TALLA BAJAGERMAN GUZMAN FACIO

HIPOFISIS• La glandula maestra• Principal estructura reguladora

de un sistema hormonal muy elaborado

• Recibe señales del hipotalamo y elabora hormonas destinadas al resto de las glandulas del organismo

• Estas proporcionan retroalimentacion negativa en el hipotalamo e hipofisis

• LH, FSH, TSH, GH, PRL Y ACTH

EMBRIOLOGIA• Adeno hipofisis se origina en la bolsa de Rathke

como invaginacion del ectodermo bucal• Desprende del epitelio oral y se convierte en

estructura individual• 6 semana de gestacion comunicacion entre

bolsa de rathke y orafaringe se oblitera completamente

• Bolsa establece conexion con la forma descendente del hipotalamo

• * craneofaringioma

ANATOMIA• Se localiza en la base del

craneo en el hueso esfenoides: la silla turca

• La duramadre se continua por la silla para recubrirla

• La hipofisis se conecta con el tallo a traves del tallo hipofisiario

• El lobulo anterior 80% de la glanadula

• Es mas grande en la mujer que en el hombre

• 100mg al nacimiento, 600 mg en el adulto

VASCULARIZACION • Carotida interna: art

hipofisiarias inferior , media y superior

• Circulacion porta especifica

HORMONA DEL CRECIMIENTO

Se sintetiza, almacena y segrega por

celulas somatotropas

Gen GH1, brazo corto del

cromosoma 17(q22-24)

Secrrecion pulsatil de GHRH

estimula liberacion de GH

y somatostatina=secrecion ritmica de

GH

Picos de GH cuando hay

conciden picos de GHRH con valles de somatostatinaGrelina: peptido que se sintetiza

en nucleo arcuato del hipotalamo y en mucho mayor

cantidad en el estomago

tambien estinulan secrecion de GH

• Estimula• Sueño• Ejercicio• Estres fisico• Traumatismo• Enfermedades agudas• Pubertad• Ayuno• Hipoglucemia

• Inhibe• Hiperglucemia• Hipotiroidismo• glucocorticoides

GH se une a su receptor

Fragmentos extracelulares del

receptor escindidos sirven como

transportadores de GH en sangre

Dominio citoplasmatico del receptor induce

una dimerizacion y activacion de

una cinasa(Jak2)

Fosforilacion de Jak2 produce activacion de STAT5b(transductor

de señales y activador de la transcripcion)

Transcripcion de genes

EFECTOS BIOLOGICOS DE GH• Aumento de crecimiento lineal• Aumento de grosor oseo• Crecimiento de tejidos blandos• Sintesis proteica• Liberacion de acidos grasos del tejido adiposo• Resistencia a la insulina• Glucemia

• Acciones mitogenicas por incremento en la sintesis de factor de crecimiento similar a la insulina-I (IGF-I)

• IGF-I brazo largo cromosoma 12• Homologia considerable con la insulina• Se sintetiza sobre todo en el higado y en placa

de crecimiento de los niños• Los niveles de IGF-I esta relacionado con

niveles plasmaticos de GH y estado nutricional• Circula ligada a proteinas transportadoras (IGF-

BP3)

TALLA BAJA• Se considera uqe un paciente tiene talla baja

cuando se enecuentra por debajo del percentil 3

• independiente del percentil talla/edad en que este un niño, si la velocidad de crecimiento medida durante un periodo minimo de 6 meses de observacion, esta bajo el percentil 25 de las curvas de crecimiento de Tanner, ese niño requiere un abordaje para descartar un trastorno en su crecimiento

FACTORES CONDICIONANTES DEL CRECIMIENTO

HAMBIENTE• Microambiente• Matriz• Placenta• Membranas• Liquido amniotico

• Matroambiente• Aporta nutrimentos• Oxigenacion• Carga genetica

• Macroambiente• Temperatura• Humedad• Radiactividad• Entorno de la madre

CAUSAS

DEFICIENCIA DE GH• CONGENITAS• HESX1• LHX3• LHX4• PTX2• PROP1• POU1F1• RECEPTOR DE GHRH• GH1• DAGH LIGADO AL X

HESX1• Este gen se expresa en los precursores de

todos los 5 tipos celulares• Mutacion provoca fenotipo con defectos en el

desarrollo del nervio optico• Displasia septo optica(DSO): desarrollo

incompleto del septo+hipoplasia del nervio optico

1. Hipoplasia de hipofisis anterior2. Tallo hipofisiario atenuado3. Punto brillante ectopico en hipofisis posterior

LHX3• Perdida de funcion en este gen por mutacion

produce deficit de :• GH• TSH• LH• FSH• Pero no de ACTH

• Hipertrofia de hipofisis anterior• Cuello corto y rigidez de columna cervical• Solo pueden rotar el cuello 90º

PTX2• Sindrome de Rieger• Gen codifica para factor de

transcripcion• Deficit variable de horminas

hipofisiarias anterior• Coloboma de iris• Desarrollo anomalo de riñones,

tubo digestivo y ombligo

PROP1• Gen se encuentra en nucleo de celulas

somatotropas, lactotropas y tirotropas• Deficiencia de LH y FSH• Entran a la pubertad de forma espontanea y

despues retroceden• Niñas experimentan amenorrea secundaria• Niños muestran regresion del volumen

testicular y de los caracteres secuales secundarios

POU1F1• Factor necesario para la aparicion y funcion

madura de las celuslas somatotropas, lactotropas y tirotropas

• Mutacion en este gen es responsible de deficit completo de GH y deficiencia variable de TSH

• Creciemiento fetal casi normal• Experimentan fracaso importante durante el

primer año de vida

SX DE HALL -PALLISTER• La ausencia de la hipofisis se asocia a:• Hamartoblastoma hipotalamico• Polidactilia postaxial• Displasia ungueal• Epiglotis bifida• Ano imperforado

GH1• Mutaciones en el intro 4º y ultimo(cromosoma

17)• ARNm codifica una proteina mas larga de lo

normal• GH con inactividad biologica• Concentracion de GH normales por

inmunoanalisis• Disminuida al evaluar union a los receptores y

activacion de estos• Responden bien a tratamiento con con GH

• ADQUIRIDAS• PROCESOS EXPANSIVOS INTRACRANEALES• INFECCIONES DE SNC• RADIOTERAPIA INTRACRANEAL• HIPOFISISITIS AUTOINMUNE• PSICOSOCIAL

RESISTENCIA A LA GH• ANOMALIAS DEL RECEPTOR DE LA HORMONA

DEL CRECIMIENTO(SX DE LARON)• FORMAS DE INSENSIBILIDAD A LA GH POST-

RECEPTOR• ANOMALIAS DEL GEN DEL IGF-1• ANOMALIAS DE LA PROTEINA

TRANSPORTADORA DE IGF-1• ANOMALIAS DEL GEN DEL RECEPTOR DE IGF-1

SINDROMES DISMORFICOS

• SX DE TURNER• Ausencia parcial o total de uno de los dos

cromosomas x• 1:2000 niñas• Talla baja: talla maxima alcanzada 20 cm abajo de

la media• Disgenesia gonadal• Facie caracteristica en esfinge(escasa mimica)• Cardiopatia congenita(coartacion de la aorta)• Malformaciones renales

• TX• GH a los 3-4 años de vida• Induccion de la pubertad con estrogenos

SX DE NOONAN• Autosomico dominante, 1:2500• Gen en cromosoma 12 implicado

en valvulogenesis• Talla baja armonica(-2DE)• Ccardiopatia congenita(estenosis

pulmonar y miocardiopatia hipertrofica)

• Hipertelorismo, orejas bajas y rotadas, pterigium colli, implantacion baja del cabello

SINDROME DE PRADER WILLI

• Anomalias en cromosoma 15• 1:10000-25000 RN• Nacimiento-2 años Hipotonia y succion debil • – De2a6años

Hipotonia con historia de succion debilRetraso global de desarrollo

• – De6a12añosHipotonia con historia de succion debilRetraso global de desarrollo Apetito exagerado con obesidad central si no se controla

• – De 13 años a adultoDeficit cognitivo, retraso mental leveApetito exagerado y obesidad central si no se controla Hipogonadismo hipotalamico y/o problemas de conducta caracteristicos

RESISTENCIA A GH• INSENSIBILIDAD A LA GH(SINDROME DE

LARON)• INSENSIBILIDAD A LA GH POST-RECEPTOR• ANOMALIAS DEL GEN DE IGF-1• ANOMALIAS DE LA PROTEINA

TRANSPORTADORA DE IGF-1• ANOMALIAS DEL GEN DEL RECEPTOR DE IGF-1

VARIANTES NORMALES1. TALLA BAJA FAMILIAR2. RETRASO CONSTITUCIONAL DEL CRECIMIENTO

TALLA BAJA FAMILIAR• Tipo de herencia multifactorial o

poligenica(genetica y epigenetica)• Nacen con talla baja• Padres o familiares en percentil 3• Su velocidad de crecimiento es normal >percentil

25• Edad osea de acuerdo a su edad cronologica• Proporciones corporales son armonicas• Pubertad de inicio normal• Talla final adulta es baja(<1.60 en hombres, <1.48

en mujeres)

RETRASO CONSTITUCIONAL DEL CRECIMIENTO

• 40% de los niños ocn talla baja• Mas frecuente en niños• Deficiencia parcial transitoria de GH (4-12meses)• Historia familiar con el mismo patron de crecimiento• Nace con peso y talla normal, 6-12 meses notable

enlentecimiento del crecimiento• Apartir de los 3 años su talla se estabiliza en percentil 3,

para progresar con una velocidad de crecimiento normal• Edad osea suele estar atrasad 2 años

EVALUACION CLINICA• ANAMNESIS• Peso, talla y edad gestacional• Enfermedades cronicas o sist, cirugias o fracturas• Neurodesarrollo• Farmacos: esteroides o metilfenidato• TCE o infeccion de SNC• Antecedente familiar de talla baja

EXAMEN FISICO• TALLA, PESO , IMC

TALLA MEDIA FAMILIAR• valorar el potencial genetico y sospechar una

alteracion del crecimiento• Niños: talla del padre + talla de la madre +

6,5 /2 • Niñas: talla del padre + talla de la madre –

6,5/2

VELOCIDAD DE CRECIMIENTO

• Se expresa en centimetros ganados en un año• Grafica de Tanner• Descarta patologias• Normal >percentil 25

MADURACION OSEA• Se determina mediante la comparacion de los

centros de osificacion epifisiarios con los estandares cronologicos de niños normales.

• Greulich and Pyle: en el que una radiografia de la mano no dominante del paciente se compara con estandares de niños y niñas sanos

LABORATORIO

EJE HIPOTALAMO-HIPOFISIS-GH-IGF-1

• La evaluacion del eje de la GH esta indicada en aquellos pacientes con una talla baja <2 DE y una velocidad de crecimiento por debajo del percentil 25 (en un lapso mini- mo de 6 meses)

• Secrecion pulsatil: en promedio 6 por dia• Niveles entre episodios 1-2ng/ml• Determinacion al azar carece de valor

diagnostico• RN 20ng/ml: niveles bajos de IGF-1 , incremento

de niveles de estrogeno en las primeras 24-48hrs

GH urinario• La hormona del crecimiento se excreta en

pequeñas cantidades en la orina, lo cual corres- ponde al 0,05% aproximadamente de la GH total circulante en un dia.

• Su cuantificacion, aun con los metodos mas sensibles se dificulta, asi como la interpretacion de los resultados, debido a la gran variabilidad inter e intraindividual y al efecto de la funcion renal.

• La prueba podria ser util en el diagnostico de deficiencia severa de hormona del crecimiento

NIVELES DE IGF-1• Su principal ventaja radica en que mantiene

niveles circulantes basales constantes durante las 24 horas, lo que hace que su determinacion en muestras aleatorias sea de gran utilidad

• La determinacion deIGF-1 se recomienda como un tamizaje inicial en el paciente con talla baja y baja velocidad de crecimiento, de tal forma que valores de IGF-1 por debajo de -1 DE

• seguimiento de pacientes que reciben tratamiento con hormona del crecimiento

• Sensibilida 95% y Especificidad 96%

NIVELES DE IGFBP-3• principal trasportador de la IGF-1 • Mantiene concentraciones en suero relativamente

constantes• especificidad del 85% y una sensibilidad que varia de

64% en mayores de 10 años, al 84% en menores de 10 años

• La hormona del crecimiento, la prolactina, la insulina, las hormonas tiroideas, los glucocorticoides, los androgenos y los estrogenos en dosis bajas aumentan los niveles de IGFBP-3.

• los estrogenos en dosis elevadas, por la desnutricion, la insuficiencia hepatica y las enferme- dades sistemicas disminuye sus valores

ESTIMULO FARMACOLOGICO DE LA SECRECION DE GH

1. las pruebas de tamizacion :con ejercicio, clonidina o levodopa

2. pruebas confirmatorias :con arginina, insulina o glucagon

• receptores α-adrenergicos estimulan la secrecion y los β adrenergi- cos la inhiben.

CONSIDERACIONES GENERALES PARA PRUEBAS DE ESTIMULACION

• Se deben realizar entre las 8:30 y las 10:00 horas, despues de un ayuno nocturno normal

pero no mayor de 8 horas, pero pudiendo beber agua libremente.

• El paciente debe estar en decubito supino, e idealmente debe haber orinado y defecado antes de iniciar la prueba.

• Se coloca un cateter venoso y se deja al paciente en reposo por lo menos 30 min antes de iniciar la prueba.

• La via venosa se mantiene permeable con solucion salina fisiologica, y nunca debe darse solucion glucosada ni mixta.

• Los liquidos administrados durante la prueba no deben aumentar el volumen circulatorio de manera significativa.

• Debe evitarse que el paciente este estresado para que no exista liberacion prematura de GH.

• Es importante en pacientes con diagnostico de hipotiroidismo, que esten eutiroideos en el momento de la realizacion de la prueba

• Estandar internacional de laOMS 6.5ng/ml• Se requieren al menos dos pruebas de

estimulacion subnormales, asociadas a talla baja y ve- locidad de crecimiento disminuida para calificar a un paciente como deficiente en hormona del crecimiento.

GRACIAS