MUTACIONES EN EL GEN SHOX: UNA CAUSA FRECUENTE DE TALLA BAJA

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TALLA BAJA Y GEN SHOX

Jess Pozo Romn.

Mdico Adjunto y Profesor Asociado de Pediatra

Servicio de Endocrinologa Peditrica.

Hospital Infantil Nio Jess.

Universidad Autnoma de Madrid

INTRODUCCIN

La talla es un rasgo gentico que resulta de una compleja interaccin a lo largo de todo el proceso de crecimiento de mltiples genes y factores ambientales (herencia polignica y multifactorial); no obstante, un pequeo porcentaje de los fracasos de crecimiento son la consecuencia de la alteracin de un nico gen (herencia monognica). Este es el caso del gen SHOX (short stature homeobox-containing gene), un gen localizado en el extremo distal del brazo corto de los cromosomas X e Y (regin PAR1: regin pseudoautosmica del brazo corto), cuya deficiencia es responsable o est implicada en diferentes formas clnicas de talla baja:

- Alteracin en heterocigosis (haploinsuficiencia):

- Talla baja idioptica (OMIM 604271)

- Talla baja asociada al sndrome de Turner

- Discondrosteoris de Lri-Weill (OMIM 127300)

- Alteracin en homocigosis:

- Displasia mesomlica de Langer (PMIM 249700)

La incidencia de mutaciones en el gen SHOX no est claramente establecida, pero los datos disponibles sugieren una frecuencia de, al menos, 1:2000 nios. Esta frecuencia es superior a la de otras formas de hipocrecimiento mucho mejor conocidas, como sera la deficiencia de hormona de crecimiento ( 1:3500) o el propio sndrome de Turner (1:2500). En cualquier caso, las anomalas del SHOX representaran la causa monognica ms frecuente de talla baja en la especie humana.

CASO CLNICO

Motivo de consulta

Nia de 6 aos y 9 meses remitida por talla baja, desde aproximadamente el ao de vida (longitud a los 13 meses de 68 cm; -2,3 DE), con retraso de la maduracin sea (edad sea de 3 aos a los 4 aos y 9 meses de edad cronolgica) y sospecha de sndrome de Leri-Weill (discondrosteosis).

Antecedentes familiares

Madre: 39 aos, sana; talla: 150,2 cm (-1,9 DE), con hbito corporal armnico; menarquia a los 12 aos; G/AV: 3/0/3. Padre: 45 aos, sano; talla: 154,4 cm (-3,5 DE), impresiona de disarmona corporal con acortamiento de extremidades (deformidad de Madelung en ambos antebrazos); edad de desarrollo puberal, al parecer normal. Sin antecedentes de consanguinidad. Hermano de 19 aos, con talla 142 cm (-5,6 DE); ha sido sometido a dos intervenciones para alargamiento de fmures y tibias, alcanzando una talla de 158,4 cm (-2,85 DE). Hermano de 18 aos, sano, con talla de 164,7 cm (-1,8 DE). Abuelos maternos con talla normal. El abuelo paterno tiene una talla 145 cm (-5,0 DE) y la abuela paterna de 145 cm (-2,8 DE). Una sobrina paterna ha sido sometida, tambin, a una intervencin de alargamiento seo por talla baja.

Antecedentes personales

Embarazo: controlado, sin patologa. Parto: espontneo, a trmino, eutcico y ceflico. Periodo neonatal: normal; PRN: 2.660 g (-1,6 DE), LRN: 48 cm (-0,7 DE), PC: 34 cm (P50); Pruebas metablicas: normales. Alimentacin: lactancia materna 3 semanas, con alimentacin complementaria reglada por su pediatra, come normal, sin alergias ni intolerancias digestivas. Desarrollo psicomotor: normal. Inmunizaciones: segn calendario vacunal. Enfermedades anteriores: dos episodios de infeccin urinaria a los 4 aos. Resto sin inters.

Exploracin

Edad: 6 aos y 9 meses. Talla 102 cm (-3,4 DE). Peso: 18,4 kg (P10); Velocidad de crecimiento: 4,6 cm/ao (-1,5 DE); IMC: 17,7 kg/m2 (+0,5 DE); Braza: 95 cm. Talla sentado: 60 cm. Buen estado general. Impresiona de discreto acortamiento de EE con leve deformidad dorsal de la extremidad distal de ambos antebrazos (deformidad de Madelung). Cuello normal sin bocio. Abdomen blando, depresible sin masas ni visceromegalias palpables. Auscultacin cardiopulmonar: normal. Genitales externos femeninos normales en estadio I de Tanner (T1, P1, Aa). Valoracin de la armona corporal: Talla Braza = 7 cm (VN< 4 cm); relacin Braza/Talla: 93 % (VN: 96,6 %); relacin Talla sentado/Talla en bipedestacin: 58,8 % (VN 55,5 %).

Pruebas complementarias

Hemograma, Fe y ferritina: normales

Bioqumica bsica: normal

Inmunoglobulinas: normales

Anticuerpos para enfermedad celaca: negativos

Funcin tiroidea (T4L y TSH): normales

IGF-I: 102 ng/mL (-0,58 DE); IGFBP-3: 1,86 mg/L (-1,36 DE)

Edad sea: 5 aos para una edad cronolgica de 6 aos y 9 meses

Mapa seo: normal, salvo leve triangulizacin del carpo con incurvacin del antebrazo y ensanchamiento de la distancia cbito-radio, sugerente de deformidad de Madelung.

Estudio molecular: delecin del gen SHOX y de parte de la regin PAR1. Esta mutacin est presente en la nia, en el padre y en uno de los hermanos.

Diagnstico

Sndrome de Leri-Weill (haploinsuficiencia de SHOX)Evolucin y tratamiento

La paciente fue tratada con hormona de crecimiento a la dosis de 0,053 mg/kg/da (1,1 UI/kg/semana) con aceptable respuesta teraputica pero sin que se hay logrado normalizar de la talla adulta (Figura 1). La talla cas final, a los 14 aos y 6 meses, fue de 142,4 cm (-2,4 DE).

Figura 1. Grficas de talla, peso y velocidad de crecimiento de la paciente, antes y despus del tratamiento con hormona de crecimiento (GH).DISCUSIN

El descubrimiento del gen SHOX es relativamente reciente (Rao et al, 1997), pero su existencia se sospechaba desde hacia tiempo por la asociacin de talla baja a deleciones del extremo terminal del brazo corto de los cromosomas X e Y, la llamada regin PAR1 (regin pseudoautosmica del brazo corto).

La regin PAR1 es una secuencia de ADN de unos 2,6 Mb, comn a los cromosomas X e Y, que se localiza en el extremo terminal de su brazo corto (Xp22 e Yp11.3) y que se llama as porque, como ocurre con los autosomas, experimenta recombinacin gnica (entre X e Y) durante la meiosis del varn. Dado que los genes que residen en la regin PAR1 escapan a la inactivacin del X, las dos copias de SHOX se expresan habitualmente, tanto en varones como en mujeres, y su haploinsuficiencia ocasiona talla baja en ambos sexos como fenotipo dominante (herencia pseudoautosmica dominante).

El gen SHOX se sita a unos 500 kb del telmero del Xp/Yp, consta de 7 exones y produce 2 trnscritos de 292 (SHOXa) y 225 (SHOXb) aminocidos, respectivamente, como resultado de un procesamiento alternativo de su exn 3. Muy recientemente, se ha comprobado la existencia, prxima al gen SHOX (30-250 kb aguas abajo del gen SHOX), tambin en la regin PAR1, de una regin reguladora extragnica, cuyas alteraciones determinan manifestaciones clnicas indistinguibles de la haploinsuficiencia de SHOX (figura 2).

Figura 2. Estructura del gen SHOX (tomado de referencia 2)

La funcin especfica que desempean los trnscritos de SHOX es desconocida, aunque su pertenencia a la familia de los genes homeobox sugiere su papel como factores de transcripcin en el ncleo. Estudios iniciales del gen SHOX en tejidos fetales humanos mostraron que se expresaba de forma, prcticamente exclusiva en los miembros en desarrollo (hmero, radio, cbito, mueca y huesos equivalentes de las piernas) y primer y segundo arcos farngeos. Estudios posteriores han demostrado que SHOXa se expresa, aunque a bajo nivel, en mltiples tejidos; mientras que, SHOXb lo hace de una forma mucho ms restringida. Varios hallazgos implican al gen SHOX en los procesos de regulacin de la diferenciacin de los condrocitos y se ha sugerido que actuara como un represor de la fusin de los cartlagos de crecimiento y de la maduracin esqueltica en la parte distal de los miembros, contrarrestando, en cierta forma, los efectos estimulantes del cierre metafisario ejercidos por los estrgenos.

La regin PAR1 presenta una frecuencia muy alta de repeticiones, lo que facilita las recombinaciones gnicas y es la causa de que la mayora de las anomalas encontradas en los pacientes sean deleciones (>70 %) y no mutaciones puntuales.

Manifestaciones clnicas de la haploinsuficiencia del gen SHOXEl patrn de expresin de SHOX en el rea media de los miembros y en el 1 y 2 arcos farngeos explicara las manifestaciones clnicas ms caractersticas de su haploinsuficiencia:

Hipocrecimiento mesomlico (acortamiento de los antebrazos y parte inferior de las piernas)

Cbito valgo

Deformidad de Madelung (acortamiento e incurvacin del radio con subluxacin dorsal del extremo distal del cbito, triangularizacin de los huesos del carpo y fusin prematura de las epfisis)

Acortamiento de metacarpianos y metatarsianos

Paladar ojival, desarrollo anormal de las orejas, micrognatia y cuello corto

Estas manifestaciones clnicas muestran una marcada variabilidad fenotpica, incluso entre miembros de la misma familia con idntica alteracin molecular (falta de correlacin genotipo-fenotipo); de hecho, el fenotipo clnico es un continuum que abarca desde formas muy severas de talla baja desproporcionada a formas muy leves de talla baja o normal con o sin otras anomalas clnicas y radiolgicas. Todo ello hace que, en muchas ocasiones, la distincin entre sndrome de Leri-Weill y talla baja sin Leri-Weill sea, cuando menos, arbitraria. En general, la afectacin de la talla es mayor en adultos que en nios, lo que sugiere que el crecimiento prepuberal estara relativamente conservado; mientras que, debido al cierre precoz de los cartlagos de crecimiento durante la pubertad, el compromiso del crecimiento puberal sera mayor. Por otro lado, las deformidades esquelticas de los miembros son ms severas en las mujeres y se hacen mucho ms manifiestas en la pubertad; de hecho, el fenotipo de talla baja idioptica es ms caracterstico de los varones y de las nias prepberes que el fenotipo de Lri-Weill, que sera ms comn en mujeres pberes y adultas. La mayor afectacin clnica de las mujeres se ha atribuido a la presencia de concentraciones ms elevadas y precoces de estrgenos (pubertad ms temprana en las mujeres), que induciran un cierre ms precoz de los cartlagos de crecimiento que no sera contrarrestado por la accin represora del SHOX en las placas de crecimiento de las extremidades distales de los miembros.

Desde el punto de vista radiolgico, las imgenes ms caractersticas de la haploinsuficiencia del SHOX son: patrn trabecular tosco, cuello femoral anmalo, exstosis proximal de tibia/peron, tuberosidad anormal del hmero, incurvacin de radio/tibia, metacarpianos y metatarsianos cortos, incremento de la distancia radiocubital, radiolucencia de los extremos distales de los huesos del antebrazo y de las piernas, especialmente del extremo proximal y distal del radio, alteracin del alineamiento de los huesos del carpo con acuamiento de estos y triangulizacin de la cabeza del radio.

Dejando aparte el sndrome de Turner, de sobra conocido, los sndromes clnicos asociados a haploinsuficiencia del gen SHOX seran:

Discondrosteosis de Lri-Weill (LWD).- Es la forma ms frecuente de displasia esqueltica mesomlica, con una prevalencia estimada de 1:2000-4000, siendo la deformidad de Madelung su manifestacin clnica ms caracterstica. La talla final es de, aproximadamente 145 cm en mujeres y 155 en varones, pero la variabilidad fenotpica, incluso en la misma familia, es enorme y un 50 % de los pacientes muestran una talla en los lmites de la normalidad. Al comparar con los hermanos no afectados, la prdida de talla por la haploinsuficiencia del SHOX supone, de media, unos 14,4 cm (2,4 DE) en mujeres y unos 5,3 cm (0,8 DE). La afectacin de la talla es mayor en mujeres y cuando las deformidades son mayores.

Mutaciones o deleciones en heterocigosis de SHOX son detectadas en el 60-80 % de discondrosteosis de LWD (principalmente deleciones). La ausencia de deficiencia de SHOX en casi un 30 % de las LWD podra ser explicada por: 1) presencia de mutaciones en regiones reguladoras intragnicas o alejadas del gen no analizadas; 2) duplicaciones del SHOX que afecten al promotor o alteren la expresin normal del gen; 3) la regulacin especfica del cromosoma sexual; 4) la implicacin de genes moduladores diferentes; 5) por la heterogeneidad gentica. De hecho, recientemente Benito et al. han demostrado que, al menos, en la poblacin espaola que han estudiado con LWS, las alteraciones moleculares se localizaban con ms frecuencia en la regin reguladora, aguas abajo del gen SHOX, que en el propio gen.

Displasia mesomlica de Langer (LMD).- Representara la forma clnicamente ms severa de LWD y resultara de la deficiencia en homocigosis o en heterocigosis compuesta del gen SHOX. Son pacientes con un hipocrecimiento mesomlico severo (dficit medio de talla de -6,2 DE) con aplasia de cbito y peron y otras anomalas congnitas asociadas.

Talla baja idioptica (TBI).- La TBI se define como una talla por debajo de - 2 DE para la edad, sexo y grupo de poblacin del paciente, en la que no es posible identificar la causa; ms especficamente, debe haberse descartado: enfermedad sistmica o endocrina, trastorno nutricional, RCIU, disarmona corporal (displasia sea), cromosomopata y trastorno psiquitrico. Varios estudios han analizado la frecuencia de mutaciones en el gen SHOX en pacientes diagnosticados de TBI, encontrando porcentajes entre el 1,1 y el 14 %, dependiendo de la poblacin estudiada. Utilizando la cifra ms conservadora de un 2-2,5 % (que corresponde a los estudios en los que slo se ha analizado el gen SHOX y no la zona reguladora de PAR1), ello supondra una prevalencia de anomalas en el gen SHOX de, al menos, 1:2000 nios. Bien es cierto que, muchos de los nios catalogados inicialmente como de TBI, examinados retrospectivamente, presentaban algunas anomalas dismrficas sugerentes de LWD.

Recientemente, Rappold et al., a partir del estudio de ms de 1600 nios, 55 diagnosticados de LWS y 1534 de TBI, donde se analiz la existencia de haploinsuficiencia de SHOX, han desarrollado un score de puntuacin para identificar, en el periodo prepuberal, aquellos sujetos con mayor riesgo de presentar esta alteracin; no obstante, la utilidad de este score no ha sido, todava, suficientemente validado en estudios clnicos.

Perspectivas teraputicas

En la haploinsuficiencia del SHOX, se pueden considerar dos potenciales intervenciones teraputicas: hormona de crecimiento biosinttica y anlogos de GnRH

Hormona de crecimiento (GH)- Sobre la base de la seguridad y efectividad para estimular el crecimiento en el sndrome de Turner, la GH ha sido utilizada en casos aislados de haploinsuficiencia de SHOX. Recientemente, ha sido publicado el primer estudio multicntrico, randomizado y controlado de tratamiento con GH en estos paciente, que demuestra la efectividad del tratamiento sobre la talla y la velocidad de crecimiento y que ha sido la base para la aprobacin en 2006 (FDA) y 2007 (Agencia Europea del Medicamento), de esta nueva indicacin en EE.UU y Europa (16). El estudio ha demostrado que la GH (0,05 mg/kg/da) en estos pacientes, al menos en los dos aos que ha durado el estudio, es capaz de incrementar la velocidad de crecimiento y la talla expresada en DE de forma similar a como lo hace en las pacientes con sndrome de Turner y, al igual que en stas, sin efectos secundarios reseables. No obstante, el escaso nmero de pacientes tratados (n=27), la corta duracin del estudio (2 aos) y la ausencia de datos sobre talla final o la posibilidad de empeorar a largo plazo las deformidades seas, indican la necesidad de realizar estudios a ms largo plazo y con un mayor nmero de pacientes que permitan confirmar el beneficio y la seguridad del tratamiento. En Espaa, la indicacin de tratamiento con GH para la haploinsuficiencia del gen SHOX fue aprobada en mayo de 2008, para nios de ms de dos aos de edad, con talla inferior a -2 DE y velocidad de crecimiento disminuida (inferior al P10).

Anlogos de GnRH (GnRHa).- La potencial utilizacin de los GnRHa en la haploinsuficiencia de SHOX se basa en la mayor afectacin de la talla y de la alteraciones esquelticas en las nias, especialmente si maduran de forma temprana. Los GnRHa suprimiran la produccin estrognica gonadal, alargando el periodo de crecimiento y mitigando el desarrollo de anomalas esquelticas. No obstante, esta opcin teraputica es meramente especulativa; ya que, no se dispone de estudios que corroboren esta suposicin y se desconoce cul sera el momento idneo para iniciar o detener la terapia.

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