Congreso SEN, Málaga 11 de octubre de 2005

Tratamiento con Ciclofosfamida en nefritis lúpica: experiencia Málaga

Nefritis lúpica

La nefritis lúpica es la afectación visceral que aparece con más frecuencia en el curso del Lupus Eritematoso Sistémico.

Constituye el elemento individual más representativo para establecer un pronóstico global de la enfermedad.

Nefritis lúpica

En el Registro Español de Glomerulonefritis de la SEN, la nefropatía lúpica es la tercera causa de la patología renal biopsiada en España

(11.7 % aprox.) y la primera de las causas secundarias, con una incidencia anual de 4.3 casos por millón de población.

Rivera F. Kidney Internat. 66: 898-904, 2004

WHO morphologic classification of lupus nephritis (1982)

I. Glomérulos normalesa. Todas las técnicas normalesb. Microscopía óptica normal pero depósitos con técnicas IF.

II. Mesangial a. Depósitos mesangiales difusos b. Proliferación células y matriz mesangialIII. Proliferativa focal a. Lesiones activas necrotizantes b. Lesiones activas y esclerosantes. c. EsclerosisIV. Proliferativa difusa a. Con lesiones segmentarias b. Con lesiones necrotizantes activas c. Lesiones activas y esclerosantes d. EsclerosisV. Membranosa a. Pura membranosa b. Con lesiones asociadas categoría II c. Asociada a lesiones categoría III d. Asociada a lesione categoría IVVI. Lesiones esclerosantes avanzadas

International Society of Nephrology/Renal Pathology Society 2003 classification of lupus nephritis. Kidney International. 65(2):521-530, February 2004

Clase I. Mínimal mesangial lupus nephritis. Optica normal. IF: depósitosClase II. Mesangial proliferative lupus nephritis. Hipercelularidad mesangial, matriz mesangial expandida. Depósitos subendoteliales. Depósitos subepiteliales (IF o ME)Clase III. Focal lupus nephritis. Lesiones activas o inactivas focales en menos 50% glomérulos

III (A) : Lesiones activas: Nefritis lupica proliferativa focal.III (A/C) : Lesiones activas y crónicas: Focal proliferativa y esclerosante.III (C) : Lesiones crónicas e inactivas.

Clase IV. Diffuse lupus nephritis. Lesiones activas o inactivas en más del 50% glomérulos, con depósitos subendoteliales, con o sin alt. mesangiales. S: segmentaria cuando la lesion segmentaria afecta menos de la mitad del glomérulo. G: global, cuando se afecta más de la mitad del glomérulo.

IV-S (A) : Lesiones proliferativas segmentarias y activasIV-G (A) : Lesiones proliferativas globales y activas.IV-S (A/C): Lesiones activas y crónicas, segmentarias, difusas, esclerosantes.IV-S (C) : Lesiones crónicas inactivas, segmentarias.IV-G (C) : Lesiones crónicas inactivas, esclerosis difusa.

Clase V. Membranous lupus nephritis. Depósitos globales o segmentarios subepiteliales (MO, IF ME). Puede aparecer en combinación con clases III y IV.

Clase VI. Advanced sclerosis lupus nephritis. Más del 90% de glomérulos globalmente esclerosados sin actividad.

Valor pronóstico índices agudeza y Valor pronóstico índices agudeza y cronicidad en biopsias de nefritis lúpicacronicidad en biopsias de nefritis lúpica

Índices de Austin:Índices de Austin:

- Agudeza: Controversia

- Cronicidad: Valor Supervivencia renal a 10 años≤ 1 100 %

2-3 68 %

≥4 32 %

Controversias con la nueva clasificación

• Najafi CC (Kidney Int. 59:2156-63, 2001)

Mejor pronóstico para las formas de glomerulonefritis global difusa que en las segmentarias (Remisión 60 % vs 38 %). Esto sería por la importancia del grado y extensión de necrosis fibrinoide como factor clave en establecer en el pronóstico de la función renal.

• Mittal B (Am J Kid Dis. 44: 1050-1059, 2004)

No encuentra diferencias en la evolución nefritis lúpica clase IV-G respecto clase IV-S.

IV-S sería un estadio previo a IV-G (frecuentes transformaciones en repetidas biopsias).

Variables predictoras de evolución hacia IRC en pacientes con nefritis lúpica

Al diagnóstico Tratados con P+CF

Mayor proteinuria Crs no estable a las 4 sem.

Filtrado glomerular descendido No alcanzar remisión

Raza no caucasiana Recidivas

IC > 4

Categoría Vc-d OMS

Korbet SM. Am J Kid Dis 35:904-914, 2000

Tratamiento nefritis lúpica

Consideraciones generales:

No existe tratamiento definitivo o curativo. Objetivo común será reducir los síntomas y parar la

evolución de la enfermedad. Se debe prestar especial atención a los efectos

secundarios de los tratamientos.

Ante un nuevo paciente con nefritis lúpica severa¿qué nos debe preocupar?

• Que viva.

• Que conserve la función renal.

• Que no tenga recidivas de la enfermedad.

• Que no sufra efectos indeseables por la medicación.

• Que alcance buena calidad y cantidad de vida.

• Que conserve la fertilidad.

Nefritis lúpicaPlanificación terapéutica

•Tratamiento de la fase aguda o inducción.

• Tratamiento de mantenimiento.

• Tratamiento de brotes de actividad.

Austin HA, Klippel JH, Balow JE, Le Riche NG, Steinberg AD, Plotz PH, Decker JL. Therapy of lupus nephritis: controlled trial of

prednisone and cytotoxic drugs. N Engl. J Med. 314: 614-619, 1986.

Breve historia global de nuestros tratamientos Breve historia global de nuestros tratamientos inmunosupresores en nefritis lúpica severainmunosupresores en nefritis lúpica severa

1980: P / CF oral / Aza / Plasmaféresis

1980 – 1991: P / CF iv (24 meses)

1991 - 2003: p / CF iv (6 m+4 tr) / Ciclosporina / MMF

2003 CF iv 4-6 m / MMF; Rituximab.

Carlos Haya, Málaga

Pacientes estudiadosPacientes estudiados Serie Málaga (1986-2003) Serie Málaga (1986-2003)H. Carlos Haya [Nefrología y Med. Interna] y H. Virgen de la Victoria H. Carlos Haya [Nefrología y Med. Interna] y H. Virgen de la Victoria

[Nefrología][Nefrología]

El tratamiento con ciclofosfamida intravenosa (CFiv) ha sido la primera opción terapéutica en pacientes con nefritis lúpica severa.

Todos los pacientes con criterios clínicos de LES y que en la biopsia renal presentaran tipos encuadrables dentro de la glomerulonefritis proliferativa focal o difusa. (Tipos III, IV y V de la OMS ).

El presente estudio incluye a 86 pacientes diagnosticados de nefritis lúpica severa y tratados con CF iv.

Pacientes y métodos

Todos los pacientes con nefritis lúpica y biopsia tipos III, IV y V, recibieron el siguiente tratamiento:

Grupo A:Grupo A: (1985-1991) 23 pacientes con la intención de administrar CFiv (0.75 g/m2) mensualmente durante 24 meses consecutivos.

Grupo B:Grupo B: (1991-2003) 63 pacientes tratados con pulsos mensuales de CFiv (0.75 g/m2) durante 6 meses, ampliados, según respuesta, con bolus trimestrales hasta 18 meses.

Todos fueron tratados con pautas idénticas de esteroides: tres pulsos de 500 mg de 6-metil prednisolona, cuando debutaron con insuficiencia renal aguda, síndrome nefrótico o sintomatología extrarrenal severa.

Prednisona oral administrada siempre bajo un mismo esquema: 1 mg/Kg/dia con descenso progresivo para quedar en 20 mg/dia (aprox.

según peso) a los seis meses.

Grupo A(n=23)

Grupo B(n=63)

Edad (años) 29.2 ± 10.3 28.3 ± 11.5

Sexo M / F 2 / 21 16 / 47

HTA (%) 65 % 47%

Tratº IECAs / ARA-II 20% 47%

OMS III / IV / V 1 / 21 / 0 16 / 35 / 8

Índice agudeza 11.4 ± 2.7 9.0 ± 3.4

Índice de cronicidad 1.0 ± 1.1 1.1 ± 1.2

Total CF administrada 17.2±7.3 9.1±4.6

Pacientes y métodosPacientes y métodos

Años 1985 – 1991 1991 - 2003Años 1985 – 1991 1991 - 2003

Basal 6 m 18 m 24 m

Hb -Grupo A

(g/dl) -Grupo B

9.6 ± 1.6

10.8 ± 2.1

12.0 ± 1.4

12.2 ± 1.4

12.4 ± 1.3

12.4 ± 1.5

12.7 ± 1.4

12.0 ± 1.5

Cr -Grupo A

(mg/dl) -Grupo B

1.58± 0.91

1.42 ± 1.01

1.05 ± 0.62

1.00 ± 0.43

1.03 ± 0.88

1.00 ± 0.44

1.06 ± 0.78

1.00 ± 0.45

Proteinuria - Grupo A

(g/dia) -Grupo B

6.9 ± 4.0

4.7 ± 3.5

1.9 ± 1.6

1.8 ± 2.0

0.9 ± 1.0

1.3 ± 1.8

1.7 ± 4.5

1.5 ± 2.3

C3 - Grupo A

(mg/dl) -Grupo B

50 ± 21

53 ± 24

69 ± 18

85 ± 26

78 ± 17

88 ± 32

87 ± 35

84 ± 27

1/anti-DNA - Grupo A

- Grupo B

164 ± 136

162 ± 153

22 ± 25

52 ± 77

23 ± 30

64 ± 99

27 ± 49

70 ± 115

Resultados Resultados más sobresalientesmás sobresalientes

Análisis de regresión lineal. 6, 18 y 24 respecto a Basal: p < 0.01; Intergrupos: p< NSAnálisis de regresión lineal. 6, 18 y 24 respecto a Basal: p < 0.01; Intergrupos: p< NS

Meses

Cr

sé

rica

(m

g/d

l)2,0

1,5

1,0

,5

Meses

24186B

Pro

tein

uri

a (

g/d

ia)

8

7

6

5

4

3

2

1

0

Meses

24186B

C 3

(m

g/d

l)

100

90

80

70

60

50

40

Meses

24186B

1 / a

nti-

DN

A

180

160

140

120

100

80

60

40

20

0

Efectos adversosGrupo A Grupo B

_________________________________________________________Infecciones severas:• Virales (herpex zoster) 2 2• Bacterianas 3 3 (1 Tb)

• Neoplasias * 1 2• Menopausia prematura 7 4• Cistitis hemorrágica 0 0• Infección urinaria 4 10• Necrosis ósea avascular 7 7

* Mama, linfoma, útero

Número de episodios de recidivas de nefritis lúpica y Número de episodios de recidivas de nefritis lúpica y tiempo de aparición tras finalizar pulsos de CF iv.tiempo de aparición tras finalizar pulsos de CF iv.

Nº recidivas

Nº PacientesNº Pacientes Antes de 2 añosAntes de 2 años Entre 2 y 5 añosEntre 2 y 5 años Más de 5 añosMás de 5 años

Grupo A 10 (52,6 %) 7 (36,8 %) 2 (10,5 %)

Grupo B 20 (64,5 %) 14 (45,1 %) 4 (12,9 %)

Tiempo desde CFiv hasta exitus (meses)

240216192168144120967248240

Su

pe

rviv

en

cia

acu

mu

lad

a

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

Log Rank= 0,97 (NS)

Grupo B

Grupo A

Estudio MálagaSupervivencia pacientes

Estudio MálagaEstudio MálagaSupervivencia función renalSupervivencia función renal

Tiempo hasta IR / HD / Tx (meses)

240216192168144120967248240

Su

pe

rviv

en

cia

acu

mu

lad

a

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

Grupo B

Grupo A

Pacientes

GFR (Normal – menos doble b) 54IRC (Crs más del doble b) 6HD 10Tx 3Perdidos 4Exitus 9

Situación actual (n=86)

Eficacia de la CFiv en el tratamiento de pacientes con nefritis lúpica severa. Experiencia Málaga

Que viva.

Que conserve la función renal

Que no tenga recidivas de la enfermedad.

Que no sufra efectos indeseables por la medicación.

Que alcance buena calidad y cantidad de vida.

Que conserve la fertilidad.

CF iv en nefritis lúpica severa ¿llega su final?

• Discrepancias por muestra tratada (gravedad, edad, raza, etnia, nivel socioeconómico).

• Controversias entre resultados. Principalmente respecto a tolerancia, efectos adversos y frecuencia de recidivas.

• Incertidumbre ante las posibilidades de otras alternativas “nuevas” respecto a lo que va relativamente bien de forma rutinaria.

• Confusión ante conclusiones estudios similares. • ¿Lógica comercial?.

El ácido micofenólico, metabolito activo del MMF:• Bloquea la síntesis de novo de purinas y la proliferación de

monocitos y linfocitos T y B activados.• Disminuye la glicosilación de moléculas de adhesión y la

migración leucocitaria a zonas de inflamación.• Es un inmunosupresor de acción reversible que inhibe la

formación de anticuerpos desde linfocitos B activados.• Ha demostrado que inhibe la proliferación y la producción de

matriz mesangial inducida por FCS o TGF-ß. (Kidney Int. 62: 857-867, 2002)

MMF en Nefritis lúpicaMMF en Nefritis lúpica

Corna et al. Corna et al. Kidney IntKidney Int 1997. 1997.

MMF limita el daMMF limita el dañño renal y prolonga la vida en ratones con lupus o renal y prolonga la vida en ratones con lupus autoinmuneautoinmune

P=0.02P=0.02

MesesMeses

(NZBxW)F1 h(NZBxW)F1 hííbrido, ratones brido, ratones ggéénero femeninonero femeninoMMF 60 mg/kg oral - empezando a MMF 60 mg/kg oral - empezando a 3 meses de edad3 meses de edad

Corna et al. Corna et al. Kidney Int Kidney Int 1997.1997.

00

2020

4040

6060

8080

BasalBasal VehículoVehículo

Su

ero

an

ti-D

NA

Su

ero

an

ti-D

NA

(U/m

L)

(U/m

L)

8 meses de edad8 meses de edad

MMFMMF

** ** pp < 0.01 vs vehiculo < 0.01 vs vehiculo

MMF disminuye la producciMMF disminuye la produccióón de anti-DNA en n de anti-DNA en ratones con lupus autoinmuneratones con lupus autoinmune

• (NZBxW)F1 h(NZBxW)F1 hííbrido gbrido géénero femeninonero femenino• MMF 60 mg/kg p.o. - empezando a los 3 meses de edadMMF 60 mg/kg p.o. - empezando a los 3 meses de edad

**

MMF en Nefritis lúpica humanaMMF en Nefritis lúpica humanaObservaciones iniciales no-controladasObservaciones iniciales no-controladas

AutorAutor AñoAño NºNº MotivoMotivo ResultadosResultados

Dooley 1999 12 Recidivas o resistencia

Menor proteinuria y mejor GFR

Li 1999 23 Resistencia P+CF Menor proteinuria y mejor GFR

Kingdon 2001 13 Recidivas Menor proteinuria y mejor GFR

Karim 2002 13 Empeoramiento GFR

Menor proteinuria y mejor GFR

Alicante (España)

2002 7 Recidivas 3 RC + 4 RP

Málaga (España)

2005 15 Recidivas 9 RC + 5 RP + 1 NR

CF + MMF en Nefritis lúpicaCF + MMF en Nefritis lúpica Estudios controladosEstudios controlados

• Experiencia asiática (Chan NEJM 343: 1156, 2000). [Inducción]

• Experiencia americana(Ginzler E. Arthritis Rheum. 48 (suppl.): S647, 2003. [Inducción]

(Contreras G. NEJM 350: 971, 2004). [Mantenimiento]

Experiencia europea (Houssiau F. Estudio MAINTAIN). [Mantenimiento con MMF / AZA tras tres meses de CFiv a dosis bajas].

Ciclofosfamida i.v. en nefritis lúpica Consideraciones finales

• El tratamiento de pacientes con nefritis lúpica severa con pulsos de CFiv y dosis moderadas de esteroides es eficaz.

• La pauta más reciente, de seis meses consecutivos de CFiv, y dosis trimestrales segun respuesta, ha conseguido buenas supervivencias y de función renal.

• La posibilidad de combinar o alternar otros tratamientos como MMF deberá ser contemplada si evidencian eficacia como la CFiv y menores efectos secundarios.