NEFRITIS LÚPICA

Mónica Patricia Velásquez Pediatra – Reumatóloga

Hospital Universitario San Vicente Fundación Reumatologya S. A

Lupus Eritematoso Sistémico

• Enfermedad multisistémica crónica • Juvenil : < 18 años (10-20%) • Incidencia : 0.3-0.9 x 100 000 niños/año • Prevalencia : 3.3-24 x 100 000 niños

Harry O et al. J Pediatr 2018 May;196:22-30.e2. doi: 10.1016/j.jpeds.2018.01.045.

EDAD

☼ Latinoamérica: • 15.3 +/- 3.5 años #

• 13 +/- 3.2 (4-17) años • 12.69 +/-3.08 (6-17) años* ☼Francia: 11.5 +/- 2.5 años ☼Toronto: 12.2 años

*Ramírez LA y col. Rev Col Reumatol 1998; 5:11 #Ramírez LA y col. GLADEL. Lupus. 2008;17(6):596-604 Gedalia A et al. J Natl Med Assoc 1999; 91:497 Besseler S et al. Pediatr Clin N Am 2005; 54:443 Bader B et al. J Pediatr 2005; 146: 648

SERIE

MANIFESTACION

Caeiro F 1981

Inglaterra (n = 42)

Tucker L 1995

Inglaterra (n = 39)

Ramirez LA 1998

Colombia (n = 56)

Font J 1998

España (n = 34)

Morales C. Cartagena

2011 (N 14)

Beltran G Bogota

2004 (N 11)

Ramirez LA

Gladel 2008 (230)

RENAL 2 54.7 27 72 59 75.9 20 50 50% 100% 73% 49

SNC 25 28.5 19 38 16.1 28.6 0 26 36% 16

HEMATOLÓGICO 52.3 38 24 37 53.6 12 26 92% 63% 60

RETICULO/ENDOTELIAL 40.4 60.7 64.3 6 6

VASCULITIS 2 54.7

ARTRITIS 38 100 78 98 87.6 94.6 65 88 57% 83

PIEL 7.1 10.7 16.1 0 15 64% 70

Cuando considerar compromiso renal ?

Criterios ACR

Proteinuria mayor a 500

mg/d

Cilindros celulares

Criterios SLICC

Relación UP/UC = Proteinuria mayor a 500

mg/d o

Cilindros eritrocitarios

CRITERIOS SLICC 212 • Renal • Alopecia no cicatricial • Serositis • Hemolitica anemia • Oral y nasal ulceras • Neurologico • Sinovitis • Cronico Lupus cutáneo • Agudo /subagudo Lupus

cutaneo • Leucopenia /Linfopenia • Plaquetas bajas

1. ANA 2. Anti DNA 3. Sm 4. AL –VDRL - ACL

G,M,A B2glicoproteína 1 5.Hipocompementemia 6. Combs directo

4 criterios *al menos uno clínico y uno de

laboratorio Biopsia renal con ANAs o Anti

DNA +

Clasificación ISN/RPS 2003

Medellín n (14 )

Bogotá n (29)

Bogotá n (10 )

Cali n (51)

India n (46)

USA N (52)

I - 3 - 2

II - 20 30 18 27 30

III - 20 - 4 24

IV 85 58 50 72 30 50

V 28 3 - 2 9 10

VI - 10 2 Eur J Rheumatol. 2017 Sep;4(3):178-183. doi: 10.5152/eurjrheum.2017.16117.

Arthritis & Rheumatism 2008;58:556–62. Viiladobos Colombia MedicaVol. 33 Nº 4, 2002

Proteinuria 91%-100% Proteinuria rango nefrótico 34-50% Proteinuria rango no nefrótico 50-65% Hematuria 73% Cilindros 25% HTA 19% - 46% IRA 12-45% IRC 5%

PRESENTACIÓN

Beltran et al. Rev Fac Med Univ Nac Colomb 2004 : 52 No. 2epositorio.unicartagena.edu.co:8080/jspui/bitstream/11227/1772/1/NEFRITIS LUPICA. Carol Morales Contreras..pdf

COMPROMISO RENAL

Manifestación

Inicio

n % HTA 11 19.6 S. Nefrítico 9 16.1 S. Nefrótico 8 14.3 IRA 2 3.6

IRC 1 1.8

Ramírez LA y col. Rev Col Reumatol. 1998; 5:11-17

Tipo III • Proteinuria leve • Hematuria

Microscópica • Nefrótico (20%)

Tipo V

• Nefrótico • HTA (30%)

Tipo IV • Hematuria • HTA • Nefrótico (60%) • Insuficiencia

renal

Tipo II • Mínima

proteinuria o hematuria

Petty R in Cassidy Pediatric Rheumatology 5º ed .2005:342

TIPO Proteinuria leve

Proteinuria masiva Hematuria HTA IRA IRC S

Nefrótico

I (1) 100

II (5) 40 40 100

III (4) 50 25 p:0.027 50

IV (17) 17,6 41,2 58.8 11.7 17.6 23.5

V (2) 50 50 50 50

Alvarez D y col. Pediatría. 2002; 37 online

Correlación histológica

BIOPSIA RENAL – Indicaciones -

Diferentes conceptos

Diferentes escenarios

Indicaciones de Biopsia Renal

• Aumento de la creatinina sin causas alternativas como sepsis, hipovolemia o medicamentos

• Proteinuria confirmada ≥1 gramo/24 horas

• Combinación de proteinuria ≥500 mg/24 horas y cilindros celulares o hematuria ≥5 eritrocitos AP.

Todos los pacientes lúpicos con proteinuria reproducible ≥500 mg/24 horas, especialmente si tienen hematuria glomerular o cilindros Celulares

ACR EULAR /EDTA

1º Escenario

• GMN rápidamente progresiva • Proteinuria nefrótica • Cilindros celulares • Hematuria • Actividad serológica

Nefritis tipo IV

2º escenario

• Proteinuria no nefrótica • Función renal normal • Hematuria leve • No HTA • Poca actividad serológica

Nefritis tipo II Nefritis tipo IV

Utilidad de la Biopsia

• Diagnóstico de Lupus • Establecer una adecuada clasificación • Determinar la severidad IA/IC • Identificar causas adicionales de daño

renal • Facilitar escogencia del manejo

inmunosupresor

Indices de Actividad /cronicidad

Bajema IM Kidney Int. 2018 Apr;93(4):789-796. doi: 10.1016/j.kint.2017.11.02

*Proteinuria leve (UP:CR 50–100 mg/mmol): Descartar proteinuria ortostática o toma cerca de la

menstruación *Proteinuria ( ≥0.5 g/24 hours or UP:CR ≥50 mg/mmol)

y /o disminución TFG : Biopsia renal *Nefritis debe ser clasificada según ISN/RPS 2003 *Patólogo renal experto *Nefritis I/II si persiste proteinuria después de 3 meses

considerar nueva biopsia renal

Recomendaciones para Diagnóstico Nefritis Lúpica

Groot et al European evidence-based recommendations for diagnosis and treatment of childhood-onset systemic lupus erythematosus: the SHARE initiaAnn Rheum Dis. 2017 Dec;76(12):1965-1973.tive

TRATAMIENTO

Inmunosupresores

ESTEROIDES

ieca

Recomendaciones

INDUCCION

• ESTEROIDES Oral (39%) Bolos de metilprednisolona 30 mg/k (max

1gr) (Nivel C) + oral (46%) Principalmente IV (15%) Alcanzar dosis de 10-20 mg al terminar inducción (Nivel D)

Inducción • Ciclofosfamida 500 mg/m2 SC - Máximo 1,5 g/d (C)

Ajustado según función renal y conteo de leucocitos *Uso de mesna (C)- antieméticos – antagonistas de gonadotropina (C)– profilaxis Pneumocystis Jiroveci (D) a discreción del tratante • Micofenólico Mofetilo : 600 m/m2 cada 12 horas (max

3g/d) . Iniciar dosis bajas y aumentar hasta dosis plena 4 semanas (C)

• Micofenolato sódico alternativa 400 mg/m2 cada 12 horas (max 2160 mg/d)

Descontinuarlo si hay elevación de creatinina mas del 30% o leucopenia menor de 1300 (C)

Recomendaciones y sugerencias con el nivel de evidencia.

Énfasis en la terapia adyuvante : Hidroxicloroquina

Calcio – Vitamina D Vacunas

Recomendaciones nutricionales Indicaciones sobre cigarrillo

Recomendaciones actuales

Inmunosupresores Hidroxicloroquina

Esteroides

ieca –estatinas-antiagregante

ieca

Groot N, et al. Ann Rheum Dis 2017; 76 :1965–1973. doi:10.1136/annrheumdis-2017-211898

Generales - Tratamiento Inmunusupresor debe ser guiado por la

clasificación patológica - Respuesta parcial debe ser alcanzada 6-12 meses - El objetivo del tratamiento debe ser repuesta

completa con UP:CR<50 mg/mmol y función renal normal o cerca de lo normal

-En el caso de Nefritis lupica con proteinuria los IECA o ARA2 deben ser considerados como terapia adicional

-Si no hay disponible bx los pacientes con síndrome Nefrótico, disminución TFG e HTA deben ser tratados como tipo IV

Recomendaciones para Tratamiento Nefritis Lúpica

• Puede considerarse prednisolona < 0,5 mg/k/d • El tratamiento debe ser guiado mas por las

manifestaciones extrarenales

Nefritis Tipo I

Nefritis tipo II • Primera linea prednisolona 0.25–0.5 mg/kg/d

(max 30 mg/d) bajando progresivamente para una duración total de 3-6 meses

• DMARDs considerarse con proteinuria persistente >3 mes o imposibilidad de bajar esteroides 3 m

Inducción: Micofenolato o Ciclofosfamida* en combinación con esteroides *Medialunas *Sospecha de pobre adherencia

Mantenimiento : Micofenolato o Azatioprina

Al menos 3 años

Nefritis tipo III/IV con/sin V

• Micofenolato + Prednisolona 0,5 mg/k/d *Ciclofosfamida – Inhibidores de Calcineurina o Rituximab considerarse en no respondedores

• Mantenimiento : Micofenolato o Azatioprina

Nefritis V pura

Groot N, et al. Ann Rheum Dis 2017;0:1–9. doi:10.1136/annrheumdis-2017-211898

Evaluación de la respuesta Respuesta parcial

Proteinuria:

>3.5 g : <3.5 g

<3.5 g : 50%

Función renal:

Estabilización FG

≈↕ 25%

Evaluación de la respuesta Respuesta Total

Proteinuria:

< 0.5 g/d

Alb > 3

Función renal:

FG ≥90 ml/min/1.73m2

FG <90: Regreso a valores iniciales

o ±15%*

Sedimento:

≤ 5 E

≤ 5 L

No cilindros hematicos

*EULAR/EDTA: Funcion renal normal o cerca de lo normal ± 10%

Marcadores de respuesta

Bajos niveles deTGF-β y ceruloplasmina basales y marcada reducción de AGP, LPGDS, transferrina o VDBP y combinación de otros biomarcadores selectivvos a los 3 meses son predictores de respuesta para alcanzar remisión de NL, estos resultados pueden ser utilizados para personalizar la terapia

Biomarcadores urinarios: Ceruloplasmina

TGF-B AGP Glicoproteina acida 1 alfa

LPGDS Lipocalin like prostaglandin D synthetasa Transferrina

VDBP Proteina de union vitamina D

Brunner HI. J Rheumatol 2017; 44 (8): 1239-1248

Respuesta

• Remisión NLP : 55% • NL V 90% • Recaidas 24 - 50%

Sobrevida: década de los 60

Aaron G et al. Pediatrics 1968;42:37

Con nefropatía

Sin nefropatía

Sobrevida:

0

20

40

60

80

100

120

0 2 4 6 8 10

1984-20001969-1980con nefropatíasin nefropatía40%

90% 68%

95%

González B. Lupus 2005; 14:918 Sahin eta al. Lupus 2017 0,1–6

2004-2017 94.4% 100%

Conclusiones

• 50-70% de los pacientes con Lupus tienen compromiso renal

• 50% Nefritis Proliferativa • No hay buena correlación biopsia en los

grupos con proteinuria subnefrótica • Todo los pacientes con compromiso renal

deben tener biopsia • Biopsia leída por patólogo experto

• Tratamiento depende del tipo de Nefritis pero también de las manifestaciones extrarenales

• Inducción puede hacerse con ciclofosfamida IV o micofenolato

• A pesar del tratamiento la remisión es 55%

• Niños tienen mas morbilidad y mortalidad que los adultos

Conclusiones