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Anemia hemolitica auto imuneTRANSCRIPT
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Anemia Hemolítica Auto Imune
Zuleica de Oliveira ApparecidoSão Paulo 5/12/2005
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Definição
Anemia Hemolítica Auto Imune representa uma condição clínica na qual auto-anticorpos ligados a antígenos pertencentes as membranas dos eritrócitos iniciam sua destruição via sistema de complemento e sistema reticuloendotelial.
Am J Hematol. 2002 Apr; 69 (4) : 258-71
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Diagnóstico das Anemias Hemolíticas Auto Imune
História Clínica
Sintomas associados a anemia
Associação com exposição ao frio
Ingestão de drogas
Doenças infecciosas
Doenças auto imunes
Doenças linfoproliferativas
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Diagnóstico das Anemias Hemolíticas Auto Imune
Manifestações clínicas são determinadas por:
Taxa de hemólise
Habilidade do organismo processar os subprodutos da hemólise
Medula óssea em responder com de reticulócitos
Capacidade de carrear oxigênio
Hematology Basic Principle and practice 4º Edition
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Diagnóstico das Anemias Hemolíticas Auto Imune
Exame Físico :Icterícia
Febre
Esplenomegalia
Hepatomegalia
Acrocianose
Letargia
Obnubilação
Edema pulmonar
Insuficiência Renal
Hematology Basic Principle and practice 4º Edition
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Diagnóstico das Anemias Hemolíticas Auto Imune
Achados de laboratório clínico :
Avaliação de lâmina de sangue periférico (ex: esferócitos, esquisócitos, policromasia, eritroblastos)
Reticulócitos
Níveis de DHL
Níveis de BI
Níveis de haptoglobina
Níveis de hemoglobina livre no plasma
Hemoglobinúria
Hemosidenúria
Hematology Basic Principle and practice 4º Edition
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Diagnóstico das Anemias Hemolíticas Auto Imune
Propriedades sorológicas:
Quando a história, exame físico e resultados laboratoriais são sugestivos de anemia hemolítica auto-imune, a confirmação do diagnóstico depende dos resultados dos testes imuno hematológicos e são classificadas de acordo com as características de reatividade térmica do auto-anticorpo ligado ao eritrócito
L.D. PETZ , Immunohematology, Review: evaluation of patients with immune hemolysis ; 2004:20 (3) 167-76
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Classificação das Anemias Hemolíticas Auto Imune
AHAI por Anticorpos a Quente• Idiopática• Secundária: LLC, Linfomas, Lupus eritematoso sistêmico, TMO
AHAI por Anticorpos a FrioSíndrome de Aglutinina a frio
• Idiopática• Secundária: Dç. não malignas: infecções por m. pneumoniae, mononucleose, e virais Dç. malignas: doenças linfoproliferativas e outras neoplasias
Hemoglobinúria Paroxística a Frio• Idiopática• Secundária
Síndromes virais e sífilisAHAI combinada com anticorpos quentes e frios (mista)
• Idiopática• Secundária Drogas induzindo anemia hemolítica imune
• Tipo auto-imune• Droga adsorvida• Neoantigeno
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Objetivos dos testes imuno hematológicos
Fornecer informação se os eritrócitos estão recobertos por imunoglobulinas (anticorpos), complemento ou ambos
Fornecer as características dos anticorpos do soro e do eluato do paciente
L.D. PETZ , Immunohematology, Review: evaluation of patients with immune hemolysis ; 2004:20 (3) 167-76
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Antígenos São moléculas estruturalmente complexas
capazes estimular in vivo o sistema imunológico (resposta imune).
Diversidade estrutural ex: Proteínas: sistemas Rh, M, N Glicolipídios: sistemas ABH, Lewis, I i, P Glicoproteínas: sistema HLA Lipoproteínas: HBsAg Medicamentos
Técnicas Modernas em Banco de Sangue e Transfusão 2º edição
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Anticorpos São imunoglobulinas encontradas nos líquidos corporais
humanos Diferem com respeito ao tamanho molecular, conteúdos
dos carboidratos, atividade biológica e meia vida plasmática
São formadas por 4 cadeias polipeptídicas sendo 2 cadeias leves idênticas e 2 cadeias pesadas idênticas
A estrutura química da cadeia pesada é a responsável pela diversidade das classes de imunoglobulinas
Existem 5 classes: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM No soro encontramos :
IgG 80% IgA 13% (80% monômeros) IgM 6% IgD 1% IgE presente em quantidade desprezível
Técnicas Modernas em Banco de Sangue e Transfusão 2º edição
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Molécula de IgG
SÍTIO PARA O RECEPTOR Fc DO MACRÓFAGO
SÍTIO DE FIXAÇÃO DO COMPLEMENTO
SÍTIO DE LIGAÇÃO DO ANTÍGENO
FRAGMENTO Fc
Cadeia Pesada
Cadeia Leve
Hematology Basic Principle and practice 4º Edition
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Tipos de anticorpos envolvidos na AHAI
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Sistema Complemento
O sistema complemento é composto de pelo menos 20 tipos de proteínas séricas, química e imunologicamente diferentes
Atividades enzimáticas Atividades inibidoras Interagem umas com as outras, com os anticorpos e com a
membrana celular A função biológica mais importante do complemento, na sorologia
dos grupos sanguíneos, é a lise celular em alvos revestidos por anticorpos
A ativação do sistema “cascata” do complemento pode ser realizada através de 3 vias independentes e 1 via citolítica comum.*
Técnicas Modernas em banco de sangue e transfusão 2º edição*Hematology Basic Principle and practice 4º edition
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Sistema de Complementos
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Fisiopatologia
A especificidade sorológica dos autos anticorpos que causam destruição dos eritrócitos em pacientes com AHAI podem ser idênticos aos auto anticorpos encontrados em pessoas saudáveis e sem sinais de hemólise.
Hematology Basic Principle and practice 4º Edition
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Influência no Grau de Hemólise: Antígenos alvos:
Densidade, expressão e idade do paciente
Características dos anticorpos:Quantidade
Especificidade
Amplitude termal
Habilidade de fixar complemento
Ligar-se ao tecido macrofágico
Am J Hematol. 2002 Apr; 69 (4) : 258-71
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Fisiopatologia
A classe ou subclasse do anticorpo envolvido é um determinante crucial na fisiopatologia AHAI
As IgA, IgM, IgG1 e IgG3 podem fixar complemento
Se houver a ativação de C5 para C9 ocorre hemólise intravascular
A hemólise intra vascular pode ser prevenida pelos mecanismos reguladores dos níveis de C4b, C3b que detêm o sistema de cascata
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Fisiopatologia
A hemólise imune in vivo começa com a
opsonização do eritrócito por um auto anticorpo e
pode terminar por levar a destruição do eritrócito
na circulação (intra-vascular – ataque da
membrana) ou provocar sua retirada pelos tecidos
macrofágicos no baço, fígado ou ambos (extra
vascular – via clássica ou alternativa)
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Fisiopatologia
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AHAI Anticorpos Quentes Os anticorpos IgG são ativadores relativamente pobres da via clássica do
complemento
A interação dos eritrócitos recobertos com IgG ou C3b ou por ambos,
ocorre através de receptores específicos encontrado nos macrófagos da:
Fração Fc da IgG (principalmente IgG1 e IgG3)
C3b
Eritrócitos ligados somente a IgG sofrem destruição extra vascular por
fagocitose dos macrófagos primariamente no baço, mas se ligados a C3b
ou IgM são destruídos por macrófagos no fígado.
A presença de ambos IgG e C3b aceleram o clearence imune sugerindo
que os receptores macrofágicos do Fc e do C3b atuam de modo
sinérgico
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AHAI Anticorpos Quentes Anticorpos IgM ativam a via clássica do complemento facilmente O sistema reticuloendotelial não apresenta receptores com atividade para a
fração Fc da IgM, como os da IgG, porem apresentam receptores abundantes para C3b e iC3b resultantes da ativação do complemento
IgM que reage a uma temperatura de 37° sem a presença de IgG é excepcionalmente rara
2% a 73% dos casos de AHAI com anticorpos IgM, ocorrem associados a IgG Hemácias adsorvidos por IgM, sob certas circunstâncias, provocam hemólise
intra vascular severas via C3 e iC3b. Existem relatos na literatura de hemólises
fatais mediadas por IgM reativa a quente.
Proteínas reguladoras na superfície do eritrócitos CD 55 e CD59 podem
eliminar a hemólise intra vascular pela modulação do efeito patogênico. A hemólise predominante nesses casos é extra vascular uma vez que esses
complementos permanecendo ligados à membrana, tornando-os alvos para a fagocitose do sistema reticuloendotelial
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AHAI Anticorpos Quentes
A incidência de IgA sozinha provocando AHAI é de 0,2% dos casos
14% a 21% dos casos de AHAI com IgA, apresenta-se associada a IgG
A IgA pode provocar a hemólise intra vascular porem o seu mecanismo
não é bem entendido. Sabe-se que pode ativar complemento pela via
clássica e alternativa
Receptores da fração Fc da IgA, foram descobertos nos linfócitos,
granulócitos e monócitos de seres humanos e presume-se que possam
mediar hemólise extra vascular
Hematology Basic Principle and practice 4º Edition
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AHAI Anticorpos Quentes
Os auto-anticorpos são tipicamente pan aglutininas reagindo com
todas as células do painel de hemácias
Estudos recentes empregando o método de Imunoblott têm implicado
antígenos do sistema Rh; proteína banda 4.1, banda 3 e glicoforina A
da membrana como os “alvos” nos eritrócitos
No sistema Rh, os anticorpos estão direcionados freqüentemente
contra antígenos e, E, ou C.
Outros estudos demonstraram anticorpos com especificidade para
antígenos : A, B, K, Jka, Fyb, M, N, S, LW, U, Wrb, Ena e Ge
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Coombs Direto ou Teste de Antiglobulina Direta
O papel do coombs direto é de auxiliar na avaliação de etiologia da
hemólise quando presente, e é considerado patognomônico de hemólise
imuno mediada.
Indica se existe in vivo eritrócitos ligados ou a IgG e/ou C3d (produto de
degradação do C3b)
O teste é realizado misturando-se eritrócitos anticoagulados do paciente
com soro de antiglobulina humana poliespecífico (atividade anti-IgG e
anti-C3d)
Quando o teste de CD é +, a amostra deve ser testada separadamente
com reagentes específicos para anti-IgG e anti-C3d
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Coombs Direto ou Teste de Antiglobulina Direta
Coombs Direto + não é específico para auto-anticorpos eritrocitários
Causas primárias para CD+: Reações transfusionais hemolíticas agudas ou tardias Transplantes Anticorpos droga induzidos Administração de várias terapêuticas incluindo: imunoglobulina intravenosa,
imunoglobulina Rh, globulina antilinfocítica e globulina antitimocítica
Causas secundárias para CD+: Doença falciforme Talassemia Doença renal Mieloma múltiplo Doenças auto-imunes AIDS Doenças com elevada globulina sérica
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Clínica AHAI Quente
CD Positivo
SimNão
Identificação doauto-anticorpo
Pan reatividade ?
História transfe/ou gestacional?
Transfusão ABO/Rh igualProva de Compatibilidade
Reatividade comintensidadesdiferentes?
Realiza autoadsorçãoautológa
Painel de hemácias
Ponderar transfusãocom bolsa antígenosnegativos para o auto
anticorpo
Fenotipagemeritrocitária do
paciente
Sim
Bolsa comantígenos iguais ao
paciente
Risco de Vida ?
Fenotipagemeritrocitária do
paciente
Eluatoeluição ácida
tratamento de Hemáciascom cloroquina
Painel com eluatoEluato
eluição ácida
Aloanticorpoidentificado?
Ou
Sim
Não
PAI Positivo ?
Não
Não
Sim
Fenotipagemeritrocitária do
paciente
Fenotipagemeritrocitária
se reticulócitos(>1,5/mm³)
Realiza autoadsorçãoalogenêica
R1R1, R2R2, rr
Transfusão ABO/RH igualprovas de compatibilidadecom hemácias antígenos
negativas
Sim
Painel dehemácias com
soro diluido
sim
Não Não
Aloanticorpoidentificado?
NãoNão
Sim
Transfusãocom mais de
3 meses?
Eluatoeluição ácida
tratamento de Hemáciascom cloroquina
Não
Não
Não
Sim
Painel com eluato
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Eluição
Adsorção
Aloanticorpo
Auto-anticorpoadsorvido
Eritrócito
autológo ou
alogenêico
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AHAI por Anticorpo a Frio
Existem 2 entidades clínicas distintas de anemia hemolítica com auto-anticorpo reativo à frio.
Síndrome de Aglutinina Fria (SAF)
Hemoglobinúria Paroxística a Frio (HPF)
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AHAI por Anticorpo a Frio Síndrome de aglutinina fria (SAF)
16% a 32% das AHAI Idiopática: atingem adultos velhos com maior incidência
aos 70 anos Secundária: estão ligadas a desordens
linfoproliferativas, infecções por micoplasma pneumonia, mononucleose (adultos jovens), adenovirus, HIV, Varicella Zooster, E. Coli, Listéria , Treponema pallidum
A AHAI secundária a processos infecciosos costumam ser breves e por doenças linfoproliferativas de curso mais crônico
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AHAI por Anticorpo a Frio Geralmente o laboratório geral fornece a 1ª evidencia de SAF
devido as complicações na realização do esfregaço de sangue periférico e da passagem no contador automatizado. Há formação de “grumo” que desaparece com o aquecimento da amostra.
Este grupo de pacientes tem um CD mais homogêneo do que o grupo das AHAI a quente
A fisiopatologia envolve tipicamente IgM e complemento. O paciente terá um CD+ com reagentes anti-C3 e poliespecíficos, e CD- com anti-IgG
O auto-anticorpo IgM dissocia-se do eritrócito com subseqüente ligação de C3 e geralmente não é detectado in vitro
Raramente os anticorpos frios são IgG ou IgA Nos casos SAF, as imunoglobulinas IgM são monoclonais em
doenças de origem idiopática e doenças linfoproliferativas e policlonais para processos infecciosos
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AHAI por Anticorpo a Frio Os anticorpos frios, por definição, são mais reativos a 0-4°C do que a
temperaturas maiores
São detectados, quando testados a 0-4°C, na maioria de pessoas
saudáveis e por isso considerados claramente benignos na sua
grande maioria
Os auto-anticorpos patogênicos são caracterizados por uma grande
amplitude termal ou um alto título, mas a amplitude termal é o melhor
valor preditivo para a hemólise
Amplitude termal refere-se a faixa de temperatura em que uma
aglutinação é detectável in vitro
A atividade a 37°C sempre corresponde a um anticorpo frio
clinicamente significante
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Fisiopatologia AHAI a Frio
A fisiopatologia é claramente dependente da temperatura
A amplitude térmica determina se, e onde ocorre a iniciação
A hemólise se inicia quando um auto-anticorpo frio liga-se ao eritrócito na circulação resfriada periférica
Como a temperatura na extremidade distal apresenta uma faixa de variação entre 28 a 31°C, anticorpos frios com um titulo significante a 30°C ou mais, pode causar hemólise
Aglutininas frias com uma amplitude termal inferior, requer meio ambiente excessivamente frio para ligar-se ao eritrócito.
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Fisiopatologia AHAI a Frio Após a ligação com o eritrócito na extremidade, o auto-
anticorpo IgM fixa o complemento C1 e inicia a via clássica da cascata do complemento. A temperatura alta da circulação central facilita a hemólise por:
1º Maximizar a fixação e ativação do complemento
2º Provocar dissociação da aglutinina fria que permite então ligação adicional ao retornar a circulação periférica fria, repetindo o ciclo
3º Progressão do mecanismo de cascata ate o complexo de ataque da membrana resultando em hemólise intra vascular. Se não houver ativação do imunocomplexo de ataque da membrana, a ligação com C3b leva para hemólise extra-vascular
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Fisiopatologia AHAI a Frio Os auto-anticorpos frios mostram comumente especificidade contra os
antígenos do sistema Ii (90% são direcionado contra o antígeno I) Anticorpo com especificidade anti-I são comuns tanto nas formas
idiopática como nas secundária da SAF causadas por infecção de
mycoplasma pneumonie e doenças linfoproliferativas Anticorpos com especificidade anti-i ocorrem com maior freqüência
nas infecções por mononucleose ( 8-69%), mas somente 0,1-3%
desenvolvem hemólise Raramente pacientes com mononucleose e linfoadenopatia
angioimunoblástica podem desenvolver SAF por anticorpo IgG com
especificidade anti-i . Esses pacientes também produzem anticorpos
IgM anti-IgG que por fim iniciam a aglutinação e hemólise
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Fisiopatologia AHAI a Frio Anticorpos frios foram identificados contra antígenos Pr
que podem ser suspeitado quando a aglutinina a frio
reage forte e igualmente com ambos, sangue de cordão
e de eritrócitos adultos. Se a aglutinação desaparecer,
quando tratados com papaina, a sugestão é ainda maior
de se tratar de especificidade anti- Pr As aglutininas anti Pr freqüentemente são patológicas
devido ao alto titulo e alta amplitude termal Outro estudos relatam especificidade contra Gd, As, Lud,
Fl, Vo, M, N, D e P
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Diferenças Sorológicas entre Auto-anticorpos Reativos a Frio Patológicos e Benignos
PoliclonalIdiopática: MonoclonalSecundária: Policlonal
Natureza do auto-anticorpo
Geralmente < 16Freqüentemente > 128Título a 22ºC
Geralmente < 64Freqüentemente > 500Título a 4ºC
Geralmente < 25ºC30-37ºCTemperatura que ativa
complemento
Geralmente < 25ºC30-34ºCTemperatura que age como
aglutinina
Auto-anticorpos Benignos
Auto-anticorpos Patológicos
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Transfusões na Síndrome de Aglutinina a Frio
Devem ser limitadas por duas razões :
A aglutininas a frio causam dificuldade sorológicas durante o trabalho no banco de sangue, podendo ser necessário transfusões de unidades com prova cruzada positiva o que aumenta o risco para não ser detectado um aloanticorpo
Unidades transfundidas podem potencializar a hemólise. A maioria dos anticorpos são contra antígenos I e unidades antígenos I negativas são muito raras.
Quando baixos níveis de complemento limitam a hemólise, o complemento exógeno transfundido (do plasma do doador) pode exacerbar a hemólise
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Transfusões na Síndrome de Aglutinina a Frio
Se for necessário transfusão, esta deverá ser
limitada a pacientes com doenças cardiovasculares
e cerebrovasculares latentes
As unidades deverão ser lavadas para retirar o
plasma
O sangue e o paciente deverão ser aquecidos
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Hemoglobinúria Paroxística a Frio (HPF)
• Hemoglobinúria paroxística a frio é incomum e representa 2% a 10% dos casos de AHAI
• Clinicamente a HPF é caracterizada por febre alta, tremor, dores nas costas ou nas pernas, cólicas abdominais e outros sintomas como: cefaléia, náuseas, vômitos e diarréia
• Hemoglobinúria típica ocorre produzindo urina de cor vermelha escura a preta.
• Retrospectivamente poder ser identificado exposição a temperaturas frias
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Fisiopatologia da HPF
É causada por um auto-anticorpo IgG bifásico (anticorpo de Donath-Landsteiner)
Fixa complemento a baixas temperaturas e dissocia a altas temperaturas
DAT é positivo com anti-C3, mas geralmente negativo com anti-IgG (a menos que seja realizado a temperatura fria)
A IgG bifásica liga-se ao eritrócito eficientemente em temperatura de 0-4°C e subseqüentemente fixa complemento C1.
Outros componentes do complemento ligam-se com mais eficiência e causam hemólise a temperatura quase normal do corpo
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Fisiopatologia da HPF
Os anticorpos de Donath-Landsteiner são potentes e títulos pequenos podem produzir hemólise
Exibem na maioria das vezes, especificidade contra o antígeno P que são de alta freqüência
O teste de DL foi desenvolvido para detectar o auto-anticorpo bifásico.
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Teste de Donath-Landsteiner
O teste foi desenvolvido para observar hemólise in vitro incubando-se o soro do paciente com hemácias lavadas do grupo O que expressam o antígeno P
São preparadas 3 amostras:1. A primeira amostra é incubada somente a temperatura
de 0-4°C
2. A segunda amostra é incubada somente a 37°C
3. A terceira amostra é incubada primeiro a 0-4°C por 30 mim e então a 37°C por 60 mim.
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Teste de Donath-Landsteiner
Avaliação de resultados :
O diagnostico de HPF só será realizado quando a hemólise for observada na amostra que foi incubada primeiro a 0-4°C por 30 mim e depois a 37°C por 60 mim (3ª amostra)
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Teste de Donath-Landsteiner
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Transfusão na HPF
Na necessidade de transfusão, a unidade ideal
seria a antígeno P negativa (rara)
Na utilização de unidade antígeno P positiva,
deveremos utilizar o sangue aquecido
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Anemia Hemolítica Tipo Misto Alguns pacientes com anticorpos quentes, também
possuem aglutininas a frio A maioria dessas aglutininas não são clinicamente
significantes, mas ocasionalmente apresentam amplitude termal (> 30°C) ou altos títulos (> 1:1.000 a 0-4°C) para indicar Síndrome Aglutininas a Frio (SAF)
Os pacientes tem um curso de hemólise crônica com severos períodos de exacerbação que resulta em hemoglobina menores de 5,0 g/dL
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Anemia Hemolítica Tipo Misto Apresentam DAT positivo para IgG e C3 A anemia hemolítica tipo mista produz dificuldades
com a investigação dos anticorpos e com da prova cruzada
O eluato indica pan-reatividade do auto-anticorpo a quente.
O anticorpo frio exibe especificidade contra o antígeno I, mas pode também ser contra o antígeno i
As unidades transfundidas devem ser com provas cruzadas menos incompatíveis devido aos anticorpos
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Droga Induzindo Anemia Hemolítica (DIAH)
DIAH resulta de vários tipos de interação entre a droga, anticorpos e componentes do eritrócitos
Os três maiores mecanismos incluem :
1. Indução de auto-anticorpo: a anticorpo é produzido contra a droga
2. Formação de neoantígeno (imuno complexo): A droga liga-se fracamente a um eritrócito normal, o sistema imune não reconhece o complexo droga + eritrócito ou a conformação alterada da membrana do eritrócito interpretando como “estranho”.
3. Adsorção de drogas sobre o eritrócito: Anticorpos em grande parte direcionado contra a droga interagem com o eritrócito para o qual a droga esta fortemente ligada
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Droga Induzindo Anemia Hemolítica (DIAH)
1
3
2
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Anemias hemolíticas induzidas por drogas
Reagente naausência da
droga
Não reagente mesmona presença da
droga
Não reagente a menosque as hemácias
estejamligada a droga
Eluato
IgGC3dIgGTAD
Reagente naausência da
droga
Reagente napresençada droga
Não reagente a menosque as hemácias
estejamligada a droga
TesteAntiglobulina
Indireto
MetildopaQuinidinaPenicilinaDrogas
2Auto anticorpo
1Droga dependente
3Adsorção de drogas
Classificação
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Droga Induzindo Anemia Hemolítica (DIAH)
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Anemia Hemolítica Induzida por Drogas
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Resultados Típicos CD em pacientes com AHAI
L.D. PETZ , Immunohematology, Review: evaluation of patients with immune hemolysis ; 2004:20 (3) 167-76
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Características sorológicas da AHAI
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Características Sorológicas dos Auto Anticorpos
AHAI Quente Crioaglutinina HPF
Temp. reação in vitro do auto-anticorpo
37ºC 0-4ºC0-4ºC liga Ac 37ºC hemólise
Tipo de Imunoglobulina
IgG (mais freq)IgM ou IgA
IgM IgG bifásica
Apresentação in vitro
Incompletos (80%)(reativos em TAI)
AglutininasAlgumas vezes
hemolisinas
0-4ºC a ligação com Ac.
37ºC hemólise
Teste de CoombsDireto
IgG (24%)IgG+C3d (67%)
C3d (7%)Negativo (1%)
C3d C3d
Eluato Panaglutinina Não Reativo Não Reativo
Especificidade do auto-anticorpo
Sistema Rh e KellLW, U, Ena, Wrb
Sistema ISistema Pr
P
NaturezaPoliclonal
(monoclonal)1ª: Monoclonal2ª: Policlonal
Policlonal