1627e1 Medicine. 2013;11(26):1627e1-e4

CASOS CLÍNICOS

Mujer de 62 años con lesión cutánea sospechosa en la espaldaM. L. Villalobos León, R. Molina Villaverde, F. Navarro Expósito y M. Álvarez-Mon SotoServicio de Enfermedades del Sistema Inmune y Oncología. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares. Madrid. España. Unidad Asociada I+D al Consejo Superior de Investigaciones Científicas. Centro Nacional de Biotecnología. Madrid. España. Departamento de Medicina. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares. Madrid. España.

Caso clínico

Se trata de una mujer de 62 años que consulta en agosto de 2010 en derma-tología por la existencia de una lesión en forma de mancha pigmentada en

espalda de 1,3 cm de diámetro, heterocroma, hiperpigmentada, con una zona central nodular negruzca, de más de 2 años de evolución, que ha presentado crecimiento progresivo, más acusado en los últimos meses. En la dermatosco-pia presenta un retículo desestructurado, con velo blanquecino y aparente re-gresión. No presenta síndrome constitucional ni otra clínica acompañante. En la exploración física no se observan otras lesiones sospechosas en la piel, no existen adenopatías palpables a ningún nivel, ni otros signos que sugieran en-fermedad a otros niveles. Aporta un análisis completo realizado en su Centro de Salud, con hemograma y bioquímica sin alteraciones.Interrogada por sus antecedentes personales destacan los siguientes: hiperten-sión arterial de mal control que precisa de tres fármacos; diabetes mellitus tipo 2 de larga evolución; hipercolesterolemia en tratamiento con estatinas; doble valvulopatía mitral moderada de origen reumático, con colocación de prótesis valvular mitral en el año 2006; fibrilación auricular tratada con digoxina y anticoagulada con Sintrom®; parálisis de cuerda vocal en tratamiento con toxina botulínica y hemitiroidectomía izquierda por bocio multinodular. En 1992 se realizó una resección de melanoma en la región temporal derecha con la siguiente histopatología: melanoma de extensión superficial, nivel V de Clark, índice de Breslow 2,4 mm, estadio IIA. Tras la cirugía de dicho mela-noma no recibió tratamiento adyuvante y, desde entonces, había estado en seguimiento periódico por dermatología sin evidencia de recaída. En el año 2006 se observó un nódulo pulmonar solitario subpleural en el lóbulo medio de 6 mm, y se decidió seguimiento periódico por neumología (último control en los dos meses previos, sin cambios).

A partir de la exposición clínica, ¿cuál sería el diagnóstico sindrómico inicial?

¿Qué pruebas complementarias estarían indicadas?

¿Cuál sería la sospecha diagnóstica actual y el diagnóstico diferencial?

¿Cuál fue el procedimiento diagnóstico de certeza?

¿Cuál sería el planteamiento terapéutico?

El caso completo se publica íntegramenteen la página Web de Medicinewww.medicineonline.es/casosclinicos

ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (III)

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Las indicaciones de realización de ganglio centinela in-cluyen melanomas estadio mayor o igual a IB, con una o varias de las siguientes características: Breslow > 1 mm con ulceración y/o Clark mayor o igual a IV; regresión mayor del 75% (incluidos melanomas in situ); alto índice mitótico (≥ 1 mm2). Todos los ganglios centinela deben ser resecados y evaluados mediante tinción con hematoxilina-eosina e inmu-nohistoquímica, usando anticuerpos MART-1, HMB-45 y S-1002. En caso de que el ganglio centinela tenga afectación tumoral, se llevará a cabo una linfadenectomía.

En condiciones normales, en el estadio tumoral que pre-senta nuestra paciente, se recomendaría únicamente la reali-zación de un análisis completo con enzima lactodeshidroge-nasa (LDH), radiografía de tórax y ecografía abdominal. Pero teniendo en cuenta los antecedentes previos, la existen-cia de un nódulo pulmonar ya conocido y el índice mitótico, tras comentar el caso en el comité multidisciplinar se decidió individualizar, realizando una tomografía computadorizada (TC) completa (cráneo-cuello-tórax-abdomen-pelvis) previa a la indicación del ganglio centinela, con el resultado que exponemos a continuación. Se aprecia un abombamiento de la pared posterior del seno piriforme izquierdo y adenopatías axilares derechas en rango patológico (la mayor de 17 mm). Con ventana de parénquima pulmonar se observan al menos tres imágenes nodulares milimétricas de densidad en vidrio deslustrado inespecíficas. La lesión pulmonar de 6 mm subpleural en lóbulo medio no presenta cambios. El hígado no muestra lesiones ocupantes de espacio (LOE) y se aprecia un nódulo hipodenso esplénico inespecífico y cambios dege-nerativos en columna lumbar.

¿Qué hacemos con estos hallazgos? ¿Existe alguna otra prueba que pueda aclarar su naturaleza?

Con mucha frecuencia, en la práctica clínica diaria, cuando realizamos pruebas de imagen a un paciente diagnosticado de cáncer, nos encontramos con hallazgos que merecen una aclaración posterior, por no ser concluyentes en sí mismos. Este es otro de los ámbitos en los que cobra gran importan-cia la necesidad de un Comité multidisciplinar integrado por médicos de diferentes especialidades que colaboren entre sí.

En primer lugar, se solicitó una reevaluación por parte de otorrinolaringología (ORL), realizándose una exploración completa con fibroscopia que no mostró patología a nivel del seno piriforme izquierdo. En segundo lugar, se solicitó una PAAF guiada por ecografía de una de las adenopatías axilares derechas que habían sido observadas en la TC. Dicha PAAF fue positiva para metástasis de melanoma. Por lo tanto, nues-tra paciente pasó a tener enfermedad ganglionar demostrada y, por ello, dejó de ser candidata a la realización de una téc-nica de ganglio centinela. Otro hecho a destacar de este caso es la localización axilar de las metástasis ganglionares, que debe ponernos sobre aviso de las dificultades existentes para determinar el recorrido de drenaje linfático de los melano-mas de tronco, siendo mucho más difícil de predecir que en caso de lesiones en las extremidades.

¿Cuál será la primera maniobra diagnóstico-terapéutica?

Estamos ante una paciente pluripatológica, con una lesión sospechosa de melanoma en la espalda y antecedentes perso-nales de un melanoma previo (este antecedente multiplica por 10 el riesgo de desarrollar un segundo tumor primario cutáneo). Con una lesión de estas características, la primera maniobra diagnóstica, que al mismo tiempo debe ser la pri-mera fase del tratamiento, es la realización de una extirpa-ción con márgenes, que nos permita un adecuado diagnósti-co histopatológico.

Se realizó dicha extirpación con el siguiente resultado anatomopatológico: “Fragmento de piel que incluye tejido celular subcutáneo con melanoma de extensión superficial en fase de crecimiento vertical con lesiones de lentigo actínico asociadas en los márgenes cutáneos conservados. Índice de Breslow: 2,15 mm. Nivel de Clark: invasión focal de la der-mis reticular (nivel IV). Ulceración presente focalmente. Ac-tividad mitótica: 4 mitosis por mm2. Regresión ausente, res-puesta linfoide moderada, invasión vascular y perineural ausentes y márgenes libres (a 2 mm del borde quirúrgico lateral más cercano)”.

¿Qué conclusiones sacamos del resultado histológico y a qué nuevas maniobras nos conducen?

Hemos confirmado el diagnóstico de sospecha: se trata de un melanoma. La información que nos aporta el patólogo es crucial para tomar decisiones sobre el tratamiento posterior y para hacer un correcto planteamiento pronóstico. El prin-cipal marcador pronóstico es el espesor de la invasión tumo-ral (Breslow), que junto con la ulceración nos permite esta-dificar el tumor (pT3b). En este caso, tenemos además un factor pronóstico negativo importante: el número de mitosis (≥ 1 mitosis por mm2 es indicativo de mayor agresividad biológica y capacidad de metastatizar).

De todo lo anterior, se deduce que es imprescindible completar el tratamiento para mejorar el pronóstico de la paciente. En primer lugar, debemos realizar una ampliación de márgenes, cuya extensión viene dada por el espesor de Breslow. Para un índice de Breslow entre 2,01 y 4,00 mm, se recomiendan unos márgenes de al menos 2 cm1.

Por otro lado, es imprescindible realizar un adecuado es-tudio de extensión. En el caso concreto de nuestra paciente, comparando con pruebas de imagen previas, dado que hace varios años que presenta un nódulo pulmonar solitario y te-niendo en cuenta toda su comorbilidad, si el estudio de exten-sión es negativo y no existen adenopatías clínicamente sospe-chosas en ningún territorio, se planteará la realización de una biopsia selectiva de ganglio centinela, habitualmente en el mismo acto quirúrgico que la ampliación de márgenes. Si exis-ten adenopatías sospechosas se confirmarán mediante pun-ción-aspiración con aguja fina (PAAF) o biopsia y, en ausencia de enfermedad a distancia, se realizará una linfadenectomía.

MUJER DE 62 AÑOS CON LESIÓN CUTÁNEA SOSPECHOSA EN LA ESPALDA

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tasis de melanoma con invasión capsular (el mayor de 2 cm).

Por lo tanto, una vez completado el tratamiento y el es-tudio inicial, nuestra paciente estaba diagnosticada de mela-noma resecado estadio IIIC (pT3b pN2c M0).

¿Existe indicación para un tratamiento adyuvante? ¿Cuál debería ser dicho tratamiento?En oncología, los tratamientos que se administran después de la extirpación de un tumor para reducir el riesgo de recaí-da se denominan adyuvantes. La necesidad de tratamiento adyuvante viene determinada por el estadio y los factores de riesgo de recidiva y muerte que presente el paciente. En me-lanoma el estadio III (ganglios afectos) es heterogéneo, y los factores que desempeñan un papel en el pronóstico varían ligeramente según la afectación de los ganglios regionales sea microscópica o macroscópica. En el primer caso, la loca-lización y profundidad del tumor, la presencia de ulceración, el número de ganglios y la edad del paciente se relacionan con el riesgo de recaer, mientras que en presencia de gan-glios macroscópicos afectos, la localización y la profundidad del primario pierden su valor. Los tumores profundos o con ganglios regionales afectos se asocian a tasas de superviven-cia que varían entre el 30 y el 70%.

Actualmente, se incluyen en el grupo de alto riesgo los estadios IIB, IIC y III, es decir, tumores con Breslow de 2 a 4 mm que están ulcerados, o tumores con Breslow superior a 4 mm o tumores con ganglios positivos. Los pacientes con un tumor en cualquiera de estas situaciones se enfrentan a un elevado riesgo de recaída y, por tanto, podrían beneficiarse de un tratamiento adyuvante.

En este contexto, se han realizado ensayos con quimiote-rapia convencional, con vacunas y con interferón, siendo este último fármaco el único que ha demostrado, hasta la fecha, un beneficio. Las guías clínicas coinciden en que las opciones para pacientes de alto riesgo son el interferón adyuvante y la

En tercer lugar, se compararon las imágenes pulmonares con las pruebas previas realizadas en el seguimiento por par-te de neumología, sin observarse diferencias en cuanto al nódulo pulmonar ya conocido en lóbulo medio. A pesar de lo anterior, teniendo en cuenta las peculiaridades del caso, se decidió completar el estudio con la realización de una tomo-grafía por emisión de positrones (PET)-TC que permitiese descartar con mayor seguridad la existencia de una enferme-dad metastásica a otros niveles, previa a la realización de una linfadenectomía como siguiente paso en el tratamiento. La PET-TC tiene poca sensibilidad para detectar metástasis en enfermedad localizada (I y II); pero en estadios III (con afec-tación ganglionar) puede ayudar a caracterizar lesiones du-dosas por TC y/o explorar regiones no estudiadas con TC (extremidades). La paciente se realizó un PET-TC con los siguientes hallazgos: “A nivel axilar derecho existe un aumen-to muy marcado de la densidad, observándose dos adenopa-tías de gran tamaño, con metabolismo claramente patológi-co, la más superior y posterior mide 2,1 x 1,7 cm, y presentan un SUV max (standardized uptake value) de 9,09, y otra más anterior de 2,4 x 2,1 cm y SUV max de 16,39; ambas son sugerentes de metástasis. No se observan otros signos meta-bólicos de viabilidad tumoral macroscópica” (fig. 1).

¿Cuál es el siguiente paso en el tratamiento?

El tratamiento de la enfermedad ganglionar regional es la cirugía (linfadenectomía). Según la localización del tumor primario y el territorio de drenaje del mismo, se llevará a cabo un tipo u otro de linfadenectomía. En nuestro caso, la existencia de ganglios axilares condujo a la realización de una disección axilar derecha en bloque, junto con amplia-ción de márgenes de la extirpación inicial del tumor. El re-sultado anatomopatológico fue el siguiente: cicatriz libre de afectación tumoral; linfadenectomía de 14 ganglios aisla-dos, de los cuales 2 (ambos localizados en muestra remitida de primer-segundo plano axilar) muestran extensas metás-

Fig. 1. PET-TC. Adenopatías axilares derechas, metabólicamente patológicas, sugestivas de malignidad.

ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (III)

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mostró mejoría en la supervivencia global. Se han publicado tres metaanálisis de ensayos clínicos. La conclusión de los mismos es que interferón aumenta en un 7% el porcentaje de pacientes libres de progresión y en un 3% la supervivencia global, en términos absolutos, independientemente de la do-sis del fármaco o de la duración del tratamiento4.

No obstante, el principal inconveniente del tratamiento con interferón, que en muchas ocasiones condiciona un final prematuro del mismo, es la toxicidad (tabla 1). A pesar de su comorbilidad, que podría suponer una peor tolerancia, la pa-ciente, tras conocer los riesgos/beneficios del tratamiento, estuvo de acuerdo en administrarse un tratamiento con in-terferón según el esquema habitual de dosis altas. Terminó dicho tratamiento un año después, con regular tolerancia, y actualmente se encuentra realizando revisiones sin evidencia de recaída.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Bibliografía Importante Muy importante

✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión

✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica

✔ Epidemiología

✔1. Haigh PI, DiFronzo LA, McCready DR. Optimal excision margins for primary cutaneous melanoma: a systematic review and meta-analysis. Can J Surg. 2003;46(6):419-26.

✔2. Bagaria SP, Faries MB, Morton DL. Sentinel node biopsy in melanoma: technical considerations of the procedure as performed at the John Way-ne Cancer Institute. J Surg Oncol. 2010;101:669-76.

✔3. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sosman JA, Sondak VK, Agarwala SS, Ernstoff MS, et al. High-dose interferon alfa-2b significantly pro-longs relapse-free and overall survival compared with the GM2-KLH/QS-21 vaccine in patients with resected stage IIB-III melano-ma: results of intergroup trial E1694/S9512/C509801. J Clin Oncol. 2001;19(9):2370-80.

✔4 Mocellin S, Pasquali S, Rossi CR, Nitti D. Interferon alpha ad-juvant therapy in patients with high-risk melanoma: a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst. 2010;102(7):493-501.

participación en ensayos clínicos. El esquema de tratamiento más ampliamente difundido es el de interferón en dosis altas, consistente en una fase de inducción intravenosa diaria du-rante 4 semanas en una dosis de 20 MU/m2, seguida de una fase de mantenimiento subcutánea tres veces a la semana du-rante 48 semanas en una dosis de 10 MU/m2.

El primer ensayo con dosis altas reveló inicialmente una ventaja del fármaco tanto en supervivencia libre de enferme-dad como en supervivencia global. Esta última desapareció al prolongarse el periodo de seguimiento3. Los siguientes ensa-yos con dosis altas fueron consistentes al mostrar una mejor supervivencia libre de enfermedad en el grupo de pacientes tratados con interferón, tendencia que también se observó en los ensayos de dosis intermedias. En ninguno de ellos se de-

TABLA 1Principales efectos adversos del tratamiento con interferón en altas dosis

Muy frecuentes (más del 50% de los pacientes)

Síndrome gripal: más frecuente en la fase de inducción

Astenia: grado 3-4 en el 25% de los casos

Mielotoxicidad: trombopenia y sobre todo neutropenia

Hepatotoxicidad: grado 3-4 en el 25% de los casos

Náuseas

Frecuentes (10-50% de los pacientes)

Vómitos

Depresión

Insomnio

Hipotiroidismo

Poco frecuentes

Vitíligo

Eczema atópico

Necrosis cutánea en el punto de administración

Psoriasis

Sarcoidosis

Livedo reticularis

Disminución de la libido

Impotencia

Arritmias

Hipertrigliceridemia