nefritis lúpica en el camino del tratamiento optimo…...estamos ahi??? dra eliana diná fasn...
TRANSCRIPT
Nefritis LúpicaNefritis Lúpica
En el camino del En el camino del Tratamiento Tratamiento
Optimo…...Estamos Optimo…...Estamos Ahi???Ahi???
Dra Eliana Diná FASNSantiago, R.D.
APC
APC
APCCel TCD8+
Cel TCD4+
Cel TCitotóxica
Citoquinas
Macrógagoactivado
Cel. B Act.Ag especif
Antígeno Exógeno
Antígeno Endógeno
MHC Clase I MHC Clase II
CD4+
APC MHC II
CD8+
APC MHC I
LFA-1 CD4
CD3
TCR CD2 CD28
LFA-1 CD8
CD3
TCR CD2 CD28
ICAM-1 MCH II LFA-3 B7-1/B7-2
ICAM-1 MCH I LFA-3 B7-1/B7-2
Cell 2002 Apr;109 Suppl S21-33
Tolerancia InmunológicaEs el estado fisiológico en el cual se suprime la respuesta inmune
potencialmente destructiva contra antígenos propios.
Anegia Clonal
Inducción de anergia
APC
Cel T específico paraAg propios
No coestimulación
Cel T sin repuesta
Blood 2002 Jun 15;99(12):4394-9
Tolerancia InmunológicaEs el estado fisiológico en el cual se suprime la respuesta inmune
potencialmente destructiva contra antígenos propios.
Deleción clonal
APC
Cel T contra ag propios
Activación
Estimulación repetida
Muerte de Cel T activadas Blood 2002 Jun 15;99(12):4394-9
Tolerancia InmunológicaEstado fisiológico en el cual se suprime la respuesta inmune
potencialmente destructiva contra antígenos propios.
Supresión periférica APC Cel T contra ag propios
Diferenciación
Cel T reguladoras
Citoquinas inmunosupresorasY antinflamatorias
Blood 2002 Jun 15;99(12):4394-9
AutoinmunidadPérdida de Tolerancia
Ruptura de la Deleción PeriféricaFallo de muerte celular por Activación-Inducción
Fallo de muerte celular pasiva
Ruptura de Anegia/IgnoranciaInducción de moleculas coestimuladoras
Fallo de la inactivación de Cel T por CTLA-4
Mimicria Molecular
Antígenos secuestrados
Ruptura de Supresión
Activación linfocitaria policlonal
Lupus 2003;12(3):175-80
Cel TCD8+
Cel TCD4+Autoanticuerpos
Depositos en rinón Formación in situ
Activación del Complemento
Infiltración/ActivaciónCel Circulantes
Alteracion de lasCel Glomerulares
Fact de Crecimiento/vasoactivos/Inflmatorio/Proteolíticos
Act Sist Coagulación
ProfiliferaciónDe Células
Acumulación de Matriz mesangial
Hipertensión intraglomerular
Pérdida dePolaridad de MB
Necrosis/Isquemia
Obliteración Capilar
Hipertrofia Glomerular Proteinuria
HiperlipidemiaEsclerosis Glomerular
mTOR
APC
Señal I Señal II
Señal III
Activación de Linfocito CD4 +
MCH IIAntígeno
TCRCD4
B7
CD28
CTLA-4
CD40L
Drugs 2003; 63 (2) 167-180
World Health Organization (WHO) Nefritis Lúpica 1982
Class I Glomerulo Normala) Nil (by all techniques) b) Normal by light microscopy, but deposits by electron or inm
Class II Alteraciones Mesangialesa) Mesangial widening and/or mild hypercellularity (+) b) Moderate hypercellularity (++)
Class III Glomerulonefritis Focal segmentala) With "active" necrotizing lesionsb) With "active" and sclerosing lesionsc) With sclerosing lesions
Class IV Glomerulonefritis Proliferativa Difusa a) Without segmental lesionsb) With "active" necrotizing lesionsc) With "active" and sclerosing lesions d) With sclerosing lesions
Class V Glomerulonefriis Membranosaa) Pure membranous glomerulonephritis b) Associated with lesions of category II (a or b) c) category III
(ac) d) Associated with lesions of category IV (ad)
Class VIGlomeruloesclerosis
ISN/RPS 2003
Clase I Mesangial Mínima Glomerulo normal por ML, pero depositos mesangiales por INM
Clase II Proliferativa Mesangial Hipercelularidad mesangial pura con cualquier grado de expansión de matrix mesangial por ML con depositos mesangiales. Algunos depositos subepiteliales o subendoteliales por IMN o ME
Class III Proliferativa FocalProliferación endo o extracapilar focal activa o inactiva, segmental o global en < 50% de glómerulos, depositos subendoteliales focales con o sin alteraciones mesangiales -(A) Lesiones Activas: Nefritis Focal Proliferativa -(A/C) Lesiones Activas y crónicas: Nefritis Focal Proliferativa y
Esclerosante -(C) Lesiones crónicas inactivas con cicatricez glomerulares: Nefritis Focal Esclerosante
Clase IV Proliferativa Difusa Proliferación endo o extracapilar focal activa o inactiva, segmental o global en > 50% de glómerulos, depósitos subendoteliales focales con o sin alteraciones mesangiales
-IV-S (A) Lesiones prolifetarivas activas difusas segmentales-IV-G (A) Lesiones prolifetarivas activas difusas globales
-IV-S(A/C) Lesiones Activas y crónicas: Nefritis Focal Proliferativa y Esclerosante
-IV-G(A/C) Lesiones Activas y crónicas: Nefritis Global Proliferativa y Esclerosante -IV-S(C) Lesiones crónicas inactivas con cicatricez glomerulares:
Nefritis Focal Esclerosante -IV-G(C) Lesiones crónicas inactivas con cicatricez glomerulares:
Nefritis Focal Esclerosante
Clase V Membranosa Depositos subepiteliales globales o segmentales o su secuela
con o sin alteraciones mesangiales .
Clase VI Glomeruloesclerosis
Célula endotelial
Membrana Basal
CélulaEpitelial
Podocitos
Matriz Mesangial
CélulaMesangial
Membrana Basal
Célula endotelial
Matriz Mesangial
CélulaMesangial
Podocitos
Célula Epitelial
Célula endotelial
Membrana Basal
CélulaEpitelial
Podocitos
Matriz Mesangial
CélulaMesangial
Inducción…Mantenimiento…Remisión…Inducción…Mantenimiento…Remisión…
Prevención de la IRC es la suma de la fase de
inducción…remisión…mantenimiento
Objetivos TerapeuticosObjetivos Terapeuticos1-Tratamiento de Inducción-Remisión Renal Rápida: Reducción de proteinuria <1gr/d, albuminina sérica normal,sedimento urinario inactivo, función renal mejor o estable
-Remisión Parcial:Reducción de albuminuria >50% pero sin alcanzar remisión completa con función renal mejor o estableProteinuria persistente >3g/d o albuminuria con AlbS <3.0 o progresivo deterioro de la función renal despues de 6-12 meses de tratamiento Boumpas Rheumatology Nov 2005 Vol 1 No 1
2-Mantenimiento:-Evitar Recaidas RenalesRecaida: Proteinuria: en proteinuria de 2gr o 0,5gr/d con Salb<3.5, o si la respuesta era parcial 50% de proteinuria.Nefrítico: Leve: sedimento urinario activoModerada: Anterior mas proteinuria >1grSevero: lo anterior mas un Screat 30% Boumpas Rheumatology Nov 2005 Vol 1 No 1
3-Evitar Insuficiencia Renal Crónica
4-Alcanzar los objetivos con mínima toxicidad
Boumpas Rheumatology Nov 2005 Vol 1 No 1
Terapia Convencional
Prednisona: Bloquea activación de cel T inh expresión de IL-1, 2, 3, 6 TNF
Pollak J Lab Clin Med 196;57:495-511
Balow JE Ann Inter Med 1987 106(1);79-94Chan Lupus 2005 14,s27-s32
Drugs 2003; 63 (2) 167-180Drugs 2003;63 (3) 257-274
Terapia Convencional
Azatioprina:Antimetabolito que reduce síntesis intracelular de purina y que resulta en una disminución de cel T y B,síntesis de Ig y de IL-2
Felson N Engl J Med 1984; 311:1528-38.
Austin N Engl j Med 1986;314:614-9.Jones Arthritis and Rheum 2003 Jan 48(1) 166-73.Contreras N Engl J M. 2004 Mar 4;350(10)971-80.
Terapia Convencional
Ciclofosfamida: Agente alkilante que impide replicación y transcripción del DNA
Donadio Jr Ann Intern Med 1971;71:75:165-71
Austin N Engl J Med 1986;314:614-9 Boumpas DT Lancet 1992:340:741-5 Mok Sem Arthritid Rheum Sept 2006
36:71-81
Drugs 2003; 63 (2) 167-180Drugs 2003;63 (3) 257-274
Nuevas Estrategias Terapeuticas
Inmunosupresores utilizados en otras Enf Autoinmunes
Metrotexate: Es un Inhibidor de la Dihydrofolato Reductasa que interfiere con la síntesis de DNA
Sato Lupus 2001;10:162-4Tam Lupus 2001; 10(11):827-9Galarza Arthitis Rheum 1992; 34; S107Lehman TJ Ann Rheum Dis.2004
Mar;63(3):321-3
Nuevas Estrategias Terapeuticas
Inmunosupresores utilizados en Trasplantes
Ciclosporina: Inhibidor de Calcineurina Inh transcripcion de
IL-2 y generación de CD4 Miescher Transplant Proc 1988;20 Supl
4:224-37Dostal Lupus 1998; 7: 29-36Hejaili Drugs 2003:63(3)/257-74Tacrolimus:
Duddridge et al: Ann Rheum Dis 1997:56 690-2
Nuevas Estrategias Terapeuticas
Inmunosupresores utilizados en otras Enf Autoinmunes
Inmunoglobulinas IV: Une a receptor Fc en cel efectorasRauova Lupus 2001; 10:209-10Boletis Lancet 1999;354; 1321-5 Mok Sem Arthritid Rheum Sept 2006 36:71-81
Nuevas Estrategias Terapeuticas
Inmunosupresores utilizados en Trasplantes
Micofenolato Mofetil: Inhibe deshidrogenada inosine Monofosfato bloqueando la síntesis de nucleotidos de guanosine.
Chan et al N Englan J Med 343: 1156-1162,2000Chan et al J Am soc Nephrol 12: 195A,2001Appel et al J Am Soc Nephrol 14:38AContreras G et al N Eng 2004
Genetics, Vol. 166, 1591-1599, April 2004
Eficacia del Micofenolato Mofetil en nefritis lupicaEficacia del Micofenolato Mofetil en nefritis lupica
Chan et al N Engl J Med 2000; 343:1156-1162, Oct 19, 2000.
N Engl J Med 2004; 350:971-980, Mar 4, 2004
Terapia Secuencial en Nefritis LúpicaTerapia Secuencial en Nefritis Lúpica
N Engl J Med 2004; 350:971-980, Mar 4
Terapia Secuencial en nefritis lúpicaTerapia Secuencial en nefritis lúpica
Nefritis Lúpica
Alguna vez tendremos otras opciones que no
sean esteroides o citotóxicos ?
Nuevas Estrategias Terapeuticas
Agentes Biológicos Experimentales
Inactivación de Linfocitos BBloqueo de CD 20Terapia AntigénicaSupresión de producción anti-dsDNA (Abetinus)
Alarcon-Segovia D Arthritis Rheum 2003 Feb;48(2):442-54
CoestimulaciónInhibidores de Células T -Anti-CD4-Anti- CD 40 Ligando B6-9588 e IDEC-131-CTLA-41g
Rituximab:Anticuerpo monoclonal que se une
específicamente al CD20
Boumpas Rheumatology Nov 2005 Vol 1 No 1 Mok Sem Arthritis Rheum Sept 2006 36:71-81Smith Arthritis and Rheumatism Sept 2006 54 2970-2982Arthritis Rheum 2007 Apr: 56(4):1263-72
Nuevas Estrategias Terapeuticas
Agentes Biológicos Experimentales
Complejos Inmunes-Anticuerpo Monoclonal E310-Human recombinant DNA asa
-Inmunoglobulinas IV:Rauova Lupus 2001; 10:209-10Boletis Lancet 1999;354; 1321-5 Mok Sem Arthritid Rheum Sept 2006 36:71-81
Nuevas Estrategias Terapeuticas
Agentes Biológicos Experimentales
Efectores InmunológicosComplemento: Anticuerpo contra C5 EcluizumabCitoquinas: Anticuerpos Monoclonales Anti-Citoquínas:-Anti IL-10-Anti-IL-6-Anti TNF alfaMoléculas de Adhesión:
Nuevas Estrategias Terapeuticas
Agentes Biológicos Experimentales
Inhibición Proliferación Glomerular:R-roscovitineATRA
Inhibición de la Glomeruloesclerosis/FibrosisInactivación del TGFInactivación del PAI-1
Terapia GeneralTerapia GeneralAnticoagulaciónDislipidemia: Relación directa proteinuria y colesterol Meroni PL Clin Rev Allergy Immunol 2002 Dec;23(3);263-77Hipertensión : MrFit MDRD
Stanford UniversityAm J Physiol 1997;273:F158-69
NIH & Yale University Kidney Int 1997: 52:538-58
TA < 130/70mmHg Bloquear SRAAProteinuria: Marcador de progresión
Stanford University Bloq SRAA
Drugs 2003; 63 (2) 167-180
Terapia de Sustitición RenalDiálisis: 10-30% desarrollan IRCt
Remisión completa de actividad del LES Sobrevida igual a población general en HD o
DPCAN Engl J Med 198;308; 186-90
Trasplante renal: Esperar 3-6 meses en diálisis Sobrevida del injerto similar a población general con TR. Recurrencia de LES 10-40% Pérdida del injerto 2-4% Goral S Transplantation 2003 Mar 1
5;75(5):651-6Diná E Rev Invest Clin 2002 54 (1);21-28Diná E LUPUS 1998 Supl 1 pag 117
Experiencia Local
Biopsias renales en Dx Clínico de VasculitisBRP realizadas 1999-2007 300
Biopsias en vasculitis 60 40 en MMF
Dina E, Loyo E , Camilo P en prensa 2007
NL INL IINL IIINL IVNL VNL VIANCASCriogMicroang
Cel TCD8+
Cel TCD4+Autoanticuerpos
Depositos en rinón Formación in situ
Activación del Complemento
Infiltración/ActivaciónCel Circulantes
Alteración de lasCel Glomerulares
Fact de Crecimiento/vasoactivos/Inflmatorio/Proteolíticos
Act Sist Coagulación
ProfiliferaciónDe Células
Acumulación de Matriz mesangial
Hipertensión intraglomerular
Pérdida dePolaridad de MB
Necrosis/Isquemia
Obliteración Capilar
Hipertrofia Glomerular Proteinuria
HiperlipidemiaEsclerosis Glomerular
Ejercicio ClínicoFemenina de 20 años, estudiante de Ingenieria Industrial, hija de Médico Internista con Diagnóstico de LES con actividad Mucocutanea y articular importante hace 3 años.Padre con antecedentes de GMN Membranoproliferativa y tia con LES. Acude referida por reumatologo por edema e hipertensión ligera.EF: Rash maculo ampolloso diseminado, respeta palmas y plantas. TA 140/95 Fc 100 Edema (+).Labs: BH Nl Screat 1.0 BUN 15 Alb 3.5 Col 280 Tg 167 Glu 90, C3 67 C4 12 ANA (+) AntiDA 1:180 VDRL, VHB VHC VIH y Crioglobulinas Neg. Dcreat 92ml/min Alb 24h 800mg/24h EGO: Alb 2(+) GR 18-20 GB 10-12 Cilindros granulosos.
DX: Nefritis Lúpica Clase III ISN/RPS con Crescendos
Explorando Nuevos TerritoriosConsiderando el FuturoSchneider M Lupus 2007;16(3):221-6
Guias EULARBiopsia Renal es la mejor forma de monitorizar la evolución clínica en
nefritis lúpica
InducciónInducción…Mantenimiento…Remisión……Mantenimiento…Remisión…
Prevención de la IRC es la suma de la fase de
inducción…remisión…mantenimiento