Axel Silva Mera Genética Clínica Octubre 2012

Acercamiento a la Evaluación Pediátrica del Niño de Baja de Estatura

El patrón de crecimiento de un niño suele ser un indicador del su estado general de salud, de acuerdo a esto, el objetivo del artículo es establecer los diferentes patrones característicos de variaciones normales y aquellos con condiciones patológicas.

Los patrones de crecimiento evaluados son: velocidad de crecimiento, peso por estatura y características dismórficas físicas.

La más representativa es la velocidad de crecimiento, la cual se observa en las líneas de percentilas o curva de crecimiento establecidas por la CDC. Se considera también la “altura absoluta” para la cual se toman en cuenta la definición basada en la población (percentiles), expectativas sociales y definiciones biológicas (potencial genético esperado de acuerdo a la altura de los padres); tomando en cuenta todas estas, estatura pequeña no debe ser confundida con el retraso en el desarrollo el cual está asociado con una disparidad entre ganancia de peso y la línea de crecimiento (proporción peso-altura).

El crecimiento normal es el resultado de la interacción entre factores genéticos, nutricionales (calorías, proteínas, calcio, vitaminas y minerales), hormonales (hormona de crecimiento, IGF-I, tiroidea, insulina, esteroides sexuales, glucocorticoides) y ambientales (sueño adecuado, ejercicio, factores psicosociales, oxígeno).

Muchas de las acciones promotoras de crecimiento de la GH están mediadas por la IGF-1 cuya concentración es baja durante los primeros 5 años de vida y se incrementa en picos durante la adolescencia.

Los factores más importantes involucrados en el control de crecimiento fetal son la función uterina y tamaño, nutrición materna, insulina, IGFs e IGFBPs.

El crecimiento postnatal se caracteriza por un crecimiento linear rápido que declina progresivamente hasta volverse relativamente constante volviendo a desacelerar antes del establecimiento de la pubertad. Durante la pubertad s eobserva un crecimiento acelerado que en las niñas se presenta 2 años antes que en los niños. EL crecimiento finalmente cesa al terminar la pubertad, como resultado de maduración y cierre epifiseal inducido por estrógeno en ambos sexos.

Análisis de la Curva de Crecimiento

Cuatro aspectos deben ser examinados:1- Fiabilidad de las mediciones

2- Altura absoluta: Determinar la posibilidad de una condición patológica (niño cuya altura se encuentra 3 desviaciones estándar por debajo de lo esperado tiene mayor posibilidad que uno que se encuentra sólo una).

3- Velocidad de Crecimiento: El crecimiento linear de la mayoría de los niños no es continuo, sino que ocurre en pequeños incrementos. Esta característica requiere al menos 3 mediciones preferiblemente durante 6 meses.

4- Proporción Peso-Altura: Valor diagnóstico para identificar la causa del retraso en el crecimiento.

Parámetros Adicionales para la Evaluación

Son:1- Altura Objetivo: Potencial genético del niño determinado por la siguiente

fórmula:a. Niños:

i. (Altura del padre (cm) + (Altura de la madre (cm) + 13) ) / 2b. Niñas:

i. ((Altura del padre (cm) -13) + Altura de la madre (cm) ) / 2La mayoría de los niños alcanzan una estatura dentro de lo 10 cm esperados para su altura objetivo.

2- Maduración esquelética: Incremento en el largo de los huesos. Se determina la edad del hueso (BA) radiográficamente comparando los centros epifiseales con estándares, sobre todo de mano y muñeca. Un retraso en en BA indica que una estatura baja es hasta cierto punto “parcialmente reversible” porque la línea de crecimiento no se ha fusionado.

3- Proporciones Corporales: La proporción de segmentos superiores/inferiores (U/L) indica si la estatura baja es proporcional o no. El segmento inferior se obtiene midiendo la distancia entre el borde superior de la sínfisis del pubis y el piso con el paciente de pie. El segmento superior corresponde a la resta del segmento inferior a la altura total.Al estar asociada la pubertad con un mayor crecimiento troncal que de extremidades, un incremento en la proporción U/L puede hablarnos de una pubertad precoz (Klinefelter y Kallaman).El espacio entre brazos se determina midiendo la distancia entre la punta de los dedos izquierdos y los dedos derechos en el paciente de pie con brazos abiertos y contra la pared.

Variaciones Normales en el Crecimiento

Un retraso constitucional de crecimiento y adolescencia se caracteriza por:1- Lenta velocidad de crecimiento durante los primeros 3 años de vida

con percentiles peso-altura por debajo de lo normal.2- Velocidad de crecimiento normal o casi normal con altura por debajo

o igual al 5º percentil durante edad prepuberal.3- Retraso de BA y maduración puberal

4- Altura adulta usualmente dentro del rango normal, ocasionalmente debajo de lo esperado por la altura de los padres.

Estatura Baja Proporcional con Incremento de la Proporción Peso-Altura.

Incluye niños en los que se sospechan endocrinopatías como hipotiroidismo, exceso de glucocorticoide o déficit de GH (asociada a asfixia perinatal, estrés perinatal, cesárea y Apgar bajo o malformaciones embriológicas tempranas que incluyen el SNC o idiopático –trauma, tumores, radiación, daño quirúrgico-).

Clínicamente, un niño con GHD tiene estatura baja, lenta velocidad de crecimiento, fenotipo facial de un niño pequeño, retraso en BA y bajos valores de IGF-I y IGFBP3; estos niños no tienen un crecimiento linear y hay un incremento de la grasa corporal y colesterol y reducción de la masa magra corporal. Deben evaluarse las funciones de la pituitaria para identificar el potencial anterior (déficit de TSH, ACTH, prolactina, gonadotropina o diabetes insípida).

a) Insensibilidad a GH: Síndrome autosómico recesivo causado por defectos del receptor de GH

b) Hipotiroidismo: Se detecta por screening neonatal o se adquiere después del periodo neonatal.

c) Exceso de Glucocorticoides: Usualmente es iatrogénico, causado por tratamiento farmacológico.

Estatura Baja Proporcionada con Decremento de la Proporción Peso-Altura.

Incluye una variedad de enfermedades sistémicas, sobre todo desnutrición o malnutrición. Otras causas podrían ser la malabsorción, enfermedad inflamatoria intestinal o algún desorden gastrointestinal silente (celiacos pro ejemplo). En los niños cuya desnutrición es causada por su posición social, el compromiso es más severo en peso que en altura, desarrollando la fascie característica de “enanismo psicosocial”.

Características Dismórficas y de Acortamiento Desproporcionado: Causas Sindromáticas o Genéticas de Estatura Corta.

Las displasias esqueléticas están usualmente asociadas con mayor acortamiento de extremidades que de espina (ej. Acondroplasia típica), aunque algunas de ellas sea contrario o se vean afectados ambos. Los niños con displasia esquelética pueden tener apariencia normal o de fenotipo característico; el diagnóstico se hace mediante radiología.

Algunos criterios diagnóstico incluyen características dismórficas como cuello alado, pliegues simianos, anormalidades de la oreja y anormalidades faciales. Se debe considerar el cariotipo en cualquier niña de talla corta, especialmente en aquella en las que la pubertad esté retrasada.

Acercamiento Diagnóstico al Niño de Estatura Baja

Se debe documentar el ritmo de crecimiento, teniendo como rango de tiempo entre medida y medida de 3 a 6 meses.

Desaceleración de la Línea de Crecimiento en Niños Obesos y Bien Nutridos

Patrón característico de una endocrinopatía. Deben ser analizados los niveles séricos de tiroxina libre (T4) y TSH, de IGF-I (en mayores de 4 años) y determinarse el BA y su cariotipo.

Niveles elevados de TSH con niveles bajos o normales de T4 libre son indicadores de hipotiroidismo primario.

Reusltados normales de función tiroidea, retardo de BA y baja IGF e IGFBP3 en un niño bien nutrido son criterios diagnóstico para GHD.

Desaceleración de la Línea de Crecimiento en Niños Delgados

Puede ser indicador de enfermedad primaria gastrointestinal, nutricional, renal o cualquier otra enfermedad crónica sistémica. Sin evidencias de una enfermedad sistémica obvia, se debe excluír una malabsorción silente o evidencia de una inhabilidad para concentrar o acidificar la orina (nocturia, enuresis, poliuria).

Niños de Estatura Pequeña que tienen Características Dismórficas o Estatura Pequeña Desproporcionada

Se requiere de un cariotipo y referir al paciente con un genetista para hacer el diagnóstico de displasia ósea.

Desaceleración de la Línea de Crecimiento en Adolescencia

Pueden existir causas patológicas como en Kallman o Klinefelter en quienes este problema es evidente a partir de los 12 a 15 años.

La maduración hipotalámica y esquelética van de la mano, por lo que es común que aquellos niños con BA retrasado presenten también pubertad retrasada. Niveles elevados de gonadotrofina en sangre, indican falla gonadal, mientras que valores normales o bajos coinciden con déficit de gonadotrofina o retraso constitucional de crecimiento y adolescencia.

Crecimiento excesivo

El término de crecimiento excesivo incluye un amplio rango de condiciones de acuerdo a si son pre o post natales. En estos niños hay un crecimiento excesivo de la línea de crecimiento y estatura alta durante la niñez y la adolescencia.

Mecanismo de Crecimiento y Crecimiento Excesivo

Los principales factores influyentes en el crecimiento fetal son maternos y placentarios más que genotípicos. El objetivo de esta protección es nutrir al feto y evitar un tamaño mayor que causa trauma al nacimiento. Dentro de circunstancias normales, el tamaños fetal se explica en un tercio por factores genéticos, un tercio por factores ambientales reconocibles y un tercio desconocido. Ejemplos serían:

Madre con sobrepeso antes del embarazo Madre que gana exceso de peso durante embrazo. Multiparidad. Hiperinsulinismo fetal.

o Relación gen IGF2 silenciado. Anormalidades en la expresión de FGFR3

Postanatalmente el crecimiento es regulado por complejas interacciones entre genética, ambiente e influencias hormonales y puede ser alterado tanto por estas como por trastornos endócrinos, anormalidades cromosómicas y otros síndromes genéticos.

El principal sistema regulador del crecimiento es el eje IGF que se regula a su vez en varios niveles (endócrino, autócrino y paracrino); una alteración en alguno de ellos puede llevar a exceso de crecimiento. La interacción del eje con hormonas esteroideas es particularmente importante en la determinación del crecimiento durante la pubertad y la determinación de la

estatura final por lo que una deficiencia de estas hormonas provocaría un retraso en el cierre epifiseal.

El gen SHOX (short stature homeobox containgi gene) funciona como represor de la placa de fusión de crecimiento y maduración esquelética en extremidades distales y contrarresta los efectos maduradores de esqueleto del estrógeno. influye en la estatura corta cuando hace falta, pero cuando hay un exceso de éste se presentan extremidades largas y continuación del crecimiento.

Clasificación de Síndromes

Se utiliza una clasificación clínica en donde pueden existir categorías características o sobrelapadas entre enfermedades.

Exceso de Crecimiento Pre-Natal

Debe de tomarse en cuenta además del tamaño corporal total el largo y ancho de la cabeza.

Se deben pedir datos a la madre acerca de embarazos previos y tomar en cuenta los datos de diabetes gestacional.

En los casos de hiperinsulinismo se debe prestar especial atención a la hipoglicemia

Desórdenes asociados con hiperinsulinismo

Hijo de madre diabética (IDM): La hiperglicemia materna sostenida resulta en células beta hiperplásicas, hiperinsulinismo, macrosomía fetal (2 desviaciones estándar arriba) e hipoglicemia neonatal; otras complicaciones comunes son: parto prematuro, enfermedad de membranas hialinas, hipocalcemia, hiperbilirrubinemia, trombosis (vena renal) y cardiomiopatía transitoria. Anormalidades congénitas y pérdida fetal se ven incrementadas en casos en los que la diabetes materna está pobremente controlada.

Hiperinsulinemia e hipercalemia persistente en niñez (PHHI): Defectos en desarrollo y función de células beta como liberación de insulina e hipoglicemia severa. Común en Saudi Arabia (consanguinidad). Dos tipos principales: hiperplasia de células de islote focal o hiperplasia de islotes difusos y son heredados de forma autosómica recesiva causando anormalidades en el receptor de sulfonilurea y el canal de potasio (11p15.1). Son bebés grandes que llegan a

pesar hasta 4.6kg al nacer y presentan hipoglicemias sintomáticas en los primeros días de vida.

Síndrome Beckwith-Wiedemann (BWS):Prenatal y postnatal. Onfalocele y macroglosia característica junto con la hiperglicemia neonatal persistente. Otras características serían: hemihiperplasia, anormalidades de orejas, hernia umbilical, visceromegalia, citomegalia adrenocortical, anormalidades renales e incremente del riesgo de tumores embrionarios. Los genes para IGF2 de ambos padres están involucrados; el 90% son casos epigenéticos y el resto demuestran ser disomía uniparental. La velocidad de crecimiento suele estar por encima del percentil 90 hasta los 4-6 años siendo entonces adultos altos pero no excesivamente.Al ser un síndrome variado se requiere presentar al menos 3 criterios para su diagnóstico o 2 mayores y uno menor. EL tratamiento debe enfocarse a los problemas neonatales iniciales (manejo de vía aérea, detección y tratameinto de hipoglicemia y manejo quirúrgico de anormalidades).

Síndrome Simpson-Golabi-Behmel:Ligado al cromosoma X (Xq26) con expresión pre y post natal, anormalidades craneofaciales, digitales (polidactilia, hipoplasia ungueal), entre otras menos comunes. Se puede superponer a un BWS. Se relaciona con la pérdida de función del gen Glypican 3 el cual codifica para una glicoproteína superficial involucrada en el control del crecimiento embriónico.

Síndrome PerlmanPrenatal. Hamartomas renales, tendencia al tumor de Wilms, hipoglicemia asociada a hierplasia de células de islote y características de dismorfia facial. La mayoría mueren en el periodo neonatal.

Síndrome Weaver

Prenatal y Postnatal. Maduración esquelética avanzada, retraso en el desarrollo, características craneofaciales distintivas ( macrocefalia, frente ancha, occipucio plano, orejas largas, micrognatia, hipertelorismo), camptodactilia. Se espera hasta 194.2cm en hombres y 176.3cm en mujeres.

Síndrome Marshall-Smith

Acelerado crecimiento linearl prenatal, acelerada maduración esquelética, retraso mental, falla para desarrollo postnatal, característica apariencia facial, manos y pies largos, falanges proximales y mediales anchas. La mayoría mueren a edad temprana a causa de infecciones pulmonares.

Síndrome Elejalde (acrocefalopolidactilia displasia)

Excesivo crecimiento prenatal, cuerpo redondo globular, polidactilia, exceso de tejido conectivo y excesivo crecimiento de fibras nerviosas perivasculares en múltiples tejidos, piel gruesa, craniosinostosis y riónes poliquísticos.

Otros síndromes raros

Relacionados con excesivo crecimiento al nacimiento, macrocefalia y hamartomas con estatura adulta no excesiva. Mutaciones en PTEN, gen supresor.

Crecimiento Excesivo Post-Natal y Estatura Alta.

Se toman en cuenta principalmente la historia clínica con detalles relacionados con el embarazo y perinatales y la exploración física (altura, peso, circunferencia de la cabeza,

velocidad de crecimiento, altura de los padres, proporción corporal, estatus tiroideo y musculoesquelético).

Condiciones Variables Normales

*Estatura familiar o constitucional (CTS):

Se refiere a la situación variable en la que la altura del individuo se encuentra 2 desviaciones estándar por encima de la normal.

Dominado por influencias genéticas, por ejemplo, la asociación entre polimorfismos bi-alélicos del gen CYP19 (aromatasa) y el cromosma Y. Existe una correlación entre los parámetros de secreción de 24 horas de hormona de crecimiento y la altura; también incluye los niveles séricos de IGF-I e IGFBP-3.

Estos niños nacen en la percentila 75, se encuentran 2.5 DE por encima a los 4 años y 2.75 de los 4 a los 9 años. Se han hecho correlaciones positivas entre la altura y la inteligencia, nivel educativo y estatus laboral. La altura máxima en mujeres es de 180cm y en hombres de 200cm.

El tratamiento con terapia esteroidea busca limitar el crecimiento a través del cierre epifisiario temprano. La terapia debe estar basada en predicciones, los métodos usados son Bayley y Pinneau (BP) y el de Tanner et al (TW); sin embargo, el primero sobre estima la altura adulta, mientras que el segundo subestima la estatura final. Se ha observado que la mayor reducción de crecimiento se alcanza cuando el tratamiento es empezado a una edad más temprana y que el cese de la terapia de manera temprana reduce el efecto por crecimiento post tratamiento.

Algunos efectos secundarios observados en niños son la ganancia de peso y acné, ginecomastia, volumen testicular, calidad espermática, interés sexual y agresión que no son de largo plazo. En niñas se observa ganancia de peso, nauseas, dolores de cabeza, incremento de la pigmentación del pezón y descargas vaginales; posterior al tratamiento han sido reportados problemas menstruales y de fertilidad atribuibles a esta causa

Se sugiere una dosis diaria de 100 microgramos por día de estrógenos en niñas, mientras que en niños el régimen más comúnmente empleado es el de 500mg intramusculares cada dos semanas. Se ha sugerido también la cirugía en las placas de crecimiento o un tratamiento homologo de somatostatina. Se recomienda que el tratamiento no sea iniciado antes de la centila 10 en el desarrollo puberal normal por la posibilidad de efectos adversos psicosociales.

*Obesidad Simple

Mayor estatura que la de sus compañeros, la edad ósea suele estar incrementada y la pubertad puede ocurrir de manera temprana pero dentro del rango. La estatura del adulto se encuentra dentro de las expectativas pero no es exagerado.

No se han encontrado anormalidades patológicas o balances reguladores de energía sino que la sobrenutrición se traduce en crecimiento linear. Niveles más altos de IGF-I aunque los de GH estén suprimidos.

Obesidad Monogénica

En ciertos síndromes, por ejemplo, en mutaciones del receptor melanocortina-4.

Causas Endócrinas

*Gigantismo por exceso de Hormona de Crecimiento

Hipersecreción de la pituitaria en niñez, adolescencia o antes de la fusión epifiseal; después de ésta, sería acromegalia. Crecimiento linear rápido y si no se trata habrá estatura alta en el adulto y desarrollo de características acromegálicas.

Retraso en la pubertad es común en trastornos de la secreción de gonadotrofina. La causa más común es un adenoma pituitario, síndromes McCune-Albrigth, MEN-I. Para el creening son muy útiles los factores dependientes de GH: IGF-I e IGFBP3 utilizando estándares de acuerdo a la edad. El tratamiento de elección es la cirugía transfenoidal junto con radioterapia y terapia farmacológica.

*Deficiencia o Insensibilidad a EsteroidesRetraso en el cierre epifiseal y continuación del crecimiento. Extremidades son largas y la densidad mineral ósea está disminuída. Se ha detectado una mutación en el gen codificante para el receptor del estrógeno (6q25.1) o en el gen de la aromatasa CYP19.

*Hipertiroidismo, pubertad precoz.

Aosciado con aceleración del crecimiento durante la niñez. Se detecta clínica y bioquímicamente y la estatura final no es excesiva.

Anormalidades Cromosómicas

*Síndrome de Klinefelter

Adición de un cromosoma X en hombres. Se caracteriza por hipogonadismo primario, hialinización de túbulos seminíferos (infertilidad), estatura alta con piernas largas, ginecomastia, problemas de comportamiento y psicosociales, riesog de cáncer de mama y enfermedades vasculares. Problema de no disyunción durante la primera división meiótica. Según el número de X añadidas será el grado de variantes y nivel de daño.

Al nacimiento el peso, largo y circunferencia de la cabeza son menores que el promedio y es hasta los 3 años cuando el incremento en la velocidad de crecimiento es evidente. El tratamiento es con testosterona.

*47XYY

Retrasos motriz y del lenguaje, IQ bajo, acné noduloquístico, dientes grandes, oligospermia y baja fertilidad. Se asocia a comportamientos antisociales y criminales. Sus tallas son normales al nacimiento pero se ven incrementadas durante la pubertad.

*47XXX (trisomía X)

Estatura por encima del centil 90 (sobredosis de SHOX) . La mayoría tienen pubertad normal, función ovárica y fertilidad.

*Otros desórdenes cromosómicos relacionados.

Algunos genes involucrados son el 4,5,12,15 y 22.

Otros Síndromes Genéticos

*Síndrome de Marfan

Desorden autosómico dominante del tejido conectivo caracterizado por su afección musculoesquelética, ocular y cardiovascular.

Algunos rasgos característicos son la alta estatura, extremidades largas, aracnodactilia, movilidad anormal de las articulaciones, escoliosis, dislocación del lente ocular, miopía severa, prolapso de válvula mitral y deformidad de la cavidad torácica.

El problema está localizado en el gen de fibrilina I, glicoproteína larga. El tratamiento limitante de estatura se recomienda para evitar los problemas esqueléticos.

HOMOCISTINURIA CARACTERÍSTICA. MARFAN SUBLUXA EL CRISTALINO HACIA ARRIBA, HOMOCISTINURIA HACIA ABAJO.

*Síndrome de Beals

También conocido como Aracnodactilia Contractural Congénita, es parecido al Marfan, siendo las diferencias la falta de efectos en ojos y aorta. La causa es una mutación en el gen de fibrilina 2 (FBN2) localizado en 5q23-q31

*Síndrome de Soto

Gigantismo cerebral con exceso de crecimiento pre y post natal, características craneofaciales incluyendo macrodolicocefalia y

retraso en el desarrollo. La causa es desconocida pero se han observado en alguno casos un patrón autosómico dominante.

No se observan anormalidades en el metabolismo del colágeno, disomía uniparental y mutación de genes neurotróficos NGF, BDNF y NT3.

La velocidad de crecimiento es excesiva en los primeros años de vida, extremidades largas desproporcionadas, deficiencia mental, hipotonía neonatal, dificultades en alimentación temprana, torpeza y pobre coordinación, anormalidades de SNC y variedad de neoplasias. Hay fertilidad.

*NeurofibromatosisPresencia de tumores y hemihipierplasia de un miembro o dígito. Ocasionalment son altos y delgados pero estatura corta es más común.

*Homocistinuria

Desorden autosómico recesivo del metabolismo de amino ácidos por déficti de beta sintetasa cistationina localizada en el gen 21q22.3. EL tratamiento es la restricción en la dieta de piridoxina.