aggressive non-hodgkin lymphome und das hodgkin lymphom · §kurze vorlaufzeit § i.d.r. rasche...

Aggressive Non-Hodgkin Lymphome und das Hodgkin

Lymphom

Medizinische Klinik 5, UK ErlangenDimitrios MougiakakosFacharztkurs, Nürnberg 02.05.2018

§ kurze Vorlaufzeit

§ i.d.R. rasche Therapieeinleitung notwendigØ sofort, innerhalb weniger Tage, (Woche)

§ kurative Therapieintention

Aggressive Non-Hodgkin LymphomeAggressiv bedeutet…

3

Aggressive Non-Hodgkin LymphomeInzidenz

Diffus Grosszelliges B-NHL

Hodgkin Lymphom

T-NHL

Mantelzell Lymphom

Burkitt Lymphom

6.9

2.7

2.1

0.8

0.4

Inzidenz(per 100.000)

4

Aggressive Non-Hodgkin LymphomeInzidenz

Diffus Grosszelliges B-NHL

Hodgkin Lymphom

T-NHL

Mantelzell Lymphom

Burkitt Lymphom

6.9

2.7

2.1

0.8

0.4

Inzidenz(per 100.000)

5-JahresÜberleben

50-60%

>90%

30-40%

5-25%

70-80%

5

Aggressive Non-Hodgkin LymphomeDiagnostik (I)

§ Histologie: bevorzugt ganzer Lymphknotencave: eher nicht Leiste (DD. reaktiv)Stanzbiopsie (nicht Feinnadel!)

§ körperliche Untersuchung (ECOG)

§ CT Hals, Thorax, Abdomen

§ Blutentnahme:

§ Knochenmark:Zytologie, Immunzytologie, Histologie

6

Aggressive Non-Hodgkin LymphomeDiagnostik (II)

und BSG

7

Aggressive Non-Hodgkin LymphomeDiagnostik (III)

§ MRT und Liquorpunktion*:bei klinischem V.a. ZNS Befall u./o.

- Extranodalbefall (E) an zwei Organen- IPI > niedrig intermediär + 1 E- Hodenbefall

*Zytologie und Immunzytologie

8

Aggressive Non-Hodgkin LymphomeStadieneinteilung

nach Ann ArborStadium I Stadium II Stadium III Stadium IV

„bulk“>7.5 cm (>5-10 cm)

E= extranodalA/B= -/+ B-Symptome

FieberNachtschweißGewichtsverlust

Regionen

9

Aggressive Non-Hodgkin LymphomeRisikogruppen

Je ein Punkt für

Eingeschränkter AZ (> 1 nach WHO/ECOG)

LDH > oberer Normbereich

Stadium III oder IV

Extranodalbefall > 1

Alter > 60

Anzahl Punkte Risiko

0 – 1 niedrig

2 niedrig-intermediär

3 hoch-intermediär

4 - 5 hoch

International Prognostic Index (IPI) overall survival

Sehn et al., Blood 2007aaIPI

Je ein Punkt für (Patienten <60 Jahre)



Stadium III oder IV

in Studien bewährt0123

progn. Gruppen

10

Aggressive Non-Hodgkin LymphomeDiffus Grosszelliges B-NHL (DLBCL)

adaptiert aus www.lymphoma.ca

FollikuläresLymphom

DLBCLKliniko-pathologischeCharakteristikaExtranodaler Befall

30-40%

B Symptome 30%

LDH Erhöhung >50%

ECOG 0-1 meist

Stadium III/IV 65-75%

KM Infiltration 10-20% Prognosefaktoren

ABC

Lenz et al., NEJM 2008

GCBABCBcl2 t(14;18)Myc t(8;14)

Bcl2, MycExpression

IHC, ABC

FISH, GCB double

hit

double expressor

ABC

Cell of OriginActivated B-CellGerminal Center B-Cell

MolekulargenetikHans Algorithmus/IHC

Aggressive Non-Hodgkin LymphomeDLBCL/Primärtherapie

§ R-CHOP der Goldstandard

Substanz / Tag Dosis

Rituximab / 1* 375 mg/m2 i.v.

Cyclophosphamid / 1 750 mg/m2 i.v.

Vincristin / 1 1.4 mg/m2 (max. 2 mg) i.v.

Doxorubicin / 1 50 mg/m2

Prednisolon / 1-5 100 mg p.o.

R-CHOP14 (Wiederholung Tag 15)

Cave: bei Bedarf Vitamin D Substitution, Aciclovir/Cotrimoxazol Prophylaxe, bei schlechtem AZ Vorphase mit Prednisolon (100 mg p.o. Tag 1-7 +/- 1 mg Vincristin) einer DR vorziehen, vor Doxorubin Echokardiographie (Ziel: LVEF >40-50%)

*Zyklus 1: Tag 0


§ R-Mini-CHOP bei reduziertem AZ/>80 Jahre


Rituximab / 1* 375 mg/m2 i.v.


Vincristin / 1 1 mg i.v.

Doxorubicin / 1 25 mg/m2

Prednisolon / 1-5 100 mg p.o.

R-CHOP21 (Wiederholung Tag 21)

Cave: bei Bedarf Vitamin D Substitution, Aciclovir/Cotrimoxazol Prophylaxe, bei schlechtem AZ Vorphase mit Prednisolon (100 mg p.o. Tag 1-7 +/- 1 mg Vincristin) einer DR vorziehen, vor Doxorubin Echokardiographie (Ziel: LVEF >40-50%)

*Zyklus 1: Tag 0


<60 JahreaaIPI 0 oder 1

<60 JahreaaIPI >1

>60 Jahre Stadium I/IIxbulk

R-CHOP216 Zyklen

R-CHOEP146 Zyklen

R-CHOP146 Zyklen + 2 Zyklen R

R-CHOP213 Zyklen +

IFRT

sehr alt / frail

mini-CHOP R-BendamustinR-Gemcitabin u./o. OxaliplatinBSC

Zwischen-Staging nach 3 Zyklen

E= Etoposid100 mg/m2

Tag 1-3


§ Bestrahlung (konsolidierend):initialer bulk, Knochen, Restbefund**ggf. PET gesteuert, >2 cm auch bei PETneg ungünstig

§ ZNS Prophylaxe:Je ein Punkt für (Schmitz et al, JCO 2016)



Stadium III oder IV

Extranodalbefall > 1

Alter > 60

Befall von Niere / Nebenniere

Anzahl Punkte Risiko

0 - 1 niedrig

2 - 3 intermediär

4 - 6 hoch

hoch u./o. Hodenbefall:2. Zyklen R-Hochdosis MTXnach 1. u. letztem R-CHOPAbstand R-MTX R-CHOP 1 Woche

Aggressive Non-Hodgkin LymphomeDLBCL/Rezidiv und Refraktärität (r/r)

jung /fit

salvage Therapie (3 Zyklen)

Stammzellsammlungnach 1. od. 2. Zyklus

Hochdosis Therapieautologe SZT


Rituximab / 1 375 mg/m2 i.v.

Cisplatin / 1 100 mg/m2 i.v.

AraC / 3 2 x 2000 mg/m2 i.v.

Dexamethason / 1-4 40 mg



Etoposid / 1-3 100 mg/m2 i.v.

Carboplatin / 2 AUC 5 (max. 800mg)

Ifosfamid / 2 5 gm2 i.v.


BCNU / -6 300 mg/m2 i.v.

Etoposid / -6 bis -3 200 mg/m2 i.v.

AraC / -6 bis -3 2 x 200 mg/m2 i.v.

Melphalan / -2 140 mg/m2 i.v.

R-D

HA

PR

-IC

ER

-BEA

M

i.d.R. in den ersten 2 Jahrenin den ersten 12 Monaten schlechte Prognose, analog refraktärRezidiv nach auto-SZT und Frührezidiv: allo-SZT diskutierenpalliativ:R-Gem-OxR-DHAP (DR)R-ICE (DR)R-GDPR-Pixantrone

chemosensibel

Aggressive Non-Hodgkin LymphomeDLBCL/Neues vom ASH2017

Outcome, Mos PV + BR BR Stratified HR (95% CI) P Value

Median OS 11.8 4.7 0.35 (0.19-0.67) .0008

1-yr OS, % 48 24 -- --

Median PFS 6.7 2.0 0.31 (0.18-0.55) < .0001

Median EFS 6.0 2.0 -- --

Ø Polatuzumab Vedotin (anti-CD79b AK + Toxin)

Ø Chimäre Antigen Rezeptor (CAR-) T-Zellen

Aggressive Non-Hodgkin LymphomePrimär Mediastinales B-NHL (PMBL)

75% d.F. mit9p24 Amplifikation

PD-L1

§ 10% der DLBCLs

§ häufig junge Frauen

§ i.d.R. bulky disease

§ cave:obere EinflussstauungKompression Atemwege

Savage et al., Oncologist 2006

Aggressive Non-Hodgkin LymphomePMBL/Primärtherapie

R-CHOP216-8 Zyklen

R-CHOEP146 Zyklen

alternativ

oder

IFRT

jung /fit



Etoposid / 1-4 50 mg/m2 i.v. (96h)

Doxorubicin / 1-4 10 mg/m2 i.v. (96h)

Vincristin / 1-4 0.4 mg/m2 i.v. (96h)


Prednison / 1-5 2 x 60 mg/m2 p.o.

6 Zyklen

PET-CT gesteuerteIFRT

DA

-EP

OC

H-R

Rezidiv i.d.R. in den ersten 2 Jahren

ANC-/Plättchen-gesteuerteDosiseinstellung

Savage et al., Oncologist 2006

Procedere analog zur/r DLBCLPD-1 Antikörper(off label!)

Brentuximab ohne gute Ergebnisse

Aggressive Non-Hodgkin LymphomePrimäres Lymphom des ZNS (PCNSL)

§ 3% aller *Hirntumore, m>w*Parenchym, Meningen, Myelon

§ >95% DLBCL, 6.-7. Dekade

§ Risikofaktoren:Immunsuppression (HIV!)

www.radiopaedia.org

MRT mit Kontrastmittel:stark anreichernd

Diagnostik:Histologie: i.d.R. stereotaktisch, cave: Steroid (i.d.R. 3 x 8 mg Dexamethason davor vermeiden, incl. KMPLiquorpunktion: Zytologie/Immunzytologie in bis zu 20% d.F. positiv EBV PCR (hilfreich für Diagnose)CT: Hals, Thorax und AbdomenSpaltlampenuntersuchung (10-20% okuläre Beteiligung)

85% d.F. mitMYD88 Mutation

Häufig 9p24Amplifikationen

Aggressive Non-Hodgkin LymphomePCNSL/Therapie

Medianes Überleben30-50 Monate

palliativ:TemozolamidTopotecanLomustinProcarbazinRadiatio(PD-L1/PD-L1 AK?)

Rezidive v.a. in denersten 2 Jahren30% (!) primär refraktär

Gezielte okuläre Therapie xOS

<70 Jahre /fit


MTX / 1 3.5 g/m2 i.v.

AraC / 2-3 2 x 2000 mg/m2 i.v.

Thiotepa / 4 30 mg/m2 i.v.

Rituximab / -5 und 0 375 mg/m2 i.v.


Rituximab / -7 375 mg/m2 i.v.

BCNU / -6 400 mg/m2 i.v.

Thiotepa / -5 bis -4 2 x 5 mg/kg i.v.

MA

TRix

analog MATRix> 4 Zyklen

StammzellsammlungNach 2. od. 3. Zyklus


HD

Wiederholung alle 21 Tage

AraC-MTX

Ferrerri et al., Lancet Hem 2016

konsolidierend

optional

neuer Standard?AraC-MTX-R-TT

AraC-MTX-R

Aggressive Non-Hodgkin LymphomePCNSL/Therapie

wichtigster BausteinMTX (min. 3 g/m2, 6-8 Zyklen)für die InduktionKombinationen häufig mit:RituximabAraCIfosfamid

Konsolidierung:WBRT (40-60 Gy)autologe SZT

Rezidiv:WBRTautologe SZTMTX Re-Exposition

Histologie(i.d.R. Stereotaktisch)

HD-MTXfähig

Temozolomid+/- Rituximab

NEI

N

JA

adaptiert aus Rubenstein et al., Blood 2013

HD-MTX+RInduktion

Konsolidierung(z.B. autoSZT, WBRT,

z.B. R-DEVIC)optional

PD PD

CR, PR, SD

PD

auto SZT, WBRT, Studie

Aggressive Non-Hodgkin LymphomeBurkitt Lymphom (BL)

§ sporadisch, endemisch,mit Immundefekt assoziiert

§ Ki67 100%, t(8;14) Myc

§ cave: Tumorlyse Vorphase

§ >20% BL Anteil im KM ALL

Savage et al., Blood 2008

BurkittLymphom

B-ALLProtokoll* *GMALL Protokolle (incl. elderly/frail)

Aggressive Non-Hodgkin LymphomeT-Zell Lymphome

www.onkopedia.de

WHO Klassifikation 2008

§ 10-15% der NHL(nodal, extranodal, kutan, leukämisch)

§ m>w

§ i.d.R. bulky disease

§ Diagnostik*/Stadien/Prognose B-NHL*ggf. + Klonalitätsanalyse (PCR)

am h

äufig

sten

Aggressive Non-Hodgkin LymphomePrimäres T-NHL nicht weiter spez. (PTCL-NOS)

§ 25-30% der T-NHL

§ 70% Stadium III/IV

§ 40% primär progredient

§ 30% 5-JÜR insgesamt50% 5-JÜR nach autoSZT

beimin. PR

miniCHOPBendamustin

Gemcitabin +Oxaliplatin

BelinostatBrentuximabAlemtuzumab

off label

adaptiert aus www.onkopedia.de

bulk, Knochen, Residuum

Aggressive Non-Hodgkin LymphomeAngioimmunoblastisches T-NHL (AITL)

§ 20% der T-NHL

§ Lymphadenopathie, B-Symptomatik

§ Autoimmunität: Hyper-IgG, Kälteagglutinine…

§ Infektneigungadaptiert aus www.onkopedia.de

beimin. PR

miniCHOPBendamustin

Gemcitabin +Oxaliplatin

BelinostatBrentuximabAlemtuzumab

off label


Aggressive Non-Hodgkin LymphomeAnaplastisch großzelliges Lymphom (ALCL)

§ 2 Typen: ALK- und ALK+

§ häufig fortgeschritten mitB-Symptomen

§ Paraneoplasien: Juckreiz,Arthralgien, Hautrötung

Savage et al., Blood 2008

ALK+

ALK-

70%

49%

CD30ALK1

www.fda.gov

Aggressive Non-Hodgkin LymphomeALCL/Therapie


Brentuximab Vedotin (1.8 mg/kg)Wdh. Tag 21, bis zu 16 Zyklen

Pro et al., Blood 2017

Mosse et al., JCO 2017

5-JÜR 90%


nicht HD-fähig

Crizotiniboff label

Crizotinib

5-JÜR 70%

Aggressive Non-Hodgkin LymphomeHodgkin Lymphom (HL)

§ 2 morphologisch definierte Gruppen:Klassisches HL (CHL), 95% d.F.Noduläres Lymphozyten-prädominantes HL (NLPHL)nodulär sklerosierendesCHL

Mischtyp CHL Lymphozytenreiches CHL Lymphozytenarmes CHL

www.ghsg.org

§ m>w, 2 Altersgipfel: 20-30 LJ. und > 50 LJ.

§ Lymphadenopathie, B-Symptomatik

I

„bulk“ hier > 5 cm!

nach Ann Arbor (+/-A/B/E)II III IV

Region Areal

Risikogruppen n. GHSG

***

* >50mm/1. h ohne B-Symptome>30mm/1. h mit B-Symptome

**>1/3 d. max. ø im Röntgen Thorax

Aggressive Non-Hodgkin LymphomeHL/Stadien und Risikogruppen

Ann Arbor EORTC



Doxorubicin / 1 u. 15 25 mg/m2 i.v.

Bleomycin / 1 u. 15 10 mg/m2 i.v.

Vinblastin / 1 u. 15 6 mg/m2 i.v.

Dacarbazin / 1 u. 15 375 mg/m2 i.v.

ABVD

Aggressive Non-Hodgkin LymphomeHL/Primärtherapie

Wdh Tag 29


Bleomycin / 8 10 mg/m2 i.v.

Etoposid / 1-3 200 mg/m2 i.v.

Doxorubicin / 1 35 mg/m2 i.v.


Vincristin / 8 1.4 mg/m2 i.v.

Procarbazin / 1-7 100 mg/m2 p.o.

Prednison / 1-14 40 mg/m2 p.o.

BEACOPP-eskaliert

Wdh Tag 22

ausserhalb von Studien

HD16 HD17 HD21

4x ABVDals Alternative

>60 LJ. KEIN BEACOPP,stadienadaptiert 2/4/6 Zyklen ABVD

NLPHL Stadium IA, IFRT mit 30 Gymit Heilungsrate von >90%

Fortgeschrittenes NLPHL mit sehr guten Daten für R-CHOP+/-IFRT(Fanale et al., Blood 2017)



Prednison / 1-5 40 mg/m2 p.o.

Vinblastin / 1 6 mg/m2 i.v.

Doxorubicin / 1 50 mg/m2 i.v.

Gemcitabin / 1 1000 mg/m2 i.v.

PVAG

Aggressive Non-Hodgkin LymphomeHL/Primärtherapieausserhalb von Studien

HD16 HD17 HD21

4x ABVDals Alternative

Wdh Tag 22

>60 LJ. KEIN BEACOPP,stadienadaptiert 2/4/6 Zyklen ABVD

NLPHL Stadium IA, IFRT mit 30 Gymit Heilungsrate von >90%

Fortgeschrittenes NLPHL mit sehr guten Daten für R-CHOP+/-IFRT(Fanale et al., Blood 2017)

bei Unverträglichkeiten gegen-über ABVD Komponenten

Aggressive Non-Hodgkin LymphomeHL/Rezidiv und Refraktärität (r/r)

Rezidiv HD-fähig

Salvage/DHAP Therapie (2 Zyklen)

Stammzellsammlungnach 1. Zyklus


Rezidiv <12 MonateHeilungsrate 30%

Rezidiv >12 MonateHeilungsrate 50%

Rezidiv nach auto-SZT:allo-SZT diskutieren

palliativ:lokale RadiatioGemcitabinVinblastinVinorelbin Etoposid

CR/PR/SD

Ausnahmen:nodal, lokalisiert, keine B-Symptome kurative Radiatio

Brentuximab Vedotin

oder

Pembrolizumab /Nivolumab

Rezidiv/PD

Spätrezidiv, zuvor 2x ABVD + IFRT 6x BEACOPP eskaliert + 30 Gy bei Resten >1.5 cm


Rezidiv HD-fähig




Rezidiv <12 MonateHeilungsrate 30%

Rezidiv >12 MonateHeilungsrate 50%

Rezidiv nach auto-SZT:allo-SZT diskutieren

palliativ:lokale RadiatioGemcitabinVinblastinVinorelbin Etoposid

CR/PR/SD

Ausnahmen:nodal, lokalisiert, keine B-Symptome kurative Radiatio

Spätrezidiv, zuvor 2x ABVD + IFRT 6x BEACOPP eskaliert + 30 Gy bei Resten >1.5 cm

Brentuximab Vedotin

oder

Pembrolizumab /Nivolumab

Rezidiv/PD

früherer Einsatz wenn nicht HD-fähig

Rezidiv HD-fähig




Risiko für Zweit-Neoplasie 6x höher(2-5 J. AML u. 5-15 J. NHL)

KEIN Plateau, kumulative Inzidenz nach 25 J. 20-25%

CR/PR/SD


Erhaltung?

Erhaltung bei > 2 Risikofaktoren (GHSG)

Stadium IV im Rezidiv

Rezidiv < 3 Monate nach Primärtherapie

ECOG > 1

Bulk > 5 cm im Rezidiv

<PR in der Salvage Therapie

Moskowitz et al., Lancet 2016

PFS

Brentuximab

Placebo

Langzeittoxizität!

bis zu 16x höheres Risiko für Mamma Ca

Infertilität bis zu 100%

Herz, Lunge

35

Viel Spass beim Lernen und viel Erfolg!

aggressive non-hodgkin lymphome und das hodgkin lymphom · §kurze vorlaufzeit § i.d.r. rasche...

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