CASO CLÍNICO: MANEJO DE LA TOXICIDAD CUTÁNEA

2º FORO +MIR /SEOM PARA RESIDENTES

Elena Asensio Martínez

R‐4 Oncología Médica

Hospital General Universitario de ElcheHospital General Universitario de Elche

FÁRMACOS ANTI‐EGFR

Ac monoclonales anti EGFRanti EGFR- Cetuximab- Panitumumab

Inhibidores Tirosín-kinasaGefitinib-Gefitinib

-Erlotinib

EGFREGFR interviene en el desarrollo de la epidermis y del folículo piloso

PRESENTACIÓN DEL CASOPRESENTACIÓN DEL CASO

• Varón de 57 años

• Antecedentes Personales:Antecedentes Personales: – Hipertensión arterial de difícil control desde hace 5 años (precisa 3 fármacos)5 años (precisa 3 fármacos). 

– Amigdalectomizado en la infancia

– No historia familiar relevante

– Profesión: administrativo

HISTORIA ONCOLÓGICA• Junio 2010

– Tendencia al estreñimientoTendencia al estreñimiento– Hematoquecia– No síndrome constitucional

• Julio 2010– Colonoscopia: a 25 cm, masa excrecente, friable, que ocupa el 50% de la circunferencia y que sangra al contactoocupa el 50% de la circunferencia y que sangra al contacto con el endoscopio. Se toman biopsias.

– AP: adenocarcinoma de origen intestinal grado 3. – TAC tórax‐abdomen‐pelvis: Nódulos pulmonares en LSD y LII compatibles con metástasis. Múltiples metástasis hepáticas (>20) dispersas, aunque predominan en LHD.hepáticas (>20) dispersas, aunque predominan en LHD. Lesión en sigma con adenopatías circundantes. No signos de obstrucción intestinal. No se objetivan adenopatías retroperitonealesretroperitoneales. 

DIAGNÓSTICO Y ACTITUD TERAPÉUTICA

l i á i• Actualmente asintomático:– no hematoquecia– deposiciones diarias

• Adenocarcinoma de colon (sigma) G3 estadioAdenocarcinoma de colon (sigma) G3 estadio IVb– Metástasis hepáticas múltiples y pulmonares no– Metástasis hepáticas múltiples y pulmonares no resecables

• Tratamiento paliativo con quimioterapia• Tratamiento paliativo con quimioterapia• Se solicita estado mutacional de K‐RAS y B‐RAF NATIVOSRAF: NATIVOS

TRATAMIENTOTRATAMIENTO QUIMIOTERÁPICO + ANTI‐EGFRQ

FOLFIRI ANTI EGFRFOLFIRI + ANTI‐EGFR

¿QUÉ TOXICIDAD PODEMOS ESPERAR RELACIONADA CON ANTI‐EGFR?

Al i d l• Alteraciones cutáneas– Reacción pápulo‐pustulosa

• Alteraciones de las mucosas

S d dpustulosa– Xerosis, eccemas, fisuras– Prurito

– Sequedad– Mucositis

– Prurito– Hiperpigmentación • Alteraciones del pelo

Tricomegalia• Alteraciones ungueales

– Paroniquia

– Tricomegalia– Hipertricosis

Paroniquia

• Diarrea

¿CUÁNTO?

Reacción pápulo‐pustulosa

NCI ‐ CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) v 4.0

pustulosa

Grado 1 Pápulas y/o pústulas que cubren < 10% superfície corporal

Cambios ungueales

Cambios en la  Grado 1: asintomáticocorporal 

Grado 2 Pápulas y/o pústulas que cubren 10‐30% superfície corporal

coloración

Pérdida ungueal Grado 1: separación o pérdida asintomática

Grado 3 Pápulas y/o pústulas que cubren >30% superfície corporal

G d 4 Cualquier porcentaje con

Grado 2: separación o pérdida sintomática. Afecta ABVD

Estrías ungueales Grado 1: asintomáticoGrado 4 Cualquier porcentaje con 

sobreinfección extensa, atb iv, o peligro para la vida

Prurito

Estrías ungueales

Prurito

Grado 1 Leve o localizado. Requiere tratamiento tópico. 

Grado 2 Intenso o extenso, intermitente.  Tratamiento oral.

Grado 3 Intenso o extenso, continuo. Afecta a la vida diaria. 

Precisa corticoides orales o inmunosupresores.

¿ CUÁNDO?¿ CUÁNDO?

Potthoff et al Annals of Oncology 2010Potthoff et al. Annals of Oncology 2010.

¿ POR QUÉ ES IMPORTANTE?¿ POR QUÉ ES IMPORTANTE?

• Impacto negativo en la calidad de vida

• A veces hace necesario: – Retraso del tratamiento

– Disminución de la dosis de anti‐EGFR

– Interrupción del tratamiento anti‐EGFR

RECOMENDACIONES CETUXIMAB Y PANITUMUMAB

RECOMENDACIONES CETUXIMABTOXICIDAD CUTÁNEA GRADO 3

Retraso de la infusión una semana

Se resuelve a grado <2

SINO

R t Continuar tratamientoRetrasar una semana más

Continuar tratamiento

1ª aparición toxicidad Persiste toxicidad Se resuelve

grado 3: 250mg/m2

2ª aparición toxicidad

Suspender tratamiento

grado 3: 200mg/m2

3ª aparición toxicidadSuspender tratamiento 3 aparición toxicidad grado 3: 150mg/m2

RECOMENDACIONES PANITUMUMABReacción dermatológica >3 o intolerable

Interrumpir temporalmente panitumumab

Mejoría, < grado 2 No se resuelven (<grado2) tras suspensión de 1 o 2 dosis

Reiniciar al 50% dosis inicial

No reaparece Reaparece

Interrumpir el tratamiento permanentemente

Escalar dosis en incrementos del 25% hasta volver a dosis

habitual

• El paciente acude a consulta para iniciar tratamiento: 

• Recomendaciones generales relacionadas con el gtratamiento anti‐EGFR:– Uso de jabones y champús suaves para el aseo diarioj y p p

– Utilización de agua tibia, evitando temperaturas extremas

– Aplicación corporal diaria de crema hidratante p phipoalergénica

– Evitar la exposición solar y uso de protección solar con FPS >30

– Mantener manos y uñas secas y limpias

– Evitar manipulación de uñas

EVOLUCIÓNEVOLUCIÓN 

• A pesar de las• A pesar de las recomendaciones 

l dgenerales, cuando acude 14 días después para 2º ciclo– Prurito grado 1

R ió á l– Reacción pápulo‐pustulosa grado 3

S d t t i t ti EGFR• Se suspende tratamiento anti‐EGFR • Tratamiento: 

– Reacción pápulo‐pustulosa:• Leve‐moderada: corticoides tópicos + gel de clindamicina/eritromicina o metronidazol

• Moderada‐grave: tetraciclinas orales como doxiciclina o minociclinaminociclina 

– PruritoA li ió f t d hid t t• Aplicación frecuente de cremas hidratantes

• Ducha: aceites o jabones de avena• Tratamiento sistémico si precisa: antihistamínicos orales• Tratamiento sistémico si precisa: antihistamínicos orales nocturnos

• Acude a una d ésemana después 

– Mejoría de la ó lreacción papulo‐

pustulosa (grado 1‐2)2)

– Persiste el prurito

• Se reinicia tratamiento anti‐EGFR

• Acude a tercer ciclo– Mejoría de la reacción papulo‐pustulosa (grado 1)

– Ha aparecido xerosis a pesar de tratamiento p phidratante intenso iniciado para control del prurito

– Prurito intensificado (grado 2‐3)Prurito intensificado (grado 2 3)

i i i• Se mantiene tratamiento anti‐EGFR

• Tratamiento– Se añaden antihistamínicos sistémicos para control pruritoprurito

– XEROSISM did l i il l d l i• Medidas generales: similares a las del prurito, hidratación intensa

• Si empeoramiento eczema• Si empeoramiento, eczema: – Corticoide tópico en las zonas más afectas

– Si sospecha sobreinfección: toma de muestra y antibióticoSi sospecha sobreinfección: toma de muestra y antibiótico

– Si gran extensión, valorar corticoides sistémicos

EVOLUCIÓNEVOLUCIÓN

• Recibe tres ciclos más de tratamiento con respuesta parcial según criterios RECIST 1.1. p p gen la reevaluación.

• Toxicidad dermatológica controlada:• Toxicidad dermatológica controlada: – Desaparición de la reacción papulo‐pustulosa

– Mejoría prurito

– Persiste xerosis, aunque controlada con , qcorticoides tópicos en las zonas que lo requieren

EVOLUCIÓNEVOLUCIÓN• Acude a 7º ciclo de tratamiento

• Presenta:Fisura talón derecho dolorosa– Fisura talón derecho dolorosa

– Pérdida parcial uña primer dedo pie izquierdo

– Paroniquia  4º dedo mano izquierda

– Tricomegaliag

• Tratamiento fisuras y paroniquias

• Solución acuosa de nitrato de plata al 1/200 (antiséptico y cauterizante)cauterizante)

• Si infección: coger muestra + antibiótico tópico dirigido• Si dolor: AINE sistémicosMedidas generales higiene cal ado amplio• Medidas generales: higiene, calzado amplio. 

– Fisura• Preparados hidratantes con urea y ácido salicílico• Corticoide + antibiótico asociado• En casos resistentes: apósitos hidrocoloidesp

– Paroniquia• Prevención infección con baños antisépticos + antibióticos• Prevención infección con baños antisépticos + antibióticos tópicos

• Resistentes o empeoramiento: ungüento con antiséptico + antifúngico + corticoideantifúngico + corticoide

EVOLUCIÓNEVOLUCIÓN

• El paciente continúa tratamiento anti‐EGFR sin toxicidades relevantestoxicidades relevantes

• Tras 12 ciclos de tratamiento:– Progresión pulmonar y retroperitoneal

– Cambio de línea de tratamiento

¿CUÁL ES LA MEJOR DOSIS?¿CUÁL ES LA MEJOR DOSIS? 

ESTUDIO EVERESTFase I/IIFase I/II

166 pacientes: cetuximab 400mg/m2 semana 1 y luego 250 mg/m2 semanal durante 3

semanas + CPT-11

ToxicidadNo toxicidad Toxicidad cutánea mayor

de grado 1

No toxicidad cutánea mayor de

grado 1

Grupo A: dosis Grupo B: escalada de Grupo C: pestándar cetuximab: 250mg/m2 semanal

N= 45

pdosis ( aumento en 50mg/m2 cada 2 semanas hasta toxicidad

tratamiento estándar

N= 47>2, respuesta tumoral o dosis 500mg/m2.

N = 44

N= 47

RESULTADOSEFICACIA TRAS 18 SEMANAS DE TRATAMIENTO CON CETUXIMABEFICACIA TRAS 18 SEMANAS DE TRATAMIENTO CON CETUXIMAB

Mejor respuesta global

Brazo A

N=45

Brazo B

N=44

Brazo C

N=44global N=45 N=44 N=44Respuesta completa 0 0 0

Respuesta parcial 6 (13%) 12(27%) 9 (20%)Respuesta parcial 6 (13%) 12(27%) 9 (20%)

Enfermedad estable 20 (44%) 18 (41%) 18 (41%)

Progresión 12(27%) 13 (30%) 9 (20%)

No evaluable 7 (16%) 1 (2%) 8 (18%)

Tasa de respuestas (95% IC)

13 (5‐27%) 27 (15‐43%) 20 (10‐35%)

T i id d tá 0% 7% 8%Toxicidad cutánea grado 3/4

0% 7% 8%

Con toxicidad cutánea leve o nula la escalada de dosis de cetuximabCon toxicidad cutánea leve o nula la escalada de dosis de cetuximab puede mejorar la tasa de respuestas con buen perfil de toxicidad

Van Cutsem et al. ESMO 2006

¿ CÓMO PODEMOS MINIMIZAR¿ CÓMO PODEMOS MINIMIZAR LA TOXICIDAD CUTÁNEA?

95 pacientes

QT + panitumumabQT + panitumumabOBJETIVO PRIMARIO

Diferencias en la incidencia deTratamiento

Reactivo

Tratamiento

Preventivo

Diferencias en la incidencia de toxicidad cutánea específica grado >2 entre los pacientes con tratamiento preventivo frente a

n = 47 n = 48p

tratamiento reactivo durante las primeras 6 semanas

Toxicidades cutáneas evaluadas:

• prurito

d i i if

• rash pruriginoso

rash pustular• dermatitis acneiforme

• descamación

i i

• rash pustular

• dermatitis exfoliativa

• infecciones cutáneas• paroniquia

• alteraciones ungueales

• fisuras y laceraciones

• infecciones cutáneas

• úlceras cutáneas

• infecciones locales• fisuras y laceraciones infecciones locales

TRATAMIENTO PREVENTIVO

• Se inicia el día previo a la primera administración de panitumumab y continúa p p p yhasta la semana 6

• Crema hidratante por la mañana: cara, cuello, espalda, tórax, manos y pies.

• Filtro solar en zonas expuestas: libre PABA, SPF >15, protección UVA y UVB

• Esteroides tópicos por la noche (hidrocortisona 1%): cara, cuello, espalda, tórax, manos y pies.

• Doxiciclina 100 mg v.o cada 12 horasg

RESULTADOSLa incidencia de toxicidades

cutáneas específicas de grado ≥ 2 durante el periodo

de 6 semanas de tratamiento cutáneo se

redujo en más del 50% en el grupo de tratamiento cutáneo preventivo, en

ió lcomparación con el grupo de tratamiento cutáneo

reactivo.

Sin diferencias en la eficacia.

SLP i dif i i ifi tiSLP sin diferencias significativas en ambos grupos

CONCLUSIONESCONCLUSIONES

I i f b l ibl f• Importante informar sobre los posibles efectos secundariosD d i l• Dar recomendaciones generales

• La reacción pápulo‐pustulosa es la más frecuente al i i i i l iinicio, y posteriormente la xerosis

• Tratar desde la aparición de las lesiones• Valorar el uso de tratamiento preventivo• Toxicidad manejable con medidas expuestas• Con todo ello, menos retrasos y retiradas del tratamiento anti‐EGFR. 

CASO CLÍNICO: MANEJO DE LA TOXICIDAD CUTÁNEA

2º FORO +MIR /SEOM PARA RESIDENTES

Elena Asensio Martínez

R‐4 Oncología Médica

Hospital General Universitario de ElcheHospital General Universitario de Elche