Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición

XIX Curso de Postgrado, 28-30 Marzo de 2014

Diagnóstico diferencial de la talla baja

José I. Labarta

Jefe de Servicio de Pediatría

Unidad de Endocrinología

Hospital Infantil Universitario Miguel Servet

jilabarta@salud.aragon.es

Statistical definition of short

stature

Talla: criterio estático

Baja: criterio estadístico

Hipocrecimiento: criterio dinámico

DS de la media

Talla baja

Incremento

de patología

–4 –3 –2 –1 0 1 2 3 4

TALLA

Talla baja: < - 2 SDS (< p3)

Talla baja severa: < - 3 SDS (<< p3)

Talla normal con pronóstico de talla bajo

HIPOCRECIMIENTO V de C

criterio dinámico (muy informativo)

Velocidad de crecimiento:

normal > - 1 SDS (± p 25)

disminuida < - 1 SDS (± p 25)

patológica < - 2 SDS

necesidad de estándares de referencia adecuados

TALLA BAJA TB patológica

TB no patológica

T.B. disarmónica T.B. armónica

PRENATAL

Causas materno-fetales

Sd. Dismórficos: Noonan, Silver Russell, Seckel

Cromosomopatías: Sd. Turner, Sd. Prader Willi, Sd. Down

Idiopático

POSTNATAL

Malnutrición

Enf. Crónicas: sistémicas

Infecciones crónicas

Yatrogenia: corticoides, QT

Carencia psicoafectiva

Endocrinopatías: DGH, hipotiroidismo, cushing, pseudohipoparatiroidismo, DM-1

osteocondrodisplasias

raquitismos

TB familiar

Retraso constitucional

TALLA BAJA NO PATOLÓGICA“variantes” TALLA BAJA FAMILIAR

talla baja con antecedentes familiares de BTF (padres sin patología)

velocidad de crecimiento normal

ritmo de maduración normal

pubertad normal

talla final baja

RETRASO CONSTITUCIONAL DEL CRECIMIENTO Y DESARROLLO

talla baja y antecedentes familiares de retraso puberal y talla normal

velocidad de crecimento normal-lenta

ritmo de maduración retrasado

pubertad de inicio retrasada

talla final normal igual que sus familiares

TBF + RCCD

Puede ser un diagnóstico difícil de realizar Rudman D. JCEM 1979

TALLA BAJA IDIOPATICA

Talla inferior a - 2 SDS Longitud y Peso normales al nacimiento (AEG) Proporciones corporales normales sin alteraciones esqueléticas Ausencia de enfermedad crónica sistémica de trastorno psicoafectivo de enfermedad endocrina (DGH descartado) de rasgos dismórficos y anomalías fenotípicas Tempo de maduración: normal o lento Expectativas de talla adulta inferior a – 2 SDS (excluir los RCCD)

Diagnóstico de exclusión y arbitrario

0 100

100

Sensibilidad a la GH

Se

cre

ció

n d

e G

H

Déficit

de GH

normal

TBI

Resistencia parcial

DGH parcial

Resistencia

a la GH

secreción de GH = continuum

sensibilidad a la GH = continuum

DIAGNOSTICO

Anamnesis familiar

Anamnesis personal

Exploración física y auxológica

Exploración complementaria

básica

específica

Estudios bioquímicos-hormonales

Estudios de imagen

Estudios genético - moleculares

¿ Como crece el niño ?

en relación a su genética

en relación a la normalidad poblacional

¿ Cómo madura el niño ?

conocer su genética

conocer la normalidad poblacional

1. ANAMNESIS FAMILIAR

• Talla de los padres y de familiares

cálculo de la talla genética

Talla padre + Talla madre +/- 13 si V o M

2

admite una DE de +/- 5 cms

• Historia madurativa de los padres y familiares

edad menarquia / edad afeitado / estirón

• Antecedentes de consanguinidad

• Conocer el fenotipo de los padres

• Origen racial (asiático, andino, caucásico, afroamericano)

• Ambiente psicosocial y nutricional de la familia !!!!

SITUAR EL CRECIMIENTO DEL NIÑO EN RELACION A SU PATRÓN FAMILIAR Y GENETICO

EC: 8 años.

T: 120 cms > percentil 3

TH: 165 cms percentil 75

TALLA BAJA PARA LA FAMILIA

EC: 8 años.

T: 119 cms percentil 3

TH: 154 cms percentil 3

TALLA ACORDE A LA FAMILIA

2. ANAMNESIS PERSONAL

Datos del embarazo, parto, edad gestacional: Longitud, Peso, P. Cefálico

historia del embarazo: situar el origen del retraso de crecimiento (pre o postnatal): RCIU ?. PESO Y LONGITUD DEL RN (AEG vs PEG)

“calidad” del embarazo: tóxicos, tabaco, alcohol,…

historia perinatal: anoxia, ictericia, hipoglucemias, parto distócico

Historia personal

enfermedades previas, tratamientos crónicos, ambiente afectivo y nutricional

3. EXPLORACION FISICA

Exploración general pensar primero en patología sistémica

Antropometría, exploración puberal, edad ósea, pronóstico de crecimiento

Buscar signos de TB disarmónica o TB sindrómica

Exploración de la Pubertad

Valorar

Inicio de la pubertad

Progresión secuencial

Estirón puberal

MUY IMPORTANTE: CONSTRUIR LA GRAFICA DE CRECIMIENTO

AUXOLOGIA: TALLA, PESO, PLIEGUES GRASOS, IMC, EDAD OSEA,

SEGMENTOS, VELOCIDAD DE CRECIMIENTO

Hipocrecimiento

constitucional/intrínseco

Crecimiento

patológico

Hipocrecimiento

¿ patológico ?

- EDAD OSEA (ritmo madurativo) - PRONOSTICO DE CRECIMIENTO (Tablas de Bailey Pinneau)

-COMPARACION CON LA TALLA GENETICA - VELOCIDAD DE CRECIMIENTO EN RELACION A SU PUBERTAD

- CURVA DE PESO, PLIEGUES GRASOS, IMC

- SEGMENTOS CORPORALES: segmento superior / segmento inferior, braza

DGH idiopático DGH combinado DGH genetico

Sd. de Russell

Silver

Sd. de Noonan

FENOTIPO Talla baja + cardiopatía + fenotipo

Los rasgos más característicos: hipertelorismo, incliación hacia debajo de hendiduras palpebrales, ptosis, epicantus, orejas bajas y rotadas con hélix grueso. Filtrum nasal alargado con base ancha. Cuello corto y ancho con implantación baja del cabello.

Los rasgos se van suavizando con la edad

Sd. de Turner

4. EXPLORACION COMPLEMENTARIA: orientada en función de la sospecha clínica

Hemograma y VSG

Bioquímica general con iones y gasometría

Análisis de orina

Hierro, ferritina, estudio nutricional

Marcadores de enfermedad celiaca

Estudio de heces: grasas, sangre, parásitos

Cortisoluria (si obesidad y sospecha de Sd. Cushing)

Función tiroidea

Niveles de IGF-I e IGFBP-3 (patrones de referencia)

Cariotipo (mujer con TB muy severa o sospecha)

Estudio de la secreción de GH

Estudios genéticos

Estudios de imagen RMN HH

Estudio retrospectivo de 1373 derivaciones por TB 235 pacientes tenían TB asintomática Talla < p3 con V de C > 5 cm/año Ausencia de antecedentes patológicos y Exploración física normal Hgr, VSG, Bioquímica (Ca, P, iones, urea, creat, bicarbonato, FA) TSH, T4L, IGF-I, IGFBP-3, IgA, Ac ATG, cariotipo) 1.3 % = 3 casos de TB PATOLOGICA ( 2 E Celiaca, 1 IGF-1R) 98.7% no tenían alteraciones analíticas ni radiológicas

23% de TBF + 41% de RCCD + 36% de TBI

Coste total: 315.321 dólares y cada diagnóstico 105.107 dólares

Un niño/a SANO con talla baja ASINTOMATICA debe seguir un estudio ORIENTADO por la exploración y evolución clínica: importancia de la V de C

Sisley S. J Pediatrics 2013

Mayor incidencia de TB patológica cuanto menor SDS de talla Prevalencia de TB patológica en los centros varía (7.3% - 25% - 40%): depende de los criterios de inclusión y los diagnósticos contemplados

Edad escolar: TB y V de C inferior a 5 cm/año = 14% tienen TB “patológica”

Edad < 3 años

• SDS de talla inferior a - 3 SDS

• 2 determinaciones con SDS de talla inferior a -2.5 SDS Edad 3 – 10 años

• SDS de talla 2 SDS por debajo de su talla familiar en combinación con SDS de talla inferior a -2 SDS

• SDS de talla inferior a -2.5 SDS

• Pérdida de SDS de talla: IMPORTANCIA DE LA V DE C

Casi el 30% de las TB patológicas pueden ser detectadas en base a la auxología

Grote FK. Arch Dis Child 2008

¿ cuando derivar una talla baja ?

Necesidad de niveles de referencia para IGF-I

Savage MO et al. Clin Endocrinol (Oxf) 2010;72:721–8;

Juul A et al. J Clin Endocrinol Metab 1994;78:744–52

Factores IGF-I

Sexo

Edad

Pubertad

Eje hormonal: GH, PRL, I, T4,GC, T, E

Nutrición

Enfermedad crónica

Metodología

Niveles de IGF-I en niñas sanas Niveles de IGF-I en niños sanos

600

IGF

-I (

μg

/L)

Edad (años)

800

400

200

0 0 5 10 15 20 25

600

IGF

-I (

μg

/L)

Edad (años)

800

400

200

0 0 5 10 15 20 25

2 SD

1 SD

–1 SD

–2 SD

2 SD

1 SD

–1 SD –2 SD

NIVELES DE IGF-I e IGFBP-3: IDEAS A RETENER

Niveles de IGF-I / IGFBP-3 no tienen ritmo circandiano y reflejan la secreción integrada de GH (utilidad clínica)

Necesidad de valores de referencia: edad, sexo y estadío puberal. Antes de atribuir un nivel bajo de IGF-I a un posible DGH, ver el estado nutricional del niño.

La especificidad como marcador de DGH aumenta si ambos parámetros están disminuidos. Una disminución de IGF-I e IGFBP-3 indican un trastorno de la secreción y/o acción de la GH.

Hasta un 30% de los DGH tienen niveles normales, especialmente en edades puberales o si hay maduración adelantada.

En la primera infancia el IGFBP-3 tiene mayor valor discriminativo que el IGF-I. El impacto del estado nutricional es menor que para el IGF-I.

Un nivel disminuido de IGF-I no siempre equivale a DGH

Existen diferencias muy importantes entre los diferentes ensayos: cada laboratorio debe establecer sus valores de normalidad.

Amplio rango de valores de normalidad. Dificultades metodológicas: interferencia con las IGFBPs

CRITERIOS DIAGNOSTICOS DEL DGH: sueño o realidad

Situación clínica compatible talla baja velocidad de crecimiento disminuida edad ósea retrasada pronóstico de talla bajo ausencia de otra patología Valoración hormonal: niveles de GH disminuidos DGH total ( < 3 ng/mL) DGH parcial (3 a 10 ng/mL) Disminución de IGF-I, IGFBP-3

… no hay ninguna prueba patognomónica de DGH … el diagnóstico debe valorar todos los datos

1. Antecedentes personales y familiares: hipoglucemia NN, micropene, ictericia, colostasis, parto traumático, irradiación, TCE, infeccion SNC, defecto línea media, consanguinidad, AF +

2. Auxología: ¿ cuando hacer un estudio de la GH ?

3. Estudio de la secreción de GH

• Test de estimulación de la GH

• Secreción espontánea de GH

4. Niveles de IGF-I e IGFBP-3

5. Estudios de imagen (edad ósea y RMN)

6. Estudios genético-moleculares

ESTUDIO DE LA HORMONA DE CRECIMIENTO

¿ CUANDO SOSPECHAR QUE UN NIÑO PUEDE TENER UN TRASTORNO DE LA GH ?

En ausencia de otras causas de baja talla (1º descartar) Talla baja severa: < 3 SDS

Talla baja < - 2 SDS y V de C baja (< - 1 SDS)

En ausencia de talla baja, V de C durante un año < a – 2 SDS

Talla corregida para la talla genética < a – 1.5 SDS

Pérdida de talla inexplicada > 0.5 SDS (caída de percentil) a partir 2 años de edad

Ausencia de estirón puberal

Estimación de talla adulta baja

DGH “atípicos” EO retrasada, pero una EO normal no lo excluye !!

El DGH puede estar enmascarado por una baja talla familiar

Un DGH puede tener V de C normal (si maduración / pubertad adelantada) para la EC pero baja para la EO

CONSIDERACIONES ANTES DE INICIAR EL ESTUDIO DE LA SECRECIÓN DE GH

Secreción de GH: pulsátil, regulación multifactorial

Niveles de GH varían (edad, sexo, pubertad, nutrición, emocional) GH aumenta con: estrés, ayuno, malnutrición, AN, estrógenos GH disminuye con: edad, obesidad, retraso pub, hipotiroidismo, depriv

Una determinación basal no tiene valor: hacer estudios dinámicos

Dificultades metodológicas: necesidad de una estandarización Diferentes isoformas moleculares de GH 50% de la GH circula unida a la GHBP (alta afinidad) Ac policlonal vs Ac monoclonal (heterogeneidad de los ensayos) Diferentes estándares de GH empleados (IS98/574 GH 22kDa)

Nivel de corte arbitrario: 3 – 5 – 7 – 10 ng/mL (falta de consenso)

Mismo nivel de corte para diferentes estímulos

No conocemos los niveles de normalidad

Sólo el 63% de los médicos conocen el tipo de ensayo que usan

TEST DE ESTIMULACION DE LA GH: normal > 10 ng/mL

Ejercicio

Propranolol

Clonidina

Arginina

Ornitina

L-dopa

Glucagón

Sueño

Hipoglucemia insulínica

GHRH

Con primación de esteroides

hasta 34 pruebas distintas

Hasta 189 protocolos distintos

Combinaciones diversas

No son fisiológicos

No se considera la edad, sexo, IMC, pubertad

Muchos tipos de test y todos ellos diferentes

Variabilidad en la respuesta ¿ qué es normal ?

Punto de corte arbitrario

Reserva hipofisaria en un momento dado

Pueden no reflejar la secreción endógena

Diferentes kits comerciales

En ocasiones pueden tener “riesgos”, disconfort

Unidades con experiencia

Especificidad y sensibilidad variables

- mayor especificidad si la respuesta es menor de 3 ng/mL

- necesidad de ser valorados en el contexto clínico

- CADA VEZ SE LES DA MENOS VALOR

¿ Hipocrecimiento + IGFs bajas + GH normal ?

Estudio de la secreción espontánea de GH

DISFUNCION

NEUROSECRETORA

¿ GH INACTIVA?

¿RESISTENCIA A LA GH?

Hipocrecimiento severo

Test de generación de IGF-I / IGFBP-3

baja normal

GH INACTIVA RESISTENCIA A LA GH

positiva negativa

ESTUDIO DE LA HORMONA DE CRECIMIENTO

La mejor prueba para estudiar la secreción de GH es

Velocidad de Crecimiento RIGUROSAMENTE normal (reconstruir el patrón de crecimiento desde el periodo neonatal, sobre todo a partir de los 2-3 años y de varios años y comprobar que no se cae de percentil)

IGF-I en la normalidad absoluta (media o por encima)

En un niño sano sin antecedentes especiales

En un niño sano con nutrición normal

Improbable un Trastorno de la Secreción de GH

Talla baja (< - 2 SDS) anamnesis, exploración, auxología, edad ósea, PC, Talla genética

Talla entre - 2 y - 3 SDS

VdeC IGF

VdC > p25 IGF normal VdC > p25

IGF bajo

TB no patológica TBF y/o RCCD

Controlar

Talla < - 3 SDS

NECESIDAD DE ESTUDIO Expl. Complementarias

generales IGF-I e IGFBP-3

Dg específico Estudio eje de la GH

DGH menos probable: Controlar y valorar estudio

normales disminuidos

VdC < p25 IGF bajo

auxología -

auxología +

RMN HIPOTALAMO-HIPOFISARIA: INDICACIONES 1. En los casos de DGH selectivos y/o Déficit múltiples: para conocer la morfología HH y la altura hipofisaria.

hipoplasia hipofisaria con o sin interrupción del tallo hipofisario

tallo hipoplásico

neurohipófisis ectópica con ausencia o tallo hipoplásico

silla turca vacía

2. Otras indicaciones

sospecha de tumor IC

defectos de línea media

displasia septo-óptica

anomalías embriológicos asociadas tipo malformativo

procesos infiltrativos / inflamatorios

neurohipófisis ectópica tallo hipoplásico

hipolasia hipofisaria

GH hipófisis

hueso

GHR

IGF1R

hígado

GHRHR

STAT5b

ESTUDIOS GENETICOS

Prop1, Pit1, SOX3 LHX3, LHX4, HESX1

IGF-I SAL

factores de transcripción

SHOX

Déficit severo

IGFs muy disminuidas

Fenotipo +

Hipocrecimiento +++

Inicio precoz

combinado

Antecedentes familiares +

Consanguinidad +

Anomalías RMN +

Ausencia de causas orgánicas

Ausencia de anoxia RN

INDICACIONES

Déficit de TSH, GH, PRL, LH-FSH y ACTH

Panhipopituitarismo por mutación del gen

Prop1

mutación homocigota del301-302AG hipoplasia hipofisaria

“The diagnosis of GHD in childhood is a multifaceted process requiring

comprehensive clinical and auxological assessment, combined with biochemical tests of the GH-

insulin-like growth factos (IGF) axis and radiological evaluation”.

Consensus Guidelines.

Growth Hormone Research Society J Clin Endocrinol Metab 2000

experiencia

valoración de muchos factores

GH rGH

IGF-I - IGFBP-3 - SAL

rIGF

IGF-I IGFBP-3 SAL

IGF-I

JAK

STAT5b

PI3K MEK

DNA

Síndromes de GH resistencia

DEFCIT PRIMARIO DE IGF-I (GHR, GHR postreceptor STAT5b, deleción IGF-I)

retraso de crecimiento postnatal muy severo, progresivo

Woods et al NEJM 1996

Low birth weight:

1.4 kg at 37 weeks

GA (- 3.9 SDS)

GH 122 mU/L (ITT)

IGF-I undetectable

IGFBP- 3 3.3 mg/L normal

ALS 46.3 mg/L elevated

GHBP 18.7 % normal

GH

IGF-I gene deletion patient

STAT 5b mutation

GHR Pseudoexon

mutation

ALS mutation

GHR mutation

(Laron syndrome)

IGF-I gene deletion

Dominant negative

GHR mutation

GH Resistance with unknown defect

phenotypes and biochemical abnormalities of patients

with GH insensitivity range from mild to severe Ht -5.3 SD

Ht -1.8 SD

Ht -5.3 SD

Ht -8.1 SD Ht -4.2 SD Ht -5.6 SD Ht -2.6 SD

Deficit de GH

Síndrome de Turner

Talla baja por PEG / CIR

Síndrome de Prader Willi

Talla baja por deficiencia gen SHOX

Insuficiencia Renal Crónica

eficacia

seguridad

predicción eficiencia

CASOS

CLINICOS

Mujer de 12 años y 8 meses que consulta por talla baja “talla en el precentil 3, edad ósea de 11 años y 6 meses, función tiroidea y

marcadores de celiaquía normales”

Caso 1

AF: Padre 175 cms aproximadamente

Madre 167,2 cms. Menarquia: no recuerda, cree 12 años

Talla Genética 164.6 cms

AP: Embarazo y Parto normales. 39 semanas. 3260 grs. 50 cms.

Estuvo ingresada por neumonía

Chica sana sin nada particular

Preocupada por la talla

Talla de 103 cms a los 4.5 años

EF: Talla 143.6 cms

Peso 40.5 kg

Botón mamario bilateral Axilarquia I. Pubarquia I

No bocio

Edad ósea: 11 años

Pronóstico de crecimiento: 156.1 cms

Bioquímica general: normal

T 4 libre y TSH normales

Marcadores de enfermedad celiaca: negativos

IGF-I: 159 ng/mL

IGFBP-3: 3.8 mcg/mL

Test de ejercicio + propranolol: GH máxima 1.9 ng/mL

Control clínico

13 años: 144.7 cms

V de C: en 4 meses ha crecido 1 cms = 3 cm/año

Test clonidina: GH máxima 0.31 ng/mL

Test de ITT: GH máxima 1.6 ng/mL JC: Déficit de GH. Se pide el protocolo al Comité

Control. 13 años y 5 meses. Talla 147.6 cms

Mamas II avanzado. Pubarquia II inicial Velocidad de Crecimiento: 6.6 cms/año

Edad ósea: 11 años y 6 meses

Pronóstico de crecimiento: 159.3 cms

Pronóstico de crecimiento ha mejorado Pubertad ha progresado

Comité: pide nuevos datos evolutivos

Control. 13 años y 10 meses. Talla 151.2 cms

Mamas III, Pubarquia II, Axilarquia I

Velocidad de crecimiento: + 3.6 cms en 5 meses

Está en pleno brote puberal

JC: Retraso Constitucional del Crecimiento y Desarrollo

Chica tranquila y madre también

ALTA

Es díficil el D/D entre DGH y RCCD

Los test de estimulación no son dogma de fe y nos pueden confundir

Es muy importante el seguimiento clínico: nunca falla

El patrón de crecimiento era más propio de un RCCD que de un DGH.

• El DGH tipicamente se presenta entre 3 – 10 años

• Existía un retraso puberal claro ya al inicio (12a8m B2)

• Un RCCD puede cursar con un Pr de Crecimiento inferior a la talla genética. El Pr de Cr orienta y puede cambiar

¿ Qué nos enseña este caso ?

Caso 2. Niño con talla alta y parón fuerte de su crecimiento

Varón de 8 años 9 meses remitido a la consulta de endocrino para estudio por tener hermano con Klineffelter y tener talla alta con micropene.

Antecedentes personales y familiares

PRN:3,9Kg (P97); Talla 54 (>P97) PC 36 (P<97) • 2 años 2 meses. Peso y talla >P97. PC (P50) Neumonía LII • 2 años 4 meses adenoidectomizado • 3 años 1 mes. Peso y talla >P97. PC P75-90. Anorexia +.

Estudiado en Gastroenterología (normalidad) • 4 años 4 meses Quemadura muslo derecho. Cicatriz queloide. T.Padre: 178cm T.Madre: 173,2cm TH: 182,1cm Hermano controlado en nuestra consulta por Síndrome de

Klinefelter

Exploración y pruebas complementarias

• Peso 50.8Kg (>P97) Talla 147.2 (>P97) IMC 23.5 (>P97 para edad )

• Obesidad abdominal • Pene enterrado parcialmente. L 4.8cm (<P50) D 5.4cm (P25-50) • E.O: 8.5 años Pronóstico de talla:199,1cm

• Cariotipo 46 XY Normal Juicio clínico

Pseudomicropene

Talla alta familiar

Obesidad constitucional Seguimiento en Consultas

12 años 9 meses: Peso P90-97 TALLA P75!! VC:3.4cm/año (<P3).Testes 5cc.

Pene LONGITUD 5.5cm (P25) DIAMETRO 4.5 (P10).

Bioquímica general función tiroidea e insulina normales.

12 años 11 meses: Peso P90-97 TALLA <P75!!! VC:2.3cm/año (<<P3).TESTES 5cc!!

13 años 3 meses: Peso P90 TALLA P50-75. VC 1.3cm/año (<<<P3) TESTES 4.5cc!!

INICIO DE ESTUDIO POR:

Estancamiento puberal de más de 2 años

Detención de velocidad de crecimiento

PUBERTAD DETENIDA Y CAIDA DE PERCENTILES

Pubertad detenida

Velocidad de crecimiento plana

¿¿ ??

T 4 mL

Pruebas complementarias solicitadas

LH y FSH, Test ITT (GH, Cortisol), Test de GRF, IGF-I, ACTH, FT3 FT4 y TSH, Prolactina

Anamnesis: descarta patología funcional

Resultados

LH: 0.16 --- 0.66; FSH: 0.53 --- 2.14 mUI/mL

Testosterona: 0.25 ng/mL

GH: 0.06 --- 0.59 ng/mL y GRF: GH máxima 1.5 ng/mL

CORTISOL: 14.7 --- 19.6 mcgr%

ACTH: 46 pg/mL

Función tiroidea basal NORMAL

IGF-I: 203 ng/mL

PROLACTINA: 1024.3ng/mL (2.5 a 7.5 ng/mL)

MC: Mujer con talla baja. 10.5 años de edad

AP: Embarazo y parto normales. Peso y Longitud AEG (3200 grs y 50 cms)

Bronquitis frecuente en la primera infancia

Siempre “justo” de talla, ahora más acentuado

Toma Rubifen desde hace 2 años. No trae tallas.

AF: Madre 164 cms. Menarquia a los 12 años

Padre 166 cms

Talla genética: 158-159 cms

EF: Talla 131.1 cms (p3)

Peso: 33.2 kgs

No botón mamario. Tanner I. No bocio. Proporcionada. Vello adrenal

Edad ósea: 9 años y 3 meses. PC: 155 cms.

Caso 3

1. Reconstrucción de la gráfica de crecimiento

1. Talla 8 años 120 cms (p3)

2. Aporta analíticas de su Pediatra

1. T4 libre 1.1 ng/dL

2. Bioquímica básica, marcadores de enfermedad celiaca: normal

3. Hierro y Hemograma: normales

3. Sospecha de TBF y RCCD

4. Se pautan controles periódicos

1. 11 años y 4 meses. Talla 133.7 cms (<p3). Peso 33.3 kg

2. Mamas II. Pubes II.

3. Edad ósea; 10 años – 3 meses / 10 años – 6 meses

4. PC: 153 – 151 cms

5. Estudio hormonal ya que:

1. V de C baja para EC: 3.1 cms/año

2. V de C baja para EO: 2.6 cms/año

3. Ha disminuido el PC y patrón propio de un DGH

1. Estudio GH

1. Test de clonidina: GH max de 5.6 ng/mL

2. IGF-I: 256 ng/mL (normal)

3. IGFBP-3: 4.7 mcg/mL

4. Test de ITT: GH max de 6.7 ng/mL con hipoglucemia fuerte

2. JC: DEFICIT PARCIAL DE GH IDIOPATICO

3. Inicia tratamiento a los 11 años y 11 meses

1. Seguimiento: buena respuesta

• Mejoría clara de su V de C: 10 cms/año

• Mejoría del PC: 157 cms

• Continua tratamiento

Importancia de iniciar el estudio hormonal cuando se constata

una retraso del crecimiento no justificado

La respuesta clínica al tratamiento es “a su vez diagnóstica”:

importancia de valorar la respuesta inicial

Déficit parcial: ES LA PATOLOGÍA MÁS DIFICIL DE

DIFERENCIAR DE UNA TALLA BAJA VARIANTE DE LA

NORMALIDAD

IGF-I normal no descarta un déficit de GH

¿ Qué nos enseña este caso ?

Niña de 5.5 años remitida por talla baja, adoptada a los 3 meses,

caucásica. La envían desde La Rioja.

AP: Embarazo y parto desconocidos, no controlado.

AF: Talla Genética desconocida.

EF: Niña armónica, Habito infantil. Talla 101 cms. Peso 12 kgr.

CI normal. Muy mala comedora.

Edad ósea: 3 años

Aporta talla a los 4 años 97 cms, a los 2 años 83.3 cms

Analíticas de sangre y orina normales. Estudio nutricional y

sistémico general negativo. IGF-I 27 ng/mL

Caso 4

EC Test de ejercicio más propranolol: GH max de 2.1 ng/mL

Test de clonidina: GH max de 0.9 ng/mL

IGF-I 47 ng/mL

PRL: 89 ng/mL

Cortisol: 8 mcg%; ACTH 24 pg/mL

T 4 libre: 0.68 ng/dL

TSH: 0.98 – 10.8 – 7.8 microUI/mL

LH: 0.2 mUI/mL; FSH: 1.6 mUI/mL; estradiol 15 pg/mL

Control a los 6 años. Talla 103 cms. Peso 15 kg.

JC DEFICIT SEVERO DE GH CON PROLACTINA ALTA

sospecha de interrupción del tallo hipofisario

control evolutivo de otros deficits hormonales

Gráfica muy ilustrativa y típica.

Ante un déficit GH severo pensar en otros défícits hormonales

La prolactina es muy informativa cuando sale elevada: indica

interrupción del H – H por el motivo que sea. Obliga a RMN

IGF-I baja en niñas mal comedoras (puede confundir)

El éxito del tratamiento con rhGH: factores de buena respuesta

inicio precoz

respuesta primer año de tratamiento

talla genética alta (ausencia de TBF)

EO retrasada

Peso RN

severidad del DGH

¿ Qué nos enseña este caso ?

Caso 5

Niño adoptado, NO ANOXIA

Estudiado por HIPOTONIA DEL LACTANTE

Niño “blando”. Estudio neurológico normal.

Familia preocupada por su talla.

Estudio digestivo normal

Acude a Endocrinología

Gráfica “ESPECTACULAR”.

IGF-I repetidas veces < a 25 ng/mL,

IGFBP-3 inferior a 0.9 mcg/mL

Test de propranolol: GH < 0.5 ng/mL

Prolactina: 1.2 ng/mL

Resto de ejes HORMONALES: normales

No hipoglucemia

No micropene

CURVA DE TALLA PLANA

Déficit de GH y de PRL

Origen genético

Caso 6. Niña de 3 años,en la consulta desde los 1.5 años de edad por talla baja

Examen Físico

Edad: 1,5 años Talla: 73,3 cm. (-2,84 SDS) Peso: 7,070 Kg. (-3,4 SDS)

PC: 43 cm. (-3,37 SDS)

Edad: 2 años Talla: 76,4 cm. (-3.44 SDS) Peso: 7,31 Kg. (-3,53 SDS)

Edad: 3 años

Talla: 84 cm. (-3.33SDS) Peso: 9.9 Kg. (-2.61 SDS)

PC: 45 cm. (-3,46 SDS)

Edad: 3.36 años Talla: 87.4 cm (-3.19 SDS)

Peso: 9.6 kg (-3.0 SDS)

Antecedentes personales

Diabetes gestacional tto con dieta.

Nacida a las 37 semanas de EG.

Peso: 1960 gr. (-3,46 SDS)

Longitud: 43 cm. (-4,91 SDS)

Perímetro cefálico: 28 cm. (-5,7 SDS)

Exploraciones complementarias

GH (basales): 7,5 ng/mL, 3.6 ng/mL IGF-I: 16 ng/mL, 62 ng/mL, 39 ng/mL

IGFBP-3: 1,62 mcg/ml, 2,27 mcg/mL

Función tiroidea y sistémica: normal.

Fenotipo proporcionada, microcefalia

CI normal

DMO (cortical): normal

Poco apetito, anorexia

Horm Res 2007: 68 (Sup. 1); 173

CIR familiar severo + Microcefalia + Baja talla …..IGF-I R ??

RESULTADOS

Mutación c.A1549T, en heterocigosis, en el exón 7. Cambio de aminoácido en el codón 487: Y487F.

Para descartar que no fuera un SNP, se analizaron 126 controles y no se halló la mutación en ninguno de los

controles

Estudio funcional (Dra L. Audí): patogénica

Paciente C.T.G.

Talla Vertical (2 años a talla adulta). Mujeres Estudio Longitudinal del Crecimiento y Desarrollo. Centro “Andrea Prader”

GH

rhGH: 0.035 mg/kg/d

EC: 3.365 a

VdeC pretto: 6.3 cm/año

Talla: -3.19 SDS

Peso: -3.0 SDS

Pliegue Tr: -2.12 SDS

Pliegue SE: -1.72 SDS

P. Cefálico: - 4.07 SDS

IGF-I: 39 ng/mL

IGFBP-3: 1,78 mcg/mL

EC: 5.06 años

VdeC: 7.2 cm/año

Talla: -2.56 SDS

Peso: -2.67SDS

Pliegue Tr: -1.94 SDS

Pliegue SE: -1.99 SDS

P. Cefálico: - 3.91 SDS

+ 0.66 SDS de ganancia T

IGF-I: 79, 171, 193 ng/mL

IGFBP-3:1,89,2,85, 2.1 mcg/mL

• La “tríada” CIR + Microcefalia y Baja Talla Familiar (sobre todo si hay antecedentes de CIR en la familia y daño placentario) debería de pensar en la posibilidad de un alteración en el gen IGF-IR. • Los niveles de IGF-I no siempre están elevados. • El tratamiento con rhGH hace mejorar la talla moderadamente y dicha respuesta indicaría que el defecto funcional de la proteína no es total por lo que hay “margen” para el tratamiento con rhGH (J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 2421-25).

Gracias…