefrótica.

ANA ALTO, C3 N

Bueno: 90%

Clase III 12-35%

NL focal Proteinuria y hematuria, hipertensión.

Aumento de creatinina sérica.

ANA MEDIO, C3 BAJO

Insuficiencia renal en 15%

(dependiendo del porcentaje de

glomérulos afectados)

Clase IV 27-59%

NL difusa Hematuria, proteinuria, síndrome nefrótico,

hipertensión.

Aumento de Creatinina

ANA ALTO, C3-C4 BAJO.

Insuficiencia renal en 80%

(sin tratamiento)

Clase V 15-25%

NL

membranosa

Proteinuria o síndrome nefrótico.

Hipertensión y microhematuria.

Escasa actividad inmunológica

Bueno: 90%

Clase VI NL esclerosa Deterioro progresivo de función renal Malo


Buena correlación pronóstica


Controversias de la clasificación ISN/RPS

Schwartz et al: The prognosis and pathogenesis of severe lupus glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant,

2008. 23: 1298–1306

• Las lesiones tubulo-intersticiales

y vasculares no hacen variar el

grado

• No contempla grado de

actividad/cronicidad de las

lesiones


SOLUCIÓN: Índices de actividad/Cronicidad

Desventajas de la clasificación ISN/RPS

SISTEMAS DE CLASIFICACIÓN Índice de Austin

Índice de Austin, 1984

SISTEMAS DE CLASIFICACIÓN Índice de Hill

Hill et al. Kidney International, 2000, 58: 1160–1173

SISTEMAS DE CLASIFICACIÓN Índice de Hill

Buen predictor de respuesta a tratamiento

(biopsias iterativas)

baja correlación inter-observador

Parámetros correlacionados con

mal pronóstico •infiltrado de macrófagos

intraglomerulares (>1 macrof/glom)

•semilunas lesión tubulo-

intersticial aguda y crónica

Hill et al. Kidney International, 2000, 58: 1160–1173

Evolución

Korbet et al: Racial Differences in Severe Lupus Nephritis. J Am Soc Nephrol 18: 244 –254, 2007

Diferencias raciales en la supervivencia del riñón (A) y global de pacientes (B)

con Nefritis Lúpica en EEUU.

A B

Serie del Hospital Dr Peset

N=48 biopsias (39 pacientes) de NL.

Seguimiento medio: 6 años (6m-15 a)

Sexo: M 32/ V 7

Edad media: 31 años (15-50 a)

Serie del Hospital Dr Peset

Índice de Austin: Actividad media 7 (0-18)

Cronicidad media 2 (0-8)

Serie del Hospital Dr Peset BIOPSIAS ITERATIVAS

(n=6/39 pacientes; 14 biopsias)

Enfermedad dinámica (Todas las transformaciones son posibles). Transformación más frecuente: Clase III-IV

Clasificación de la ISN/RPS

CLASE V

CLASE IV

CLASE III

Índice de Actividad Austin

Índice de Cronicidad Austin

Serie del Hospital Dr Peset REBIOPSIAS (n=6/39 pacientes; 14 biopsias)

EL TRASPLANTE RENAL en la

NEFRITIS LÚPICA

TRASPLANTE RENAL en NL

El riesgo de recurrencia de la NL en el trasplante varía según las series, de 1-30%, aumentando con la supervivencia del injerto, aunque se ha descrito ya a los 7d post-TX

Valores medios

1-4% primer año post-TX

18% 8 años post-TX

El efecto que causa la recurrencia de la NL en la supervivencia del injerto es controvertido

sin efecto /doble RR de pérdida del injerto

Actividad mucho menor que en biopsias pre-TX

El efecto sobre la supervivencia

de los pacientes es también controvertido Ausencia de manifestaciones clínicas o

de laboratorio en algunos pacientes

Chadban JS: Incidence of Graft lost in Australia:

J Am Soc Nephrol 12: 394-402, 2001

“Recomendamos que el TR, de donante vivo o de cadáver, sea el

procedimiento de elección de TRS en enfermos con LES.”


TRASPLANTE RENAL en NL Serie del Dr Peset

Pacientes trasplantados por NL: 8 casos (1.74%)

Recidiva post-TX: 2 pacientes

Ca

se

Follow-

up (m)

R

Age

D

Age

T bx Biopsy Antibody

Titers

Proteinu

ria

Hematuria Outcome

1 126 62 62 1 m ATN Negative Negative Negative

Preserved Renal function

2 104 32 47 1 m ATN Negative

Negative

Negative


3 104 29 17 60 m

84 m

90 m

LES + AR

LES + CR

LES + CR

Negative

Positive Positive Graft failure at 100m

4 49,7 56 51 1 m

48 m

AR

CR

Negative

Positive Negative Graft failure

5 15,7 39 21 11 m

12 m

LES

LES

Negative

Positive Positive Graft failure

6 2 39 50 1 w

3 w

ATN

AR

Negative

Negative Negative

Graft failure

at 1st month

7 80,3 39 54 ND ND Negative

Negative

Negative


8 18,3 45 39 ND ND Negative

Negative

Negative


CASO T POST-T DIAGNOST IF PATRON IF C4d

1 1 m NTA no glom No depósitos en vasos-tub no

2A 1 m NTA IGM, C3 Glom meang granular, c3 vasos no

2B 15 m TOX c3 Vasos no

3A 60 m LES-3 Y RA IGG, IGA, C3, C1Q Glom mesangial, vasos-tub c3 no

3B 84 m LES-3 y TOX IGG, IGA, C3, C1Q Glom lineal, vasos c3 neg

3C 90 m LES-4 y TOX IGM, IGA, C3, C1Q Glom lineal, vasos c3 yC1q neg

4A 1 m RA Banff2A no no no

4B 4 años GC y TOX no no no

5A 11 m LES-3, GC y TOX IGG, IGA, C3 glom no hay, vasos-tub no

5B 12 m LES-3 y GC IGG, IGA, C3, C4 Glom lineal, vasos, túbulos C3 no

6A 1 m NTA C3 Glom mesangio, vasos no

6B 2 m RA Banff3 no no no

TRASPLANTE RENAL en NL Serie del Dr Peset

Hiper

endoc

Dobles

cont

Matriz

Mesang

Semilunas Dep

Hial

IF

NEFRITIS

LÚPICA

++ ++ ++ + + IGG, C3

Full

House

RECHAZO

CRÓNICO

+ ++ ++ -/+ - IGM+/-,

C3

El diagnóstico diferencial con la Glomerulopatía Crónica es complejo, ya que los hallazgos microscópicos se solapan.

aumento de la matriz mesangial y la presencia de semilunas en los LES.

La IF es fundamental, con depósitos de IgG sólo en los casos de LES.

TRASPLANTE RENAL en NL

CONCLUSIONES

La NL es una entidad compleja, con manifestaciones clínicas y patológicas polimorfas y cambiantes

El patólogo está implicado en una correcta tipificación del estadio de la enfermedad, para la aplicación de un tratamiento adecuado

Importancia del manejo de clasificaciones estándar

Importancia de los índices de actividad/cronicidad

CONCLUSIONES

Es imprescindible la colaboración patólogo-clínico para llegar a entender mejor la enfermedad, lo que ayudará a un tratamiento más personalizado, con menores efectos secundarios para el paciente

MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCIÓN

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