clase 13- mutaciones genéticas_genes mutadores y antimutadores, etc

8/17/2019 CLASE 13- Mutaciones Genéticas_Genes Mutadores y Antimutadores, Etc...

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UNIDAD 4.

MUTACIONES Y BASE MOLECULAR DELA MUTACIÓN EXPONTÁNEA

Biología Molecular y GenéticaBiotecnología

ambiental


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Concepto de mutación

Clásicamente se define como una alteración en la secuencia de ADN de

un individuo que se transmite a su descendencia.

Hoy se sabe que las mutaciones se dan en todo el genoma, en

secuencias codificantes o no, del genoma mitocondrial o nuclear, y en

células somáticas y germinales. Es la principal fuente de variabilidad genética junto con la

recombinación meiótica.

Está relacionado con la evolución de las especies, la identidad genética

de un individuo, alteraciones patológicas del genoma que producen

enfermedades, etc…

Dentro del concepto de mutación génica hay que diferenciar entre laque sucede en la región estructural del gen que altera el ARN o la

proteína, y la que sucede en la región no codificante implicada en el

control de la expresión (región reguladora) que no altera la proteínasino su síntesis.


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Clasificación de las mutaciones

Se pueden clasificar según cuatro criterios distintos: Según elmecanismo del cambio genético, según el tipo de célula, según

la magnitud de la mutación y según los mecanismos causantes

de la mutación.

Tipo de célula:• Somática o Germinal

Magnitud de la mutación:

• Grandes mutaciones, Mutaciones medianas o Mutaciones

puntuales Según el mecanismo del cambio genético:

• Mutación genética, Mutación cromosómica o Mutación genómica

Mecanismos causantes:

•

Mutaciones endógenas o Mutaciones exógenas


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Mutaciones según el tipo de célula

Mutaciones en células somáticas

• Las mutaciones que se producen solo se transmiten a las células

hijas y no a un organismo completo.

•

Estas mutaciones determinan las características normales opatológicas de un individuo, pero estos cambios no van a ser

heredables.

• Aunque las células somática presentan una tasas de mutación

inferior a las germinales (10-10 por bp y por división), se

puede incrementar por la presencia de agentes mutagénicos,

por la edad o por la alteración de los mecanismos de

reparación del ADN.


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Mutaciones en células germinales• Se originan en alguna de las divisiones celulares que ocurren durante la

gametogénesis.

• Puesto que el genoma se transmite a la descendencia a través de ellas, se

trata de mutaciones heredables que se transmiten a todas las células de los

organismos hijo, generando en su caso la alteración o enfermedadhereditaria.

• Las células germinales del hijo también poseerán la mutación por lo que se

volverá a transmitir a la siguiente generación, por lo que son la base

fundamental de la selección natural.

• Si afectan a funciones esenciales generarán organismos inviables, pero si lafunción no es esencial pero si es importante se generaran enfermedades

congénitas o hereditarias.

• Son infrecuentes en humanos (10-5 por bp y por división). La mayoría de

ellas son recesivas o tan letales que no alcanzan el nacimiento. Por eso la

tasa de mutación con consecuencias patológicas es pequeña.

Mutaciones según el tipo de célula


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Según la magnitud de la mutación

Anomalías a gran escala

• Ocurren por duplicaciones, pérdidas o reagrupamientos que

alteran regiones de millones de bp y se reflejan en la

estructura del cromosoma.

• Se conocen también por mutaciones cromosómicas ovoluminosas.

Mutaciones a pequeña escala o puntuales

• Implican normalmente a un solo nucleótido.

• También se incluyen otras lesiones a pequeña o medianaescala que afectan a varios bp.

Mutaciones a mediana escala

• Son mutaciones que afectan a bastantes bases situándose entre

los dos anteriores casos.


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Según la magnitud de la mutación


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Mutaciones genéticas

• Son las verdaderas mutaciones y están producidas por alteraciones

en la secuencia y estructura del ADN.

• Se producen por sustitución, por inserción o por deleción de bases.

Mutaciones cromosómicas

• Se produce un cambio en la estructura del cromosoma

• Ocasionadas por Inversiones, Deleciones o Duplicaciones, o

Translocaciones

Mutaciones genómicas• Alteración en el número de cromosomas, de manera que una o varias

mutaciones provocan alteraciones en todo el genoma.

• Poliploidía o Aneuploidía.

Según el mecanismo del cambio

genético


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Son las mutaciones que afectan al número de cromosomas o

todo el complemento cromosómico (todo el genoma).

Poliploidía:

•

Consiste en el aumento del número normal de juegos completosde cromosomas (varios genomas).

• Pueden ser autopoliploides si todos los cromosomas provienende la misma especie o alopoliploides si proceden del cruce dedos especies (hibridación de especies).

• La poliploidía es un suceso bastante frecuente en la naturaleza,

aunque es más frecuente en plantas y algas que en animales

y hongos.

Mutaciones genómicas


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Aneuploidía:

• Son las mutaciones que afectan solo al número de ejemplares

de un cromosoma o más (cromosomas homólogos), pero sin

llegar a afectar al juego completo. Las aneuploidías pueden

ser monosomías, trisomías, tetrasomías, etc…

• Ejemplos de Aneuploidías en humanos:

- Trisomía 21 o Síndrome de Down que tienen 47 cromosomas.

- Trisomía 18 o Síndrome de Edwards (tienen 47 cromosomas).- Monosomía X o Síndrome de Turner.

- Trisomía sexual XXX o Síndrome del Triple X.

- Trisomía sexual XXY o Síndrome de Klinefelter.

- Trisomía sexual XYY o Síndrome del doble Y.

Mutaciones genómicas


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Se producen cambios en la estructura del cromosoma

Inversión

• Es un cambio estructural por el cual un segmento cromosómico

cambia de sentido dentro del propio cromosoma.

• No implica perdida de información genética sino simplemente

una reordenación lineal de la secuencia de genes y de sus loci.

• Si el centrómero está incluido en el segmento invertido,

entonces la inversión se denomina pericéntrica.

• Si el centrómero no forma parte del segmento cromosómicoreordenado. La inversión se denomina paracentrica.

• Las inversiones son de gran importancia evolutiva debido al

hecho de no existir recombinación en el segmento invertido lo

que permite que grupos de genes se trasmitan siempre juntos.


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Deleción

• Consiste en la pérdida de un fragmento de ADN de

un cromosoma originando un desequilibrio.

• El portador de una deleción es monosómico respecto a la

información génica del segmento correspondiente del

homólogo normal.

• Una deleción puede producirse en el extremo de un cromosoma

(deleción terminal) o a lo largo de uno de sus brazos(deleción intersticial).

• En ciertos casos, las deleciones son el resultado de un

entrecruzamiento desigual entre cromosomas homólogos o

cromátidas hermanas mal alineados.



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Duplicación

• Es la repetición de un fragmento de cromosoma a continuación

del fragmento original.

• Surgen por error en la duplicación del ADN, como producto de

una reorganización cromosómica de tipo estructural o

relacionado con un proceso de sobrecruzamiento defectuoso.

• Las duplicaciones no suelen ser deletéreas, son una fuente de

nuevo material genético y base para nuevos cambios

evolutivos.

• Las duplicaciones no suelen tener una manifestación fenotípica

observable a simple vista, sino mediante análisis citogenéticos

y moleculares.



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Translocaciones

• Las translocaciones se producen cuando dos cromosomas no

homólogos intercambian segmentos cromosómicos.

• Las translocaciones pueden detectarse citológicamente porque

el heterocigoto estructural forma un cuatrivalente (asociación

de 4 cromosomas) en la profase meiótica. A veces también se

pueden detectar por producirse cambios en el tamaño de los

cromosomas si los segmentos intercambiados son de distinta

longitud.



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Son las mutaciones que alteran la secuencia de nucleótidos del

ADN.

Los cambios en la secuencia del ADN se producen por:

• Sustitución: Consiste en la aparición de un nucleótido en laposición ocupada originalmente por otro. Se distingue entre

transición (se sustituye una pirimidina por otra (T→C o C→T);o una purina por otra (A→G o G→A)) y transversión (sesustituye una purina por una pirimidina (A o G→T o C) o

viceversa (T o C→A o G)

Mutaciones génicas o moleculares


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• Deleción: Consiste en la perdida de uno o más nucleótidos dela secuencia. Es infrecuente en el ADN codificante, y puede

afectar al marco de lectura.

• Inserción: Consiste en la aparición de uno o varios nucleótidosadicionales en la secuencia



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El efecto que producen sobre la secuencia de la proteína son:

• Estas mutaciones pueden llevar a la sustitución de aminoácidos en las

proteínas resultantes (mutaciones no sinónimas o no silenciosas).Un cambio en un solo aminoácido puede no ser importante si es

conservativo y ocurre fuera del sitio activo de la proteína.• En las mutaciones sinónimas, la mutación se produce en la tercera

base del codón pero no causa sustitución de Aa debido a la

degeneración del código genético.

• En las mutaciones neutras, el aminoácido insertado es distinto perocon unas propiedades fisicoquímicas similares. También podrían

considerarse neutras aquellas mutaciones que afecten a zonas del

genoma sin función aparente.

• Las mutaciones sinónimas y las neutras se denominan mutaciones

silenciosas.


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Mutaciones silenciosas

• Se caracterizan porque a pesar de haber un cambio en la

secuencia de ADN, no se altera la secuencia de su producto

proteico.

• Las mutaciones silenciosas no se detectan a nivel fenotípico

aunque pueden generar una gran diversidad genética en una

población o polimorfismo genético no génico



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Mutaciones no sinónimas o no silenciosas

• La alteración en la secuencia de nucleótidos afecta a la

secuencia proteica.

• Dependiendo del efecto que tenga la alteración de la

secuencia proteica sobre su función se distingue entre

mutaciones beneficiosas (son poco frecuentes, menos del 1%) operjudiciales.

• Efectos más frecuentes sobre los codones: Mutaciones quealteran el sentido (conservadoras y no conservadoras),

Mutaciones de desplazamiento de marco, Mutaciones sin

desplazamiento de marco, Mutaciones de terminación

prematura, y Mutaciones de terminación retrasada.



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• Mutaciones que alteran el sentido:

Son la mayoría de las mutaciones que se dan en regiones

codificantes (73%).

La posibilidad de más de una versión proteica da lugar a un

polimorfismo proteico. Son particularmente importantes cuando afectan a las regiones

génicas estructurales.

Se distinguen dos subtipos:

- Conservadoras: El Aa es sustituido por otro con una cadenalateral similar por lo que el efecto sobre estructura y funciónpuede ser mínimo (Aa similares tienen codones similares). Son

parecidas a las silenciosas.

- No conservadoras: El Aa es sustituido por otro no similar.



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• Mutaciones de desplazamiento de marco

Consiste en que la inserción o deleción de nucleótidos cambia

la forma en la que se leen los codones por lo que produce una

alteración importante en la secuencia de la proteína.

Esto sucede siempre que la inserción o deleción sea en un

número no múltiplo de 3.

El cambio ocurre desde el lugar de la mutación hasta el

extremo carboxilo terminal de la proteína.



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• Mutaciones sin desplazamiento de marco

La inserción o deleción de 3 bp o múltiplo de 3, aunque añade

o elimina algún Aa a la secuencia de la proteína, no cambia el

marco de lectura, por lo que el resto de la secuencia es

normal.

El efecto de estas mutaciones es mucho menor y puede no

afectar a la función de la proteína.



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• Mutaciones con terminación prematura de la proteína La sustitución, la inserción o la deleción de uno o varios

nucleótidos produce la aparición de un codón de terminación o

de paro. Como consecuencia se produce un paro prematuro de

la síntesis proteica a partir del ARNm y por lo tanto unacortamiento de la proteína en su región carboxilo terminal.

También se les denomina mutaciones sin sentido.

El acortamiento a veces es considerable por lo que se altera su

estructura tridimensional, su estabilidad y su función.

La terminación se puede producir por la aparición directa del

codón de terminación o de una manera indirecta mediante un

cambio en el marco de lectura.



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• Mutaciones con terminación retrasada

De igual manera que una mutación puede generar un codón de

terminación, también puede eliminar uno existente sustituyendo

a éste por uno que codifique a un Aa.

En este caso la traducción continua hasta el próximo codón de

terminación.

La secuencia de Aa adicional en el extremo carboxilo terminal

no suele tener significado estructural ni funcional.



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Genes mutadores y antimutadores

Genes mutadores: son aquellos genes que intervienen en lareparación del ADN y que ha sufrido una mutación.

• Las mutaciones de estos genes pueden ser heredadas o

adquiridas.

• La consecuencia de la mutación inicial es que incrementa lafrecuencia de mutaciones en todo el genoma.

• La mayoría de mutaciones ocurren en regiones repetitivas ya

que es donde más fácilmente suele cometer errores la ADN

polimerasa.

• El incremento de la frecuencia de mutación en todo el genoma

se manifiesta a través del fenómeno conocido como

inestabilidad de microsatélites debido a que es aquí dondese producen con mayor frecuencia las mutaciones.


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Genes antimutadores: son aquellos genes que producen unadisminución en la tasa de mutación.

• Las mutaciones antimutadoras suelen afectar a genes

relacionados con la reparación a través de la inhibición de un

sistema de reparación productor de errores o de la inducciónde una reparación que destruya los daños premutacionales

causados en el ADN

• Esta acción antimutagénica debe afectar tanto a las frecuencias

de mutación inducida como a las de mutaciones espontáneas.

Genes mutadores y antimutadores

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