i

T.C.

Sağlık Bakanlığı

İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi

3. Dahiliye Kliniği

Klinik Şefi: Uzm. Dr. Mecdi ERGÜNEY

HODGKİN LENFOMALI HASTALARDA TEDAVİ ÖNCESİ

VE SONRASI LABORATUVAR DEĞERLERİ İLE

KEMOTERAPİ VE RADYOTERAPİNİN

KARDİYOPULMONER FONKSİYONLAR ÜZERİNE

ETKİSİ

Uzmanlık Tezi

Dr. Derya YAVUZ

İstanbul - 2009

ii

ÖNSÖZ

Asistanlarına en güzel şartları hazırlamaya çalışan, teşvik edip, destekleyen

hastanemiz başhekimi Sn. Op. Dr.Özgür YİĞİT’e,

Asistanlığımın ilk gününde sıcak bir gülümsemeyle karşılayıp, bilgisi, tecrübesi,

deontolojik yaklaşımıyla hepimizin ufkunu genişleten, sevgisiyle bizi kucaklayan, hayata

dair öğrenilecek hep bir şeyin olduğu, dalları altında olmanın huzur ve güvenini hep

hissettiğim ulu çınar, değerli şefim Uzm. Dr. Burhan BEDİR’e,

Daima varlığını yanımda hissettiğim ve varlığıyla bana ışık tutan; aklına,

çalışkanlığına, tükenmeyen enerjisine, başarılarına, kalbinin güzelliğine imrendiğim,

tezimde büyük emeği geçen, tez danışmanım, yoldaşı melek olan, gül yüzlü bahar gözlü

ablam, sevgili Uzm. Dr. Şebnem İzmir GÜNER’e,

Asistanlığımın son yılında sevgi ve desteğini esirgemeyen, huzurlu ve motive edici bir

ortam hazırlayarak çalışabilmemize büyük katkı sağlayan şefim Uzm. Dr. Emin

PİŞKİNPAŞA’ya,

Kendisinden çok şey öğrendiğim, bilgisine, tecrübesine, ufkuna hayran olduğum,

gönülleri fetheden, gönlü yakut, değerli şefim Uzm. Dr. Mecdi ERGÜNEY’e,

Dünyanın en zor görevi anneliği klinik şefliği ile taçlandıran, asistanlarına da anne

şefkati ile yaklaşan sevgili hocalarım Uzm. Dr. Füsun ERDENEN ve Uzm. Dr. Esma

Güldal ALTINOĞLU’na,

Koodinatörlüğümüzü üslenen, zaman zaman sabrını zorladığımız sevgili hocam Uzm.

Dr. Cüneyt MÜDERRİSOĞLU’na,

Tanımaktan onur duyduğum; heybetindeki asalete, tavrındaki zerafete hayranlığımın

katlanarak arttığı, güneşi gölgede bırakacak kadar sevgi dolu, babacan hocam Yedikule

Göğüs Hastalıkları Hastanesi Başhekimi Doç. Dr. Sedat ALTUN’a,

Yardımlarını, sevgisini ve ilgisini hissettiğimiz şef yardımcım Uzm. Dr. İskender

DİK’e, şefim Uzm. Dr. Fettah SAMETOĞLU’na,

Yetişmemde katkıları olan Klinik Mikrobiyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları Klinik Şefi

iii

Uzm. Dr. Muzaffer FİNCANCI’ya, Biyokimya Klinik Şefi Uzm.Dr. Güvenç GÜVENEN’e,

Koşuyolu Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kardiyoloji Klinik Şefi. Doç.Dr. Cevat

KIRMA’ya,

İstatistik çalışmalarımı yapan, başhekim yardımcım sevgili Uzm. Dr. Özgü

KESMEZACAR’a

Üçüncü Dahiliye Kliniği’nde uzmanlık eğitimim boyunca her konuda yardımıma

koşan, iyi ve kötü günlerde sevgisini, emeğini, hoşgörüsünü esirgemeyen; beraber

çalışmaktan keyif aldığım Uzm. Dr.Fatih Öner Kaya’ya, Uzm. Dr. Mutlu Niyazoğlu’na,

Uzm. Dr. Faruk Tekin’e, Uzm. Dr. Ayşe Kubat Üzüm’e, Uzm. Dr. Tamer Çeviker’e, Uzm.

Dr. Rıfat Posta’ya,

Her birinden farklı tatlar aldığım, güzellikler öğrendiğim tüm uzmanlarıma, yan dal

uzmanlarıma,

Beş yıl boyunca ortak kaderimizde bana yol arkadaşı olan, acı ve tatlı anları

paylaştığım, tüm kaprisimi nazımı çeken, fedakarlığını esirgemeyen, asistanlığımın en

büyük kazanımı dostum Dr.Mehmet Fatih AKSOY’a,

Bitmek bilmez gecelerde, bitip tükenmeyen tempoda omuz omuza çalıştığım tüm

asistan arkadaşlarıma,

Zorlu çalışma ortamını ısıtan tüm hemşirelerime, emeği geçen hastane personeline,

Çok erken kaybettiğim cennet kokulu babama, beni tek başına yetiştiren canım

anneme,

Emeği ödenmez sevgili büyükbabama, benim için kalbi atan tüm aile fertlerime,

Sevgisini, desteğini, güvenini hep hissettiren; sevincim, ümidim, gerçeğim, biricik

aşkıma,

Hayatıma anlam, canıma can katan çiğ tanesi kızıma,

Sonsuz teşekkürler…

Dr. Derya YAVUZ

iv

İÇİNDEKİLER

ÖNSÖZ .............................................................................................................................................. ii 

KISALTMALAR ............................................................................................................................... v 

TABLO LİSTESİ ............................................................................................................................ viii 

ŞEKİL LİSTESİ ................................................................................................................................ ix 

ÖZET ................................................................................................................................................. x 

SUMMARY ..................................................................................................................................... xii 

1.  GİRİŞ ve AMAÇ ....................................................................................................................... 1 

2.  GENEL BiLGiLER .................................................................................................................... 4 

2.1.  HODGKİN LENFOMA TANIMI VE TARİHÇESİ ......................................................... 4 

2.2.  EPİDEMİYOLOJİSİ .......................................................................................................... 5 

2.3.  ETYOLOJİSİ ..................................................................................................................... 5 

2.4.  PATOFİZYOLOJİSİ .......................................................................................................... 8 

2.5.  HODGKİN LENFOMA KLİNİĞİ ................................................................................... 11 

2.6.  LABORATUVAR BULGULARI ................................................................................... 17 

2.7.  HODGKİN LENFOMA AYIRICI TANISI ..................................................................... 20 

2.8.  HODGKİN LENFOMA TANISI ..................................................................................... 20 

2.9.  HODGKİN LENFOMA EVRELEMESİ ......................................................................... 22 

2.10.  HODGKİN LENFOMA TEDAVİSİ ........................................................................... 24 

2.11.  PROGNOSTİK FAKTÖRLER .................................................................................... 29 

2.12.  TEKRARLAYAN HASTALIK ................................................................................... 30 

2.13.  TAKİP .......................................................................................................................... 30 

2.14.  TANI VE İZLEMDE KULLANILAN PROGNOSTİK DEĞERLER ........................ 31 

2.15.  TEDAVİLERİN YAN ETKİLERİ .............................................................................. 35 

3.  YÖNTEM VE GEREÇLER ..................................................................................................... 52 

4.  BULGULAR ............................................................................................................................ 57 

5.  TARTIŞMA ............................................................................................................................. 65 

6.  KAYNAKLAR ........................................................................................................................ 77 

v

KISALTMALAR

HL : Hodgkin Lenfoma

HDL : Hodgkin Dışı Lenfoma

LAP : Lenfadenopati

NS : Nodüler Sklerozan

LZ : Lenfositten Zengin

MH : Mikst Hücreli

LY : Lenfositten Yoksun

NLPHL : Nodüler Lenfosit Predominant

Hodgkin Lenfoma

EBV : Ebstein Barr Virüsü

WHO : Dünya Sağlık Örgütü

RS : Reed Sternberg

BT : Bilgisayarlı Tomografi

PET : Pozitron Emisyon Tomografisi

KT : Kemoterapi

RT : Radyoterapi

ESH : Eritrosit Sedimentasyon Hızı

CRP : C-reaktif Proteini

β2µ : β2 mikroglobulin

LDH : Laktat Dehidrogenaz

GHSG : German Hodgkin Lymphoma Study Group

vi

EORTC : European Organization for Research and Treatment of Cancer

SFT : Solunum Fonksiyon Testi

DLCO : CO difüzyon kapasitesi

FEV1 : 1. Saniye Zorlu Ekspirasyon Volümü

TLC : Total Akciğer Kapasitesi

FVC : Zorlu Vital Kapasite

PEF : Zirve Ekspiratuvar Akım Hızı

F25-75 : Zorlu Ekspirasyon Ortası Akım Hızı

FEV1/FVC : İlk Bir Saniyede Zorlu Vital Kapasiteden Atılabilen Hava Yüzdesi

EKG : Elektrokardiyografi

EKO : Ekokardiografi

MOPP : Nitrogen Mustard, Vinkristin, Prokarbazin, Prednizon

ABVD : Adriamisin, Bleomisin, Vinblastin, Dakarbazin

COPP : Siklofosfamid, Vinkristin, Prokarbazin, Prednizon

ABV : Adriamisin, Bleomisin, Vinblastin

AML : Akut Miyeloid Lösemi

HIV : İnsan Bağışıklık Yetmezliği Virüsü

AIDS : Kazanılmış İmmun Yetmezlik Sendromu

NFkB : Nükleer Faktör kapa B

TNF : Tümör nekroz faktör

TGFB : Transform Büyüme Faktörü Beta

IL : İnterlökin

INF : İnterferon

LIF : Lenfokin Baskılayı Faktör

vii

PDGF : Platelet kaynaklı Büyüme Faktörü

GM-CSF : Granülosit Monosit Koloni Uyaran Faktör

M-CSF : Monosit Koloni Uyaran Faktör

CD : Farklılaşım Kümesi

EBER : Epstein Barr Erken RNA

EBNA : Epstein Barr Nüklear Antijen

LMP : Latent Membran Proteini

HLA : İnsan Lökosit Antijeni

FLIP : Fas Aracılı Apoptozis

FDG : Florodeoksiglukoz

NK : Doğal Öldürücü

IFRT : Tutulumuş Alan Radyoterapi

STLI : Subtotal Lenfoid Radyoterapi

IPS : Uluslararası Prognostik Skor

LAG : Lenfanjiografi

viii

TABLO LİSTESİ

Tablo 1 : HL’de Klinik Ve Histopatolojik Bulguların Sitokin Salınımı İle

İlişkisi

8

Tablo 2 : Hodgkin Lenfoma İçin Önerilen WHO Sınıflaması 10

Tablo 3 : Hodgkin Lenfoma'nın Teşhisi İçin Gerekli Olan Laboratuar

Testleri

17

Tablo 4

: Hodgkin Hücrelerinin Sitokin Üretimi Ve Hodgkin Lenfoma İle

İlişkili Biyolojik Bulgular

19

Tablo 5 : Tanı ve Evrelendirme İçin Yapılması Gereken İşlemler 23

Tablo 6 : Hodgkin Lenfoma’da Ann-Arbor Evrelemesi 23

Tablo 7 : Hodgkin Lenfomada Kullanılan Kemoterapi Protokolleri 28

Tablo 8 : Uluslararası Prognostik Skor (IPS) 30

Tablo 9 : WHO/ECOG Performans Durum Değerlendirmesi 53

Tablo 10 : HL Tanılı Hastaların Demografik Dağılımı 54

Tablo 11 : HL tanılı Hastaların Karakteristik Özellikleri 55

Tablo 12 : HL Tanılı Hastaların Tedavilerine Göre Dağılımı 55

Tablo 13 : HL tanılı Hastaların Evre, B Semptom ve Bulky Durumlarına Göre

Tedavi Protokolleri

61

Tablo 14 : Sadece Kemoterapi Alan HL Tanılı Hastaların Değerleri 62

Tablo 15 : Kemoterapi ve Mediastinal Radyoterapi Alan HL Tanılı Hastaların

Değerleri

63

ix

ŞEKİL LİSTESİ

Şekil 1 : Spirogram 45

Şekil 2 : a.b.c. Akciğer Volümleri 47-48

Şekil 3 : Zorlu Vital Kapasite Manevrası 49

Şekil 4 : Maksimal Ekspirasyon Ortası Akım Hızı 50

Şekil 5 : Akım-Volüm Eğrisi 51

Şekil 6 : Hastaların Cinsiyet Dağılımı 57

Şekil 7 : Hastaların B Semptom Varlığına Göre Dağılımı 58

Şekil 8 : Hastaların Tutulumlarına Göre Dağılımı 58

Şekil 9 : Hastaların Histopatolojik Dağılımı 59

Şekil 10 : Hastaların Evrelere Göre Dağılımı 59

Şekil 11 : Hastaların Tedavi Prokollerine Göre Dağılımı 61

x

ÖZET

Hodgkin lenfoma bir lenfoproliferatif malignite olup genellikle soliter ya da

generalize lenfadenomegali ile ortaya çıkar. Yeni tanımlanan kanser vakaların yaklaşık

%1’i Hodgkin lenfomadır.

Hodgkin lenfomada en iyi sonucu almak için tanı amaçlı testler, prognostik

belirleyiciler ve tedavi şarttır.

Bugün artık Hodgkin lenfomada kombine tedavi ile (KT + RT) kür elde etmek

mümkündür. Tedavinin amacı hastanın kür şansını arttırma yanında uzun süreli toksisiteyi

minimuma indirme olmalıdır. Bu kombine tedaviler aynı zamanda akciğer ve kardiyak

toksisiteye neden olabilmektedirler.

Çalışmamıza, İ.E.A.H Hematoloji polikliniğinde takip edilen, kemoterapi ve

radyoterapi almış Hodgkin lenfoma’lı 12’si kadın (%35.2), 22'si erkek (%64.8) olmak

üzere toplam 34 hasta alınmıştır.

Çalışmamızda tedavisi öncesi ve sonrası hemoglobin, lökosit, lenfosit, serum

albümin, CRP, β2mikroglobulin, ferritin, LDH düzeyleri ile; kemoterapi ve radyoterapi

tedavisinin kardiyopulmoner ve tiroid fonksiyonları üzerine olan etkilerinin saptanması

amaçlanmıştır.

Hastaların tedavi öncesinde, tedavi bitiminden 1 ay, 6 ay ve 12 ay sonrasında

biyokimyasal değerleri, akciğer spirometrik parametreleri ve sol ventrikül ejeksiyon

fraksiyonu değerlendirilmiştir.

Çalışmamız Hodgkin Lenfoma tanısında akut faz reaktanlarının tümör yükünü

belirlemede ve izlemde önemli olduğunu, tedaviye yanıtı etkilemede tek başına değil de

diğer prognostik faktörlerle beraber değerlendirilmesi gerektiğini göstermektedir.

Çalışmamızda sadece kemoterapi alanlarda; tedavi bitiminden 1 ay, 6 ay ve12 ay

sonraki SFT değerlendirilmiş ve ortalama TLC değerleri ile tedaviden önceki ortalama

TLC değerleri karşılaştırıldığında, bu değerlerde tedavi bitimininin ilk ayından itibaren

istatistiksel olarak anlamlı düşüşler gözlenmiştir. Yine FEV1/FVC oranında istatistiksel

olarak anlamlılık saptanmıştır, önce düşüş sonrası ise yükselme saptanmıştır.

xi

Kemoterapi ile birlikte mediastinal radyoterapi alan grupta ise, tedavi bitiminden 1

ay sonraki ortalama TLC değerleri, tedavi öncesi ortalama TLC değerlerinden istatistiksel

anlamlı olarak daha düşük bulunmuştur. Yine DLCO değerinde 1.ay ve 6.ayda başlangıç

değerine göre istatistiksel olarak anlamlı düşüş saptanırken 1.yılda ise başlangıca göre

yükselme saptanmıştır. PEF, FEV1 ve FVC değerinde de 1.yılda başlangıç değerine göre

istatistiksel olarak anlamlı bir düşüş gözlenmiştir. FEV1/FVC ve TLC değerlerinde ise

1.yılda başlangıç değerine göre istatistiksel olarak anlamlı yükselme saptanmıştır.

Hastalarımızın hiçbirinde kardiyak semptom saptanmamış olup, bütün hastaların

ejeksiyon fraksiyonu normal değerlerde idi.

HL tedavisi alan hastaların uzun süreli takiplerinde kardiyopulmoner

komplikasyonların, tiroid fonksiyon bozukluklarının geç dönemde ortaya çıkabileceğini

düşünerek hastaların takip süresinin daha uzun olması gerektiği vurguluyor, gerek RT doz

ve alanının azaltılması gerekse kardiyopulmoner sistem üzerine toksisitesi olan ilaçların

kümülatif dozlarının düşürülmesi açısından yapılan çalışmaların sonucunda yaşam süresi

ve kalitesinin artacağını umut ediyoruz.

xii

SUMMARY

Hodgkin's lymphoma is a lymphoproliferative malignancy usually presents with

solitary or generalized lymphadenomegaly. 1% of newly diagnosed cancer patients are

diagnosed as Hodgkin's lymphoma.

Diagnostic tests, prognostic markers and definitive cure are needed to get the best

result from HL.

The aim of the therapy is summarized as early diagnosis of the disease, obtaining

complete remission and controlling the side effects.Today remission can be obtained with

the combination therapy of chemo and radiation therapies in HL These therapies may

cause pulmonary and cardiac toxicities.

34 patients of HL followed in hematology department of İstanbul Teaching and

Research hospital 12 women (%35.2) and 22 men (%64.8) having chemotherapy or

chemo-radiotherapy were included in our study.

Serum hemoglobin, leukocyte, lymphocyte, albumin, CRP, beta 2 microglobulin,

ferritin, LDH levels before and after therapies; cardiopulmonary and thyroid effects of

chemotherapy and radiation therapy were investigated.

Biochemical markers, lung function tests and left ventricule ejection fractions of

patients were examined before, one month, six months and 12 months after the therapies.

Acute phase reactants were found to be important in determining tumor burden and

follow up in HL patients. Together with other prognostic factors they are helpful in

determining the response.

Statistically significant decrease of TLC after therapy was found in HL patients

having only chemotherapy right after first month.

In patients having both chemo and radiotherapy TLC values of 1 month after therapy

vs pretherapy a statistically significant decrease is found. DLCO values following 1 and 6

month of therapies vs pretherapy also has a significant decrease and an increase after 12

months. PEF, FEV1 and FVC values had a statistically significant decrease but FEV1/FVC

xiii

and TLC values were found to have a significant increase.

None of our patients had cardiac symptoms, and all of them had noırmal left

ventricular ejection fraction.

Cardiopulmonary complications and thyroid disfunctions were detected in long term

follow up of HL patients. Therefore we believe that long follow ups must be done to

patients. We hope that quality of life in patients may be increased by decreasing doses of

radiotherapy and cumulative doses of cardiotoxic drugs.

1

1. GİRİŞ ve AMAÇ

Gelişmiş tanı ve tedavi stratejileri, teknolojik imkânlara rağmen malign hastalıklar

insan sağlığını ciddi bir şekilde tehdit etmektedir (1). Erken tanı, tümör ve metastazlarının

etkin bir şekilde tedavi edilmesinde en önemli faktörlerden biridir. Erken tanı ve takipte

bazı tümör tanımlayıcılar, prognostik belirteçler kullanılmaktadır.

Günümüzde tedavide hedef, hastalığın erken tanısı ve tamamen ortadan kaldırılması

yanında uzun süreli yan etkilerinin kontrol altında tutulması şeklinde özetlenebilir.

Hastaların klinik değerlendirilmesinde kullanılan tümör tanımlayıcılar ve prognostik

belirteçler alttaki patolojinin varlığını, aktivitesini ve yaygınlığını yansıtır. Prognostik

kriter hastalığın olası seyri konusunda bilgi veren ve hasta izleminde de kullanılabilen tanı

aşaması veya sonrasındaki ölçümdür (2).

Akut faz reaktanlarının monitörizasyonu hastalığın ciddiyeti ve tedavinin etkinliği

için objektif bir kriter sağlar. Akut faz cevabı ateş, lökositoz ve plazmadaki bazı protein

düzeylerinde belirgin artışla karakterizedir (3-6).

Karaciğerde interlökin (IL) 6’nın kontrolü altında sentezlenen C Reaktif Protein

(CRP) bir akut faz reaktantıdır. Enflamasyon, infeksiyon, malignite ve otoimmün

hastalıklar gibi birçok durum CRP düzeylerinde artışa yol açmakla birlikte otoimmün

hastalıklar ve malignitelerdeki CRP artışı uzun süreli olabilir (7-9)

Artmış serum ferritin konsantrasyonları akut faz reaktanı olabileceği gibi, akut

lösemi, Hodgkin lenfoma ve gastrointestinal sistem tümörlerinde de yükselmiştir. Serum

Laktat dehidrogenaz (LDH) aktivitesi myokard infarktüsü, pulmoner infarkt, hemolitik

2

anemi, pernisiyöz anemi, lösemi, lenfoma ve diğer maligniteler, karaciğer hastalıkları,

böbrek infarktı, nöbetler ve serebral hasarda artar (10).

Kanserli olgularda LDH artışı klinik tanıda kullanılabilmekle beraber, tedavi sonrası

tümör büyüklüğünün izlenmesinde de kullanılabilir (11).

Beta 2 mikroglobülin (β2μg) böbrek yetmezliği, inflamasyon ve çeşitli lenfoma

tiplerinde yükselir; tümör yükü veya tedaviye verilen cevabın değerlendirilmesinde

kullanılmaktadır (11,12).

Hodgkin lenfoma (HL) genellikle soliter ya da generalize lenfadenomegali ile ortaya

çıkan, tüm kanserlerin %1’ini, lenfomaların ise %25-40’ını oluşturan lenfoproliferatif bir

hastalıktır (13).

Hodgkin lenfomada en iyi sonucu almak için tanı amaçlı testler ve tedavi şarttır (10).

Hodgkin lenfomanın tıbbi tedavisinde kullanılan modern kemoterapi ve radyoterapi

kombinasyonları ile hastaların sağkalım şansları artmış ancak beraberinde tedaviden

kaynaklanan erken ve geç dönem yan etkilerin görülme sıklığı da artmıştır (14, 15).

Tedavi sonrası görülen erken ve geç dönem yan etkiler arasında pulmoner ve

kardiyovasküler sistem bozuklukları, nörodejeneratif ve nörofizyolojik fonksiyonlarda

bozukluk, gonadal toksisite, kemik dansitesinde azalma ve ikincil kanserlere yatkınlık

sayılabilir (16).

Kardiyopulmoner komplikasyonlar arasında radyasyon ve kemoterapi sonrası

pnömoni, pulmoner fibrozis, solunum fonksiyon testlerinde obstrüktif ve restriktif

değişiklikler, plevral efüzyon, kongestif kalp yetmezliği, akut perikardit, perikardiyal

efüzyon, aritmiler ve kapak hastalıkları sayılabilir.

Tedavinin üzerinden zaman geçtikçe hastaların asemptomatik kardiyopulmoner

fonksiyonel bozukluk sıklığında artış bildirilmiştir. Bu yüzden hastaların semptomları

olmasa bile iki-üç yılda bir solunum fonksiyon testi ve ekokardiyografi ile takip edilmeleri

gerekir (17,18).

Endokrin sistemde özellikle radyoterapiye bağlı tiroid bezi fonksiyonlarında

bozukluklardan radyasyon sonrası tiroidit, hipotiroidi, hipertiroidi, Graves hastalığı, tiroid

3

nodülü ve tiroid kanseri gibi yan etkilerler daha sık gözlenmeye başlamıştır (14,15,18-21).

Çalışmamızda hematoloji kliniğinde Hodgkin lenfoma tanısı ile takip edilen,

kemoterapi ve radyoterapi almış hastalarda; tedavisi öncesi ve sonrası hemoglobin, lökosit,

lenfosit, serum albümin, CRP, β2 mikroglobulin, ferritin, LDH düzeyleri ile; kemoterapi

ve radyoterapi tedavisinin kardiyopulmoner ve tiroid fonksiyonları üzerine olan etkilerini

saptamak amaçlanmıştır.

4

2. GENEL BiLGiLER

Lenfoma; immün sistem hücrelerinin farklı diferansiyasyon aşamasından orjinini

alan bu nedenle morfoloji, immünoloji ve klinik bulguları birbirinden farklı olabilen

lenfoid hücre maligniteleridir.

Hodgkin lenfoma (HL) ve Hodgkin Dışı lenfoma (HDL) olmak üzere iki ana gruba

ayrılır (22).

2.1. HODGKİN LENFOMA TANIMI VE TARİHÇESİ

Hodgkin lenfoma ilk defa 1832 yılında Thomas Hodgkin tarafından 7 olguluk bir seri

ile tanımlanmıştır. Hodgkin lenfoma, tedavi ile hastaların kayda değer bir kısmında şifa

sağlanabilen hematopoietik/lenfoid dokulara ait tanımlanmış ilk malign hastalık olması

sebebiyle önemli bir yere sahiptir (23-26).

Hodgkin lenfomada, hastalığın anatomik yayılımı ve daha az oranda histolojik alt

tipi, prognozu belirlemede ve optimal tedavi seçiminde belirleyici faktörlerdir. Tedavide

amaç, hastalarda minimal komplikasyon ile kür elde etmektir. Kemoterapi (KT) ve

radyoterapi (RT) ile tek başına kür elde edilebilmekle birlikte, kombine tedavi ile optimal

sonuç elde edilmektedir.

HL ile HDL arasında klinik davranış, tedaviye yanıt ve prognoz açısından önemli

farklılıklar vardır. En belirgin farklılıklardan biri HL’nın lenfatik drenaj yoluna uygun

olarak sıralı bir şekilde bir lenf bezinden diğerine yayılmasıdır. HDL’de tipik olarak

görülen eş zamanlı birçok lenf bölgesinin tutulumu HL için nadirdir.

5

2.2. EPİDEMİYOLOJİSİ

Hodgkin lenfoma, lenfomaların %25-40’ını oluşturmaktadır (23-27).

HL’nın yaşla dağılımı bimodal bir özellik göstermektedir. İlk birikim üçüncü dekatta

ikinci birikim ise 50 yaş üzeridir. Hodgkin lenfomada erkek / kadın oranı 1.4:1 olarak

bildirilmektedir. Gelişmiş ülkelerde HL’nın genç yaşlarda, anne eğitimi yüksek olanlarda

ve kardeş sayısı az olanlarda daha sık görüldüğü bildirilmektedir (2). Gelişmemiş ülkelerde

HL’nin görülme sıklığı azalır, bu ülkelerde 15 yaşından önce görülme sıklığı artarken

adölesan ve genç erişkinlerde pik daha az belirgindir (24-28).

2.3. ETYOLOJİSİ

Hodgkin lenfoma’nın etiyolojisi tam olarak aydınlatılamamıştır. Ancak etyolojisinde

rol alan risk faktörleri immünite, enfeksiyöz faktörler ve genetik yatkınlık olarak 3 alt

grupta toplanabilir (18).

Genetik Yatkınlık

Ailesel HL tüm vakaların yaklaşık % 5’i kadardır. Birinci derece akrabalarda HL

gelişim riski 3 kat daha artmıştır. Bu bağlantı genç yaştaki hastalarda, erkeklerde ve

kardeşlerde daha güçlüdür (29). HL gelişim riskinin monozigotik ikizlerde dizigotik

ikizlere göre daha fazladır (30). Birden fazla çocuğunda HL saptanan ailelerde HLA

gruplarından A1, B5, B8 ve B18 tiplerinin sık görüldüğü de bildirilmiştir (31).

Enfeksiyöz Faktörler

HL’nin, epidemiyolojik özellikleri hastalığın etyolojisinin tanı yaşı ile değiştiğini

bildirmektedir. Genç erişkin tipinin paralitik poliomyelite benzer özellikleri olduğu için

enfeksiyon ajanlarına gecikmiş maruziyetin HL gelişimi için risk oluşturduğu

düşünülmüştür (32).

Epstein Barr Virüs (EBV)’nin HL ile birlikteliği birçok epidemiyolojik ve serolojik

çalışmalarla gösterilmiştir (18).

Geçirilmiş enfeksiyöz mononükleoz 30 yıldan fazla zamandır HL gelişimi için risk

faktörü olarak tanımlanmıştır (30).

6

Son zamanlarda yapılan bir çalışmada 15-34 yaş arasındaki enfeksiyöz

mononükleozlu geniş bir hasta populasyonunda HL gelişim riski belirgin olarak artmış ve

bu artışın 20 seneyi aşan dönem içinde de devam ettiği bildirilmiştir (33).

HL biyopsi materyalerinin yaklaşık %25-50’sinde, Reed Sternberg (RS)

hücrelerinde, EBV DNA ve gen ürünleri pozitif bulunmuştur, bu da HL ve EBV arasındaki

ilişkinin bir göstergesi olarak kabul görmüştür (34).

Yapılan başka bir çalışmada HL insidansındaki artışın özellikle çocukluk çağı ve 55-

74 yaş arası dönemindeki EBV ile ilişkili olduğu, 15-34 yaş arası genç erişkinlik

dönemindeki EBV ile ilgili olmadığı bildirilmiştir (35).

HL’li hastaların büyük bir kısmında EBV antikor titresinin yüksek olması, EBV’nin

HL gelişimini kolaylaştırdığını düşündürmüştür. Bu hipotez aynı zamanda in situ

hibridizasyon ile RS hücrelerinde EBV genomunun tesbit edilmesi ve virüse ait early RNA

(EBER1-EBER2) dizilerinin gösterilmesi ile desteklenmiştir (36).

EBV ile ilişkili vakalarda virus RS hücrelerine ve variantlarına lokalizedir. EBV gen

ürünlerini kodlayarak üretmiştir ve bu gen ürünleri Latent Membran Protein 1 (LMP1),

Latent Membran Protein 2A (LMP2A) ve Epstein Barr Nükeer Antijen 1 (EBNA1) olarak

tesbit edilmiş olup ve bu üretim patterni EBV enfeksiyonunun latent tip 2 şekli ile

ilişkilidir (37). EBV LMP 1 üretimi klasik HL histolojik alt tipleri arasında değişkenlik

gösterir. HIV ile bağlantılı lenfositten yoksun HL’de % 10, karışık hücreli HL’de % 75,

lenfositden zengin tipinde % 45-45 ve noduler sklerozan tipinde % 10-40 olarak ilişkili

bulunmuştur (38).

HL EBV haricinde kızamık virüsü ile de ilişkili bulunmuştur. Benharroch ve ark.

çocukluk çağında kızamık virüsüne maruz kalmanın, 15-34 yaş arası genç erişkin dönemde

HL gelişim riskini arttırdığını ve çalışmalarındaki % 50’den fazla hastada HL tümör

dokusunda veya lenf nodunda kızamık virüsü antijenin pozitif olduğunu göstermiştir (39).

İmmünite

HL immünolojik bozukluklarla birlikte yüksek oranda görülmektedir. Bazı

araştırıcılar dual etiyoloji varsayımını ileri sürmektedir. Çocuk ve gençlerde görülen HL ile

7

orta ve ileri yaşlarda saptanan hastalığın farklı epidemiyolojik nedenlerle oluştuğu

düşünülmektedir.

Primer immün yetmezliği olan hastalarda lenfoma gelişme riski çok fazladır. Bu

immün yetmezlik durumları: Ataksi Talenjiektazi, Wiskott Aldrich Sendromu, Chediak

Higashi Sendromu, Ig A eksikliği, Kombine immün yetmezlik, X’e bağlı lenfoproliferatif

Sendromdur. Primer immun yetmezlik sendromları dışında, immün-supresif tedavi verilen

böbrek ve kalp transplantasyonu yapılan hastalarda veya AİDS dahil çeşitli kazanılmış

immünite bozukluğu olan bireylede de HL’yi de içeren çeşitli malign lenfomalar artmış

oranlarda saptanmaktadır (40).

Eski epidemiyolojik çalışmalarda çocukluk çağında enfeksiyöz ajanlara geçikmiş

maruz kalmanın, genç erişkinlik döneminde HL gelişimi için belirgin risk faktörü olduğu

tesbit edilmiştir (41,42).

Chang ve ark. yaptığı son çalışmada da erken dönemde yuva ve bakım evlerine

verilen çocukların genç erişkinlik döneminde HL gelişim riski azalmıştır. Bu risk azalması,

çocukluk çağında enfeksiyöz ajanlara erken maruz kalmanın sonucunda artan hücresel

immünite olgunlaşması ile açıklanmıştır (43).

Son yıllarda mikrodiseksiyon ve polimeraz zincir reaksiyonu tekniklerinin gelişmesi

tümör hücre populasyonu sayısının in vitro olarak artırılmasını ve tümör hücrelerinin

benign poliklonal zeminden ayrılabilmesini sağlamıştır. Bu çalışmalar sonucunda RS

hücrelerinin klonal immüngloblin (Ig) rearanjmanları içerdiği ve bu sebeple neoplazinin B

hücre kökenli olduğu gösterilmiştir (44). Hodgkin enfomada neoplastik hücrelerin çeşitli

sitokinler saldığı tesbit edilmiş, bu salınımın özellikle hastalığın iki ana alt tipinde, belirgin

bir histopatolojik görünüm ve klinik bulgularla ilişkili olduğu sonucuna varılmıştır. RS

hücrelerinde CD30 ve CD40 ekspresyonundaki artış NFkB ve c-jun N-terminal kinaz

yolunun aktivasyonu ve sonuç olarak da RS hücre proliferasyonu, adhezyon moleküllerinin

ekspresyonu, sitokin salınımı ile ilişkilendirilmiştir. Klasik Hodgkin Lenfomada (cHL)

eozinofili ve kollajen skleroz gibi histopatolojik bulgular IL-4, IL-5, eotaksin, IL-6, IL-7,

IL-13, Tümör nekroz faktör (TNF), lenfotoksin, Transform Büyüme Faktörü Beta (TGF- β)

ve basic fibroblast growth faktör salınımına bağlanmıştır. Sitokinler tarafından düzenlenen

8

adhezyon moleküllerinin de RS hücrelerine ve çevreleyen komşu T lenfositlere etki ederek

hastalığın metastatik kapasitesini belirlediği düşünülmüştür. Sistemik semptomlar en fazla

artmış IL-6 seviyesi ile ve tedavi almamış hastalardaki immünsüpresyon da en fazla TGF-

β seviyesi ile korrelasyon göstermiştir (29).

Tablo 1: HL’de Klinik Ve Histopatolojik Bulguların Sitokin Salınımı İle İlişkisi Bulgular Sitokinler *B semptomları TNF,LT-alfa,IL-1,IL-6

*Polikaryon oluşumu INF-gama,IL-4

*Skleroz TGF-β,LIF,PDGF,IL-1,TNF

*Akut faz reaksiyonu IL-1,IL-6,IL-11,LIF

*Eozinofili IL-5,GM-CSF,IL-2,IL-3

*Plazmasitoz IL-6,IL-11

*Hafif trombositoz IL-6,IL-11,LIF

*T hücre ve HRS hücre IL-1,IL-2,IL-6,IL-7,IL-9,TNF,CD30L,

etkileşimi CD40L,CD80,CD86,LT-alfa

*İmmün yetmezlik TGF-β, IL-10

*Otokrin büyüme faktörleri IL-6,IL-9,TNF,CD30L,M-CSF

*ALP de artış M-CSF

*Nötrofil aktivasyonu ve birikimi IL-8,TNF,TGF-β

2.4. PATOFİZYOLOJİSİ

Makroskobik Bulgular

HL yayılımı sıklıkla bir lenf nodundan komşu bir lenf noduna sıçrama şeklindedir.

Genelde sol suprakalviküler lenf nodu tutulumunu abdominal paraaortik lenf nodu

tutulumu takip eder. Sağ supraklaviküler lenf nodu tutulumu mediastinal adenopati ile

ilişkili olmaya eğilimlidir. Paraaortik lenf nodu tutulumu sıklıkla dalak tutulumu ile

birliktedir ve takiben karaciğer ve/veya kemik iliği tutulumuyla da birlikte görülür.

Histopatolojik tiplerin içinde komşuluk yoluyla yayılım eğilimi en sık nodüler sklerozan

9

tipindedir (18).

Mikroskobik Bulgular

HL tümör karakterinde malign hücre populasyonu total hücre populasyonunun %

0.1-% 10’udur.

Tümör hücrelerinin çoğu sitokin salınımı sonucu gelişen inflamatuar hücre

infiltrasyonu (ör: histiyositler, plazma hücreleri, lenfositler, eozinofiller, nötrofilller) ve

fibrozis yapısındadır. Diagnostik Reed-Sternberg hücresi büyük, (15-45 μm çapında ya da

daha büyük) hafif bazofilik sitoplazmalı, iki nükleus veya iki nükleer lobu olan hücrelerdir.

Bu hücreler kalın bir nükleer membrana, soluk boyanan kromatine ve iki geniş eozinofilik

nükleolusa sahiptir. Nükleoluslar karakteristik olarak makronükleolus görünümünde olup,

büyüklükleri komşu lenfositlere eşittir. Reed Sternberg hücrelerinin variantları da vardır.

Bunlar laküner hücre, mumya hücre ve L&H hücre (popcorn hücre) olarak adlandırılırlar

(46). Patogenezinde germinal merkezlerdeki B-hücrelerinden köken alan RS hücreleri

istenmeyen mutasyonlar sonucu B-hücre reseptör afinite kapasitesini kaybetmiş, klonal

seleksiyona karşı koyarak, apopitozisden (programlı hücre ölümünden) kaçmayı

başarmıştır. Apopitozdan bu kaçışda, sinyal aktivasyonu yolundaki fas aracılı apopitoz

inhibitörü (FLIP) reseptörünün artması ve transkripsiyon faktörlerinden nükleer faktör k

(NF-k) seviyesinde artma sorumlu tutulmaktadır (47,48).

Histopatolojik Sınıflandırma

HDL’lerdeki sınıflama kargaşası ve sık değişikliklerin tersine HL sınıflaması basit ve

kalıcıdır. 1966’dan beri kullanılan Rye sınıflaması 4 histolojik alt tip içerir. WHO’ya göre

yeniden düzenlenen HL sınıflaması da Rye’ın modifiye edilmiş halidir. Hodgkin lenfoma

için güncel olarak kullanılan sınıflama, WHO sınıflamasıdır (Tablo 2). Nodüler

Lenfositten Zengin Hodgkin Hastalığı (nodular lymphocyte predominant Hodgkin’s

Disease (NLPHD) ) klasik HL başlığı altında toplanan diğer alt tiplerden ayrı tutulmuş,

Klasik HL başlığı altında ise Lenfositten Zengin Nodüler Sklerozan, Mikst Hücreli ve

Lenfositten Yoksun tipler yer almıştır.

Gelişmiş ülkelerde NS tip HL, tüm olguların 2/3’ünü oluşturmaktadır (24-26). Mikst

10

Hücreli tip HL ise Türkiye ve gelişmekte olan ülkelerde en sık görülen tiptir.

Tablo 2. Hodgkin Lenfoma İçin Önerilen WHO Sınıflaması A. Nodüler Lenfosit Predominant Hodgkin Lenfoma

B. Klasik HL

1. Lenfositten Zengin

2. Nodüler Sklerozan

3. Mikst Hücreli

4. Lenfositten Yoksun

C. Sınıflandırılamayan

Nodüler Lenfosit Predominant Hodgkin Lenfoma (NLPHL); Klinik gidişat,

immünfenotipik özellikleri, hastalık seyri ve prognoz bakımından HL’nın diğer

formlarından farklıdır. NLPHL’da neoplastik hücrelerin CD 20 ekspresyonu bilinmektedir

(49-52). Hastaların çok büyük bir kısmına evre IA döneminde tanı konmaktadır. Özellikle

periferal lenf nodlarından başlar. Klinik seyir, prognoz ve yaşam süresi, diğer HL

tiplerinden daha iyidir (50, 53,54).

Lenfositten Zengin Tip (LZ): Klasik HL’nın en iyi prognozlu histolojik alt grubunu

oluşturmaktadır. Genellikle erken evrede tanı konur. Periferik lenf nodundan başlar,

mediasten tutulumu nadirdir. Hodkgin dışı lenfomaya özellikle de diffüz büyük B hücreli

lenfomaya dönüşme riski veya nüks gelişme riski diğer histopatolojik alt gruplardan daha

fazladır. Buna rağmen 10 yıllık sağkalım %90’ın üzerindedir (23-25).

Nodüler Sklerozan Tip (NS): Gelişmiş ülkelerde en sık görülen tiptir. Mediasten ve

servikal lenf nodu tutulumu sıktır. Daha çok genç bayanlarda görülür. İyi prognozlu

histopatolojik alt gruplardan biridir (23-27,49).

Mikst Hücreli Tip (MH): Gelişmekte olan ülkelerde ve AIDS’li hastalarda en sık

görülen tiptir. Her yaşta, özellikle orta yaşlarda görülür. LZ ve NS histopatolojik tiplere

göre daha kötü seyir gösterir (23-25).

11

Lenfositten Yoksun Tip (LY): Tanı konduğunda sıklıkla ileri evrededir, ileri yaşta

görülür ve genellikle yaygın hastalık şeklindedir. Lenfositten yoksun tip en az görülen ve

prognozu en kötü olan histopatolojik tiptir (23-25).

2.5. HODGKİN LENFOMA KLİNİĞİ

Hodgkin Lenfoma’lı hastaların yaklaşık %90’ınında görülen ilk bulgu lenf bezlerinin

büyümesidir (55). Tutulan lenf nodu lastik kıvamında elastik ve ağrısızdır.

Lenfadenopatilerin en sık görüldüğü yer %80 oranında servikal bölgedir. Servikal bölgenin

tutulumu tek veya iki taraflı olabilir. İlk gelişte mediastinal bölgenin %60, aksiller

bölgenin %6-20, inguinal bölgenin %6 oranında tutulduğu bildirilmiştir (40). Hastaların %

20’sinde ise lenfadenopati (LAP) diyafragma altındadır (56). Bir lenf nodu veya nodal

kitlenin ≥ 10 cm olmasına bulky denir (18). Mediastinal lenfadenopatisi olan hastalar,

klinik olarak asemptomatik olabileceği gibi nonproduktif öksürük, soluk borusu veya bronş

basısına bağlı bulgular da gösterebilir. Mediastinumda en çok paratrakeal ve trakeobronşial

lenf nodu grupları tutulur. Ön mediastinal LAP’nin nadiren vena kava superiora basısı

nedeni ile yüzde şişme ve baş-boyun venlerinde genişleme görülebilir. Sırt ağrısı, kemik

ağrıları ve spinal kord kompresyon semptom ve bulguları tespit edilebilir. Santral sinir

sisteminde (SSS) parankimal veya meningeal tutulum nadirdir (23-25).

Hodgkin lenfoma bir sonraki lenf düğümü bölgesine aşama aşama yayılır. Genellikle

gidiş şekli boyundan mediastene, çölyak lenf nodlarına, buradan da dalak, karaciğer ve

kemik iliğine doğrudur (23-25). Hodgkin lenfomada diffüz hematojen yayılımdan önceki

son aşama dalak tutulumudur. Bu nedenle karaciğer tutulumu varsa dalak da mutlaka

tutulmuştur. Kemik iliği tutulumu, yaygın hastalığı olan ve B semptomları bulunan kötü

prognozlu histolojik alt gruplarda saptanır. Ender olarak kemik (genellikle osteolitik),

böbrek ve akciğer parankim tutulumu da olabilir. Ancak Hodgkin lenfomada primer

ekstranodal hastalık çok nadirdir (23-27).

Ateş (38 °C ve üzeri), gece terlemesi ve son 6 ayda %10’dan fazla kilo kaybı, B

semptomları olarak tanımlanır. Hodgkin lenfomada %25-40 olguda B semptomları

saptanır. En sık saptanan bulgu ateştir. Ateş tanı anında hastaların %27’sinde görülür ve

genellikle düşük derecede ve düzensizdir. Nadiren 1-2 haftalık ateşli ve ateşsiz dönemleri

12

izleyen, yüksek derecede ateş izlenebilir. Bu ‘Pel Ebstein’ tipi ateş diagnostiktir. Yaygın

kaşıntı, olguların %10’unda başlangıç belirtisi olabilir, fakat prognostik önemi

gösterilememiştir. B semptomları; tedavi seçimi, evreleme ve prognozun belirlenmesinde

önemlidir (27,57). B semptomları, yaşlı hastalarda ve ileri evre hastalıkta daha sık

görülmektedir (57).

Çeşitli paraneoplastik sendromlar tariflenmiştir; progresif multifokal

lökoensefalopati, subakut serebellar dejenerasyon, nekrotizan myelopati, subakut duyusal

ve motor nöropati, Gullain - Barre sendromu ve granulomatöz angitis bulguları tespit

edilebilir (23-25, 27)

Lenfadenopati (Tüm Vakaların % 90’ında)

1- Bir veya daha fazla grup lenf nodunun ağrısız şişmesidir, ender olarak ağrılıdır.

2- % 60-80 vakada servikal lenf nodu tutulumu vardır ve bunların da % 60’ı

mediastinal tutulum ile birliktedir.

3- Aksiller, inguinal, mediastinal ve retroperitoneal lenf nodları sıklıkla tutulmuştur.

4- Tutulan lenf nodları sıklıkla ele ayrı ayrı, lastik kıvamında gelir. Hassasiyet

enderdir.

Mediastinal Adenopati

1-Hastalarda sürekli bir kuru öksürük olabilir.

2-Hastalarda Superior Vena Kava Sendromu olabilir (Boyun venlerinde genişleme,

boğuk ses, dispne, disfaji).

3-Geniş mediastinal kitleli hastalarda -bulky mediastinal hastalık- (mediastinal

kitlenin en geniş transvers çapının toraksın T5-T6 daki transvers çapına oranının 0.33’den

büyük olması) daha küçük kitleli hastalara göre nüks daha sıktır.

Splenomegali

1- Dalak sıklıkla fizik muayenede büyümüş olarak ele gelir. Dalağın büyüklüğü

dalak tutulumunun bir göstergesi değildir.

13

2- Splenektomi dalak tutulumunun kesin göstergesi için tek metodtur.

3- % 13 vakada dalak subdiyafragmatik olarak tutulan tek yerdir.

4- Laparotomi sırasında rezeke edilen dalakların % 26’sı tutulmuştur.

5- Dalak tutulumunun sıklığı histopatolojik tip ile korelasyon gösterir:

a. Lenfosit predominant - % 16

b. Noduler sklerozan - % 35

c. Miks sellüler - % 59

d. Lenfositten yoksun- % 83

6- Dalak tutulumu olan hastaların % 50’sinde hem paraaortik hem de dalak

hilusundaki lenf nodları tutulmuştur (18).

Sistemik Semptomlar

1-Aralıklı ateş (Pel-Ebstein), anoreksi, yorgunluk, zayıflık, bulantı, gece terlemesi,

kilo kaybı ve kaşıntı

2-Alkol alımı sonrası tutulan bölgelerde ağrı (58).

Sistemik semptomlara eşlik eden başka bir semptom olan kaşıntı kadınlarda ve

hastalığın ileri evresinde sıktır, tüm vücudu tutar (59). Hodgkin ile ilişkili kaşıntının

kolestatik karaciğer hastalığına ve periferik sensoriyal nöropatiye bağlı olabileceğine dair

öne sürülen açıklamalar vardır. Hodgkin lenfomanın tedavisiyle kaşıntı ortadan kalkar

(60).

Pulmoner Hastalık

Hodgkin Lenfoma akciğerlere mediastinal ve hiler lenf nodları yoluyla sıçrar.

Akciğerde hastalık mediastinal veya hiler tutulum olmadan oluşmaz. HL’li hastaların üçte

ikisinde intratorasik tutulum vardır. Bu sebeple hiler veya mediastinal tutulumlu hastalarda

bilgisayarlı tomografi çekilmelidir. Noduler sklerozan tipinde mediastinal tutuluma

belirgin bir yatkınlık mevcuttur (18).

14

Akciğer tutulumunun dört formu vardır:

1- Devamlı lezyonlar

2- Peribronkovasküler hastalık

3- Plak benzeri plevral kalınlaşma ve effüzyon ile giden subplevral yayılım

4- Noduler veya alveoler olan intraparankimal tutulum

Sık olmamakla birlikte bu lezyonlar radyografide tek veya çoklu kaviter lezyonlar

olarak görülebilir. Plevral effüzyon mediastinum veya hiler bölgedeki lenfatik

obstrüksiyondan kaynaklanabilir. Plevral tutulum olabilir, ancak Hodgkin dışı lenfomadaki

insidansına göre göreceli olarak nadirdir (18).

Nörolojik Bulgular

Nörolojik disfonksiyon genellikle geç bulgulardandır. Hastalık sinir sistemine

aşağıdaki yollarla ulaşabilir:

1- Paravertebral lenf nodlarından sinir köklerine ve kan damarlarına veya spinal

kanaldaki perinöral lenfatiklerden intervertebral foraminalara ve benzer yolla intrakranial

bölgeye yayılım

2- Hematojen yayılım

Santral nöron aksının tutulumu epiduraldir ve sinir sisteminin tutulan bölgesine göre

bası semptomu verir. İntrakranial hastalıkta intrakranial basınç artışı bulgu ve semptomları

ortaya çıkabilir veya hemiparezi, hemisensoriyal bozukluklar, fokal nöbetler, papilödem

eşlik edebilir. Kafa kaidesi tutulduğunda kranial sinir tutulumu da olabilir.

Nonmetastatik nörolojik komplikasyonlar aşağıdaki mekanizmalarla ortaya çıkabilir:

1- Metabolik bozukluklar: Hipokalsemi, hipoglisemi, hiponatremi, hepatik, renal,

pulmoner yetmezlik

2- Enfeksiyonlar:

a.Herpes Zoster en sık rastlanan enfeksiyondur.

b.Bakteriyel, viral, fungal ve protozoal kökenli menenjitler her başağrısı,

15

ense sertliği ve açıklanamayan ateşi olan hastada düşünülmelidir. En sık sebep olan

mikroorganizmalar Kriptokok, Listeria monocytogenes, Diplococcus pneumoniae,

Toxoplasma gondii ve Varicella-Zoster’dir

c. Beyin apsesi nadirdir.

3-Kemoterapiye bağlı nörotoksisite: En sık vinkristine bağlıdır, fakat steroidler,

prokarbazin ve vinblastin de nörolojik disfonksiyon yapabilir.

4-Radyoterapi bağlı nörotoksisite: Servikal, supraklaviküler ve mediastinal

bölgeye radyoterapi alan %5 hastada geçici miyopati (Lhermitte Sendromu) gelişir. Bu

tablonun gelişmesi spinal servikal bölge arkasına blok koymakla azaltılabilir. Lhermitte

Sendromu boynun fleksiyon veya ekstansiyonuyla ortaya çıkan ekstremitelerin arkasında

karıncalanma ve elektrik çarpmasına benzer bir his ile karakterizedir. Bu duruma motor

disfonksiyon eşlik etmez ve miyopati kalıcı değildir. Spinal radyasyonun daha ciddi bir

komplikasyonu kordun radyasyon nekrozudur ve 4 hafta içinde 4000 rad’ı geçen dozlarda

oluşur (18,24).

Kemik Tutulumu

Osseöz HL tipik olarak kemik ağrısıyla belirir ve hastaların çoğunluğunda evreleme

esnasında nonosseöz lezyonlar saptanır. Radyografik şekilleri değişiklik gösterse de agresif

malign duruma işarettir. Histolojik tanı problemli olabilir ve kemikte tanıyı koymak için

immünohistokimyasal boyalara başvurulur. İskelet tutulumu kötü prognozludur ancak son

on sene içinde hastaların prognozları daha iyiye gitmiştir. Vetebral tutulumun majör

komplikasyonu vertebraların çökmesi veya tümörün epidural aralığa uzanımından

kaynaklanan spinal kompresyondur. Kemik tutulumunun olması kötü prognoz

göstergesidir (18).

Kemik İliği Tutulumu

Semptomatik vakalarda, özellikle anemisi, lökopenisi veya trombositopenisi olan

vakalarda kemik iliği tutulumu olabilir. Çoklu biyopsi endikasyonu vardır, çünkü HL

kemik iliğini bölgesel şekilde tutmaya eğilimlidir. Kemik iliği biyopsisi için yer seçerken

manyetik rezonans veya PET yol gösterebilir. HL, miyelofibroz, immün trombositopenik

16

purpura, Coomb’s pozitif hemolitik anemi veya polisitemiyi andırabilir (18).

Karaciğer Tutulumu

Dalak karaciğerin portal girişinde olduğu için HL’de dalak tutulumunun eşlik

etmediği karaciğer tutulumu nadirdir. Hafif hepatomegali, karaciğer görüntülemelerindeki

nonspesifik bulgular ve karaciğer fonksiyon testlerinde bozukluk karaciğerin histolojik

tutulumu ile korelasyon göstermeyebilir. Karaciğer tutulumunu göstermek için tek metod

karaciğer biyopsisidir.

Karaciğer tutulumunu göstermek için aşağıdaki bulgular olmalıdır:

1.Histolojik alt tiplerden birine uyan karaciğer dokusundan ayrılmış bir lezyon

2.Reed Sternberg hücresi veya variantı

Sarılığın olması kötü prognozun belirtisidir ve terminal veya preterminal dönemi

işaret eder. Bu arada sarılık yapan diğer sebepleri dışlamak gerekir. (ör: hemolitik anemi,

viral hepatit, toksik hepatit, toksoplazmozis ve bilinmeyen etiyolojili kolestaz)

Hepatik tutuluma bağlı sarılık geliştiğinde parankimal tutulumun hodgkin lenfomaya

mı bağlı veya porta hepatisin lenf nodu basısına mı bağlı olup olmadığı ayırt edilmelidir.

Çoğu vakalarda sarılık, portal peribilier infiltrasyonun intrahepatik tıkanıklık yapmasına

bağlı gelişmiştir (18).

Cilt Tutulumu

Cilt tutulumu iktiyosiz ve hiperkeratoz, eritema nodozum, psöriatiform lezyonlar,

ürtiker, lökositoklastik vaskülit, linear Ig A büllöz dermatit, dermatomyozit ve fatal

toksikepidermal nekrolizisi kapsar. Cilt tutulumu %0.5 -3.4 sıklıkta görülür (55).

Renal Tutulum

HL’de en sık amiloidoz veya renal ven trombozunun eşlik etmediği nefrotik sendrom

görülür. Minimal lezyon hastalığı veya lipoid nefroz en çok nefrotik sendroma eşlik eder.

Fakat membranöz ve membranoproliferatif glomerülerulonefrite bağlı nefrotik sendrom

gelişen vakalar bildirilmiştir (18).

17

Metabolik Bulgular

Hiperkalsemi ve hipoglisemi görülebilir. Paraneoplastik hiperkalsemisi olan

vakalarda parathormon benzeri madde bulunmuştur. İnsülin reseptörlerine karşı otoantikor

gelişen üç vakada otoimmün hipoglisemi bildirilmiştir (55).

2.6. LABORATUVAR BULGULARI

Hematolojik ve kimyasal kan parametreleri hastalığın yaygınlığıyla korrelasyon

göstermeyen, özellikli olmayan değişiklikler gösterebilir. Normokrom normositer anemi,

lökomoid reaksiyon, eozinofili (özellikle kaşıntısı olan hastalarda), lenfopeni (ileri evre ve

kötü prognostik tipte) görülebilir (23-25).

Eritrosit sedimentasyon hızı (ESH) yüksek olabilir ve hastalık aktivitesini gösteren

testlerden biridir. Hastalık aktivitesi ile ilişkili olarak C-reaktif protein (CRP), ferritin gibi

akut faz reaktanları da artabilir (62).

Anemi ilerlemiş hastalığın bir bulgusu olabilir ve genellikle demir depolarının

kullanımının bozulmasından kaynaklanır.

Aynı zamanda hastalığa eşlik eden Coomb’s pozitif hemolitik anemi şeklinde de

olup, retikülositoz ve kemik iliği hiperplazisi tesbit edilebilir (24,46).

Hodgkin lenfoma’nın teşhisi için gerekli olan laboratuar testleri Tablo 3'de

özetlenmiştir (63).

Tablo 3. Hodgkin Lenfoma'nın Teşhisi İçin Gerekli Olan Laboratuar Testleri a. Tam kan sayımı, Eritrosit Sedimentasyon Hızı

b. Periferik kan yayması

c. LDH ve alkalen fosfataz, bilirubin, Ca, Albümin, AST

d. BUN, kreatinin

e. Direkt akciğer grafisi

f. Toraks, abdominal ve pelvik BT

18

Hematolojik Bulgular

1.Anemi: Normositik ve normokromik karakterdedir.

2.Nötrofili: % 50 vakada

3.Eozinofili: % 15-20 vakada

4.Lenfositopeni: İleri evre Hodgkin Lenfomalı hastalarda hem B hem T lenfosit

azalmasından kaynaklanan lenfositopeni gözlenir (18).

5.Kemik iliği bulguları genellikle normaldir, bölgesel veya yaygın kemik iliği

tutulumu da olabilir (18).

Biyokimyasal Bulgular

Aktif hastalıkta, hastalığın yayılımını veya prognozunu belirler.

1. Artmış sedimantasyon hızı (ESR): Aktif HL göstergesidir ve sedimantasyon

hızının sürekli yüksek kalması kötü prognoza işaret eder. Sedimantasyon yüksekliği eşlik

eden enfeksiyon ve inflamasyonun da bulgusu olabilir.

2. Artmış serum ferritin ve azalmış serum transferrin seviyesi: Bu belirgin olarak ileri

evre HL ile ilişkilidir.

3. Artmış CRP seviyesi.

4. Artmış fibrinojen seviyesi.

5. Artmış haptoglobulin seviyesi.

6. Artmış serum alkalen fosfataz seviyesi: Bu kemik veya karaciğer tutulumunun

göstergesi olabilir.

7. Artmış LDH seviyesi.

8.Artmış serum-soluble interlökin 2 reseptör (sIL-2R) seviyesi: Teşhisde artmış

seviye tedavi başarısızlığında artmış risk ile korrelasyon gösterir.

9. Azalmış Albümin seviyesi.

10.Artmış beta 2 mikroglobulin: HL’li hastaların tümör evresi ile korrelasyon

19

gösterir ve artmış seviye kötü prognoza işaret eder (18, 24,64).

İmmunolojik Bulgular

Hücresel İmmunite

Hodgkin Lenfomalı hastaların tablo ortaya çıktığında veya iyileşme döneminde T

hücre fonksiyonlarında süreklilik arzeden bozukluk vardır. Tedavisiz hastalarda doğal

öldürücü hücre aracılı sitotoksite azalmıştır. Hücresel immun bozukluk supresör

monositler, T-supresör hücrelerin artmış hassasiyeti ve artmış IL-12 seviyesi sonucudur.

İlerlemiş hastalığı olan hastalarda kalıcı T lenfosit bozukluğu vardır. Reed-Sternberg

hücreleri mitojenle indüklenen hücrelere antijen sunan hücre olarak fonksiyon görür.

İmmünolojik parametreler genellikle başarılı tedavi sonrası normale dönse de T hücre

fonksiyon bozukluğu yıllarca sürebilir. T hücre eksikliğinin Hodgkin lenfomada

sitokinlerin üretimine bağlı olarak geliştiği ve bunun da T hücre cevapsızlığına yol

açabileceği öne sürülmektedir. Tablo 4 Hodgkin Lenfomada üretilen sitokinleri ve

biyolojik bulgularını göstermektedir (24).

Tablo 4: Hodgkin Hücrelerinin Sitokin Üretimi Ve Hodgkin Lenfoma İle İlişkili Biyolojik Bulgular IL-1 Lenfoproliferasyon, ateş, gece terlemesi, fibrozis

IL-2 T-hücre yetmezliği

IL-5 Eozinofilik infiltrasyon

IL-6 Trombositoz

IL-9 Lenfoproliferasyon

TNF-α Kilo kaybı

TNF-β Kilo kaybı

G-CSF Myeloproliferasyon

TGF- β Fibrozis

20

Hümoral İmmunite

B lenfosit fonksiyonu tedavi sonrası geçici olarak azalmıştır. Hastaları

splenektomiden önce pneumokok ve haemophilus influenzae tip B aşıları ile aşılamak

gerekir, çünkü splenektomi sonrası bu antijenlere immun cevap bozulur.

2.7. HODGKİN LENFOMA AYIRICI TANISI

Hodgkin Lenfoma diğer inflamatuar lenfadenopati yapan sebeplerden, özellikle de

atipik mikobakteriyel enfeksiyonlar ve toksoplazmozdan ayırt edilmelidir. Hodgkin dışı

lenfomalı hastalar da benzer bulgu ve semptomlarla karşımıza çıkabilir ancak etkilenmiş

lenf nodundaki büyüme hızı, HL ye göre sıklıkla daha fazladır. HDL’de ürik asit ve laktat

dehidrojenaz seviyesindeki artış daha belirgindir. Başlangıçta enfeksiyöz mononükleoz

veya reaktif lenfadenopati olarak tanı almış biyopsiler, tablo tekrarlıyor ve sebat ediyorsa

lenfoma olarak teşhis edilir. Hodgkin Lenfomadaki servikal lenfadenopati mutlaka diğer

bir primer tümörün (nazofaringeal karsinom, yumuşak doku sarkomu) metastatik

adenopatisinden ayırt edilmelidir (46).

2.8. HODGKİN LENFOMA TANISI

Hodgkin Lenfomada, biyopsi dışında tanı koydurucu nitelikte bir laboratuvar

bulgusu yoktur. Bazı tümör tanımlayıcılar, prognostik belirteçler tanı ve takipte yardımcı

olabilir. CRP, LDH, ferritin, β2 mikroglobulin yükselebilir ve prognozun kötü olduğunu

gösterir.

Tanı için periferik lenf nodundan yapılan eksizyonel biyopsinin patolojik olarak

değerlendirilmesi tercih edilmelidir, çünkü spesifik histolojik alt tipin belirlenmesi için

karakteristik yapısal zemindeki malign RS hücrelerinin değerlendirilmesi gerekir. Dikkatli

bir fizik muayene esnasında bütün açık alan lenf nodları palpe edilmeli ve büyümüş olan

lenf nodları ölçülmelidir. Eğer üst servikal lenf nodları da tutulmuşsa boyundaki Waldeyer

halkasını da içine alan bilgisayarlı tomografi ile görüntüleme yapılmalıdır.

Mutlaka ateş, gece terlemesi, kilo kaybı, kaşıntı ve kardiyopulmoner şikayetleri de

içeren iyi bir hikaye alınmalıdır.

Biyokimyasal çalışmalarda karaciğer, böbrek fonksiyon testleri istenmelidir.

21

Hemotolojik testlerden de tam kan sayımı ve sedimantasyon istenmelidir. CRP, LDH,

ferritin, haptoglobulin, β2 mikroglobulin ve fibrinojen tümör yükü veya tedaviye verilen

cevabın değerlendirilmesinde kullanılmaktadır.

Bazı çalışmalarda CD25, CD30, CD4, CD8 ve IL-10 prognoz açısından önemli

belirteçler olduğu vurgulanmıştır, ancak günümüzde bu testler rutin olarak

uygulanmamaktadır (55).

Akciğer radyografisi mediastinal tutulum ve intratorasik yapılar hakkında bir ön

değerlendirme sağlar. Akciğer parankimi, göğüs duvarı, plevra ve perikard en sık tutulan

ekstranodal bölgelerdir ve ileri tetkiki için bilgisayarlı tomografi ile görüntülenmelidir.

Rostock ve ark. tanı aşamasındaki hastaların yaklaşık % 50 sinde akciğer radyografisinde

atlanan retrokardiyak bölge, perikard, akciğer parankimi ve göğüs duvarı tutulumunu

bilgisayarlı tomografide görüntülemiştir. Manyetik rezonans görüntüleme intratorasik

yapıları incelemede etkili bir yöntem olmasına rağmen, akciğer parankimi en iyi

bilgisayarlı tomografi ile görüntülenir (24, 46).

İnfradiyafragmatik hastalık varlığı en sık bilgisayarlı tomografi ile değerlendirilir.

Geçmişte bazı merkezlerde, bilateral alt ekstremite lenfanjiogramı (LAG), abdominal ve

pelvik lenf nodu incelemesinde tercih edilirdi. LAG temelde lenf nodu yapısındaki reaktif

ve malign tutulumun ayırımında bilgi sağlanmasına rağmen, hem invazif bir girişim olması

hem de yorumlanmasının ileri derecede yetkin bir uzman gerektirmesi sebebiyle

günümüzde yapılmamaktadır. Eğer bilgisayarlı tomografi abdominal ve pelvik lenf nodu

incelemesinde kullanılıyorsa, hem oral hem de intravenöz kontrast maddelerin kullanımı

şarttır, çünkü lenfadenopatiyi infradiyafragmatik yapılardan ayırt etmek gerekir. Baker ve

ark. Bilgisayarlı tomografinin lenf nodu tesbitinde sadece % 40 daha hassas olduğunu

göstermiştir. Standard manyetik rezonans görüntüleme, infradiyafragmatik yapıların

ayırımında bilgisayarlı tomografiden daha hassastır ve yağ ile çevrilmiş retroperitoneal lenf

nodlarını daha iyi görüntüler (65).

Dalak Hodgkin lenfomalı hastaların % 30-40’ında tutulur ve dalak boyutları

hastalığın tutulum derecesi ile korelasyon göstermeyebilir. Karaciğer boyutları ve

karaciğer fonksiyon testleri de hepatik hastalıkla ilgili güvenilmeyen belirleyicilerdir ve

22

organ boyutu ve tutulum derecesi ile sıkı bir korelasyon göstermez, çünkü tümör

hücrelerinin birikimi 1 cm çapından küçükse teşhis sırasında çekilen görüntülemelerde

gözükmeyebilir. Teşhis sırasında kullanılan görüntüleme yöntemlerindeki sınırlamalar

sebebiyle, dalak ve karaciğer incelenmesinde en kesin değerlendirme histolojik olarak

yapılır. Ancak teşhisde kullanılan görüntüleme tekniklerindeki gelişmeler ve standard

sistemik kemoterapatik rejimler sayesinde, organların cerrahi evrelemesinin günümüzde

kullanımı çok sınırlı endikasyonlardadır.

Konvansiyonel görüntüleme tekniklerinin haricinde son zamanlarda başlangıç

evrelemesinde Florodeoksiglukoz (FDG) ile Pozitron Emisyon Tomografisi (PET) artan

bir şekilde kullanıma girmiştir. Kanser hücrelerinde glukoz metabolizma hızı yüksektir ve

Pozitron Emisyon Tomografide kanser hücrelerindeki florodeoksiglukoz kullanım

derecesini, çevreleyen yapısal dokudan bağımsız olarak tesbit eder (66).

2.9. HODGKİN LENFOMA EVRELEMESİ

Hodgkin lenfomada prognoz ve tedavi seçimini etkileyen en önemli parametrelerden

biri klinik evrelemedir. Tablo 5'de tanı ve evrelendirme için yapılması gereken işlemler

özetlenmiştir. Evreleme için laparotomi gerekli değildir (63). Evreleme Ann Arbor

sınıflandırmasına göre yapılır (Tablo 6) (67).

HL’da kemik iliği tutulumu fokal ve genellikle fibrozis ile birlikte olduğu için

biyopsi yapmak gerekir, sadece aspirayon yetersizdir (13, 68, 69).

Fizik muayene ve düz akciğer grafisi ile hastaların yaklaşık %90’ı evre I veya II

olarak değerlendirilmektedir. Tüm evreleme işlemleri tamamlandıktan sonra olguların

%60’ının ileri evrede (Evre III-IV) olduğu görülmektedir.

23

Tablo 5. Tanı Ve Evrelendirme İçin Yapılması Gereken İşlemler A.Kesin gerekli olanlar 1. Histopatolojik tanının doğrulanması 2. Fizik muayene; a. Lenf nodu ve organomegali muayenesi b. B semptomları 3. Laboratuar testleri; a. Tam Kan Sayımı, Eritrosit Sedimentasyon Hızı b. Periferik Kan Yayması c. LDH ve AlkalenFosfataz, Bilirubin, Ca, Albümin, AST d. BUN, Kreatinin e. Direk Akciğer Grafisi f. Toraks, Abdominal ve Pelvik BT g. Kemik İliği Biyopsisi B.Özel durumlarda gerekli olanlar a. Bilateral Alt Ekstremite Lenfogramı b. Bilateral Kemik İliği Biyopsisi c. Karaciğer Biyopsisi d. Eksploratris Laparatomi e. Baş-Boyun veya Beyin BT f. Magnetik Rezonans İnceleme g. Pozitron Emisyon Tomografisi(PET) h. İmmünolojik Testler i. Genetik ve Kromozom Çalışmaları Tablo 6. Hodgkin Lenfoma’da Ann-Arbor Evreleme Evre Hastalık Bölgeleri I Tek bir lenf nodu bölgesi IE Tek bir ekstralenfatik organ II Diyafragmanın aynı tarafında iki yada daha fazla lenf nodu bölgesi IIE Evre II+diyafragmanın aynı tarafında ekstralenfatik organda lokal tutulum III Diyafragmanın her iki tarafında birden çok lenf nodu bölgesi IIIE Evre III+bir ekstralenfatik organda lokal tutulum IIIS Evre III+dalak tutulumu IIISE Evre III+dalak ve bir ekstralenfatik organda tutulum IV Bir veya daha fazla ekstralenfatik organda lenf nodu tutulumu ile birlikte olan veya

olmayan diffüz tutulum kemik iliği tutulumu A Sistemik semptom yok B Ateş (38 °C’nin üstünde), gece terlemesi ve kilo kaybı (son 6 ayda vücut ağırlığının %10’dan fazlası)

24

2.10. HODGKİN LENFOMA TEDAVİSİ

Tedavi, hastanın fizyolojik durumu, histolojik tip, klinik evre ve prognoza etkili

faktörler göz önüne alınarak yapılır.

HL’nin tedavisi kombine model tedavi olarak benimsenmiştir. Tedavi protokolü

kemoterapi ve tutulmuş alan radyoterapisini kapsamaktadır (18). Tutulmuş alan

radyoterapisinin hedefi uygun alanı tedavi ederken, bölgesel tekrarı engellemek ve geç

etkileri en aza indirmektir (70). Seçilen vakalarda kemoterapi tek başına tedavi edici

olabilir. Tek başına kemoterapi radyasyona bağlı büyüme komlikasyonlarını, tiroid ve

kardiyopulmoner foksiyon bozukluklarını ve kemoterapiye bağlı ikincil kanser gelişim

riskini azaltır (18).

Radyasyon Tedavisi Esasları

Hodgkin lenfomanın radyasyon ile tedavi edilebilmesi, X ışınının bulunuşundan kısa

bir zaman sonra, HL’nin radyoterapiye duyarlı olduğunun gösterilmesiyle ortaya çıktı (71).

Kaplan, geniş alanlara yüksek doz tedavi uygulayacak tekniği geliştirdi ve bu uygulama

tekniği sonucu Hodgkin lenfomalı hastaların yüksek doz radyasyon tedavisine etkili bir

şekilde cevabı gözlendi.

Radyasyon tedavisi kullanımının kararı, hastanın yaşı, tümörün yaygınlığı ve tedavi

komplikasyonlarının potansiyeli göz önünde bulundurularak verilir. Hodgkin lenfomalı

tüm yeni hastalarda tedavi amaçtır. Hastanın tutulan bölgesinin iyi incelenmesi hastalığın

tedavisinde ana hedeflerdendir (24).

Günümüzde riske göre uyarlanmış multiajan kemoterapisi ve düşük doz tutulmuş

alan radyasyon tedavisinden oluşan kombine model tedavi kullanılmaktadır. Yüksek tedavi

oranı arzusu ile birlikte radyasyonla ilişkili organ hasarı ve ikincil solid organ

karsinogenezisinden kaçınmak, tedavide saf radyasyon kullanımını kısıtlamıştır (46).

Radyasyon Tedavisi Teknikleri

Hodgkin lenfomalı hastalarda radyasyon tedavisi 4-8mV’lık enerji içeren

makinalarla yapılır. Özellikle supradiyafragmatik olan çoğu vakada 6 mV lık enerji

kullanılır. 6 mV lık ışın, düzensiz bir tedavi alanına yeterli derecede homojenite ile etki

25

eder. 6 mV lık ışının maksimum ionizasyon noktası cilt yüzeyindeki süperfisiyal lenf

nodlarının yetersiz ışınlanmasını engeller. Gene 6 mV lık tipik bir manto (mantle) bölgesi

ışınlamasında % 10-20 ye kadar homojen doz almamış olan bölgeler kalabilir ve aksisin

dışında kalan bu çoğul noktaları öncesinde ölçüp, doz heterojenitesini en aza indirmek için

doku kompansatuarları kullanılabilir (70).

Radyoterapik Alanlar

1999 yılında Mendenhall radyoterapide fonksiyonel alan tanımını yapmıştır.

Tutulmuş alan: Hodgkin Lenfomada minimum radyasyon alan hacmini kapsar.

Klinik olarak etkilenmiş alan ve büyümüş lenf nodları dışında aynı lenf nodu

bölgesini çevreleyen lenf nodlarını da içine alır. Örnek olarak sağ kranial juguler lenf nodu

tutulan hastalar, kranial, medial ve kaudal lenf nodları, submandibuler nodlar ve

supraklavikuler lenf nodlarıda ışınlanır.

Uzamış alan: Tutulmuş alan ve bütün komşu lenf nodu bölgesini kapsar.

Örnek olarak supraklavikuler tutulumu olan hastalar da uzamış alan manto

ışınlamasını, üst karın lenf nodlarının ve dalağın ışınlanmasını içerir.

Manto alanı: HL’nin en önemli ve en karışık tedavisidir. Submandibuler submental

servikal, supraklavikuler, infraklavikuler, aksiler, mediastinal, akciğerdeki hiler ve

subkarinal lenf nodu alanlarını içerir. İleri derecede solunum sıkıntısı olan hastaları

rahatlatmak için kullanılır.

Modifiye manto alan tedavisi: Tutulmuş alan tedavisi kullanıldığında manto alan

modifiye manto alan tedavisine dönüştürülür, çünkü tutulmamış alanları kapsam dışı

tutmak gerekir. Mediastinal hastalıkda modifiye manto tedavisi kullanıldığında ışınlama

bölgesi mediastinum, hiler bölge ve alt boyunu kapsar, orta ve üst boyun tutulmamışsa bu

alanları kapsamaz. Hastalığın başlangıcı üst mediasten yerleşimliyse, modifiye manto

alandan perikard, subkarinal alanların en azından bir bölümünün alınması gereklidir.

Minimanto alan: Servikal, supraklavikuler, infraklavikuler ve aksiller lenf nodlarını

içeren bilateral supramediastinal hastalıklarda kullanılır. Mediastinumu tamamen dışarıda

bırakacak şekilde aksilla ile veya aksillasız düzenlenmiştir.

26

Paraaortik/dalak alan: Dalak, splenik hiler veya paraaortik alanları içeren

subdiyaframatik hastalıklarda kullanılır. Bu alanların ışınlanması sırasında sol böbreğin bir

kısmı radyasyona maruz kalabilir. Bu sebeple tedavi planlama aşamasında bilgisayarlı

tomografi ile dalak ve komşuluğundaki sol böbrek boyutunu ve hacmini bilmek ve sol

böbreği gereksiz ışınlamadan korumak gerekir.

Pelvik alan: Bilateral iliak ve inguinal-femoral alanı kapsayan hastalıkta kullanılır.

Bu alana ışınlama uygulanırken gonadal koruma uygulanmalıdır. Kadınlarda over

fonksiyonlarını korumak için orta kat pelvik blok kullanılması, erkek hastada testiküler

koruma kullanmak gerekir.

Hemipelvis alan: Tek taraflı iliak ve inguinal-femoral alanı içeren hastalıkta

kullanılır.

Ters Y alan: Paraaortik pelvik ve inguinal-femoral alanın ikisini birden kapsar.

İnfradiyaframatik Hodgkin lenfoma için kulanılır, dalağı kapsayabilir veya kapsamaz.

Kemoterapi

Günümüzde Hodgkin lenfomada kullanılan çoklu tedavi rejimlerindeki ilaçların

aşağıdaki gibi olması istenir.

- Her ajan tek olarak kullanıldığında da tümöre etkili olmalıdır.

- Ajanların antineoplastik aktivite mekanizması farklı olmalıdır ve böylece farklı

hücresel ve biyokimyasal olaylar hedeflenmelidir.

- Ajanların toksisitesi çakışmamalıdır ve böylece her bir ilaç tam etkin olduğu dozda

verilmelidir (24).

En çok uygulanan, iyi tolere edilebilen, toksisitesi az ve etkin olan KT protokolü

Adriamisin, Bleomisin, Vinblastin, Dakarbazin (ABVD)’dir. Diğer kemoterapötik

ajanların etkisi ABVD kemoterapisinden daha az olmuştur (72-74). İnfertilite riski, erken

menopoz ve ikincil akut miyeloid lösemi riskini azaltmış ancak doza bağımlı toksisite

olarak doksourabsinden kardiyomiyopati, bleomisinden pulmoner fibrozis görülmüştür.

27

Erken Evre Hodgkin Lenfoma Tedavisi:

1. Tek başına radyoterapi, seçilecek iyi bir yöntem değildir ve tam kabul görmemiştir

(75).

2. Kombine KT+RT en iyi tedavi seçimidir (76, 77).

a) ABVD rejimi, 2-4 siklus, altın standart rejim olarak kabul edilmektedir.

b) 30-35 Gy, tutulmuş alan involved field (IF) RT, standart tedavi olarak kabul

edilmektedir.

3.Tek başına KT uygulamaları hala tartışmalıdır (78,79).

Erken Evre Kötü Prognostik Grup İçin;

1.Kombine kemoterapi + Radyoterapi altın standart tedavidir.

2.ABVD rejimi, 4 siklus, altın standart tedavidir.

3.4 siklus ABVD kemoterapisini takiben tutulu alan RT'si en iyi seçimdir.

İleri Evre Hodgkin Lenfoma Tedavisi:

İleri evre hastalık ile; B semptomlarının varlığı, ‘Bulky’ hastalık (10 cm veya üzeri)

veya evre III veya IV hastalar kastedilmektedir. (50).

ABVD rejiminin en etkili ve en az toksisiteye sahip ileri evre Hodgkin lenfomada

kullanılması gereken standart tedavi protokolü olduğunu göstermiştir (80).

İleri evre HL’da KT’den sonra RT ilave etmenin yararı gösterilememiştir (81-83).

Sadece PET pozitif rezidü tümör bölgesine veya bulky kitleye RT uygulaması yararlı

olmaktadır.

28

Tablo 7. Hodgkin Lenfomada Kullanılan Kemoterapi Protokolleri

İsim İlaçlar Doz Uygulama Gün

MOPP Nitrojen mustard Vinkristin Prokarbazin Prednizon

6 mg/m2

1.4 mg/m2

100 mg/m2

40 mg/m2

IV IV PO PO

1 ve 8. Gün 1 ve 8. Gün 1 -15. gün arası 1-15. gün arası

ABVD Adriamisin Bleomisin Vinblastin Dakarbazin

25 mg/m2

10 ünite/m2

6 mg/m2

375 mg/m2

IV IV IV IV

0 ve 14.gün 0 ve 14.gün 0 ve 14.gün 0 ve 14.gün

MOPP/ABV Hibrid

Nitrojen mustard Vinkristin Prokarbazin Prednizon Adriamisin Bleomisin Vinblastin

6mg/m2

1.4mg/m2

100mg/m2

40mg/m2

35mg/m2

10 ünite/m2

6mg/m2

IV IV PO PO IV IV IV

0 ve7. gün 0.gün 0-6.gün arası 0-13.gün arası 7.gün 7.gün 7.gün

COPP Siklofosfamid Vinkistin Prokarbazin Prednizon

500-600mg/m2

1.5mg/m2

100mg/m2

40mg/m2

IV IV PO PO

1 ve 8. gün 1 ve 8. gün 0-14.gün arası 0-14.gün arası

COPP/ABV Siklofosfamid Vinkristin Prokarbazin Prednizon Adriamisin Bleomisin Vinblastin

500-600mg/m2

1.5mg/m2

100mg/m2

40mg/m2

35mg/m2

10mg/m2

6mg/m2

IV IV PO PO IV IV IV

1 ve 8. gün 1 ve 8. gün 0-6.gün arası 0-13.gün arası 7.gün 7.gün 7.gün

29

2.11. PROGNOSTİK FAKTÖRLER

Yaş: 45 yaş üstü kötü prognoz (84).

Cinsiyet: Erkek cinsiyet kötü prognoz (84).

Sistemik semptomlar: Ateş, kilo kaybı, gece terlemesi, kötü prognostik bulgulardır.

Evre: En önemli prognostik faktördür. İlerleyici evre özellikle evre IV en kötü

prognoza sahiptir (85).

Bulky hastalık: Hastalığın evresi ile özellikle tutulan alanın hacmi ile ve tutulan

alan sayısı ile ilişkilidir. Bulunması kötü prognostik faktördür.

Laboratuvar bulguları: ESR, ferritin, hemoglobin seviyesi, serum albumin ve

serum CD8 antijen seviyesi kötü prognostik faktörlerdendir (86).

Total remisyon: Total remisyondaki hastalar remisyonu olmayan ve parsiyel

remisyonu olan hastalara göre daha iyi prognozu vardır (18).

Histopatoloji:

a) LY >NS>MH>LZ

b) Diffuz içermeyen %10 vakada B hücre kaynaklı HDL gelişebilir.

c) Lenfositten yoksun nodüler sklerozan tip düşük sağ kalım oranına sahiptir.

d) Lenfositten yoksun Hodgkin Lenfoma en agresif tipidir. İleri yaşlarda ve

erkeklerde, kadınlara oranla daha sık görülür. Daha çok evre III ve evre IV olarak bulgu

verir. Büyük hücreli Hodgkin dışı Lenfoma ile ayırt edilmelidir (18).

Hodgkin lenfoma için, uluslararası prognostik skorlama (IPS) sistemi

kullanılmaktadır (Tablo 8) (84).

30

Tablo 8. Uluslararası Prognostik Skor (IPS)

1. Yaş(≥45)

2. Erkek cinsiyet

3. Hemoglobin < 10.5 g/dl

4. Evre IV hastalık

5. Lökosit sayısı ≥ 15.000/

6. Lenfosit sayısı < 600/mm3 veya lökosit sayısının %6’inden az olması

7. Albumin <4 g/dl

2.12. TEKRARLAYAN HASTALIK

Hodgkin Lenfomada hastalığın tekrarlaması genellikle ilk üç yıl içinde görülür.

Bazı vakalarda tanı sonrası hastalık tekrarı on yıl içerisindede görülebilir. Tedavi

sırasında hastalığın ilerlemesi veya tedavinin birinci yılında tedaviye kötü yanıtı olan

vakalar düşük prognoza sahiptir. Tedavi başlangıcından sonra bir yıl içerisinde hastalığı

tekrarlayan hastalarda alternatif salvaj tedavi ile sağ kalım oranı %20-50’dir. Otolog kemik

iliği nakli veya periferik kök hücre nakli tedavinin birinci yılında tekrarlayan hastalar ve

tedavi sonrası remisyona girmeyen vakalarda endikedir. Kök hücre nakli konvansiyonel

kemoterapinin ikinci veya üçüncü kürü sonrası uygulanmalıdır (18, 88).

2.13. TAKİP

Hikaye ve fizik muayene ilk iki yılda 3 ayda bir, daha sonraki 3 yılda 6 ayda bir,

daha sonra ise yıllık aralıklarla takip yapılmalıdır. Yukarıda sözü edilen laboratuar testleri

ve akciğer grafisi 6. , 12. ve 24. aylarda tekrarlanmalıdır. Baş-boyun bölgesine RT alan

hastaların tiroid fonksiyonlarını değerlendirmek için Tiroid Stimülan Hormon (TSH)

düzeyine bakmak suretiyle 1. , 2. yıllardan başlayarak en azından 5 yıl süreyle takip

edilmelidir. Göğüs bölgesine RT uygulanan premenopozal hastalar (özellikle 25 yaş

altında olanlar) sekonder meme kanseri gelişimi açısından klinik olarak taranmalıdır (23-

25).

31

2.14. TANI VE İZLEMDE KULLANILAN PROGNOSTİK

DEĞERLER

C-Reaktif Protein

Vücutta infeksiyon, malignite veya travmaya karşı sistemik fizyolojik veya

metabolik kompleks bir cevap vardır. Bu reaksiyonların amacı doku hasarını azaltmak,

infektif organizmaları izole etmek ve ortadan kaldırmak ve tamir mekanizmalarını aktive

etmektir (3, 4). Akut faz cevabı, ateş, lökositoz ve plazmadaki bazı protein düzeylerinde

belirgin artışla karakterizedir. Hastaların klinik değerlendirilmesinde akut faz cevabı alttaki

patolojinin varlığını, aktivitesini ve yaygınlığını yansıtır. Bu nedenle akut faz proteinlerinin

takibi hastalığın ciddiyeti ve tedavinin etkinliği için objektif bir kriter sağlar (3-6).

CRP 5 eşit alt birimden oluşan, 125000 molekl ağırlıklı polimerik bir proteindir.

Karaciğerde İnterlökin 6 ‘nın kontrolü altında sentezlenir. İlk kez pnömokokların somatik

C-polisakkaridlerine bağlanıp presipite ettiği tespit edildiği için bu isim verilmiştir (4). Bir

akut faz reaktanı olup enflamasyon, enfeksiyon, malignensi ve otoimmun olaylarda artar.

Otoimmun hastalıklar ve malignitelerde CRP artışı uzun süre kalıcı olabilir.

CRP normal sağlıklı insanlarda eser bir proteindir. Normal değeri 0.3-1.7 mg/L

arasında olup ortalama 0.8 mg/L’dir. Kadın ve erkekler arasında veya yaşla CRP düzeyleri

değişmemektedir. Seri çalışmalarda 3 mg/L üzerindeki CRP değerlerinin normal olmadığı,

bu kişilerde açık olmasa bile subklinik bir patolojinin olduğu gösterilmiştir. Sağlıklı

kişilerde serum konsantrasyonları çok düşük olabilir, immün yeterli hastalarda akut faz

cevabının başlamasıyla serum CRP konsantrasyonu hızla yükselebilir ve 24 saat içinde

1000 kat artabilir (4). CRP’nin sirkülasyondaki yarılanma zamanı 19 saattir ve akut faz

cevabı veya ona neden olan olay devam ettikçe yüksekliğini korur. Pıhtılaşma faktörleri,

kompleman proteinleri, proteinaz inhibitörleri ve transport proteinleri gibi öteki faz

reaktanlarının aksine CRP, lokal olarak sekestre edilmez, tüketilmez, fragmente olmaz

veya kompleks oluşturmaz. Bu aynı zamanda CRP’nin dolaşımdaki miktarını belirleyen en

önemli fakrörün onun sentez hızı olduğu anlamına gelmektedir. Bu nedenle serum CRP

düzeyi akut faz uyaranının yaygınlığı ve aktivitesini çok iyi yansıtır (3-5, 89, 90). Bu

özelliği klinik pratikte en sık kullanılan akut faz reaktanı olarak tercih edilmesini

32

sağlamaktadır. İlaçlar veya öteki tedaviler hastalık sürecini etkilemek dışında resum CRP

düzeyini etkilemezler. Sadece siklosporin ve steroid kombinasyonu renal allograft

rejeksiyonuna CRP cevabını baskılar. Karaciğerden sentezlenen bir protein olması

nedeniyle ciddi hepatosellüler yetmezlikte sentezinin bozulması da serum CRP düzeyini

etkiler (3-5, 89, 91, 92). Enfeksiyonların, major travmaların, inflamatuar hastalıkların ve

malignitelerin çoğu yüksek CRP düzeyleriyle birliktedir. Bu nedenle CRP üretimi non-

spesifik bir cevap olarak tanısal amaçlı olarak kullanılamaz. Ancak CRP tam bir klinik

değerlendirme ışığında hastanın değerlendirilmesinde ek yararlar sağlar (3-5, 89, 92). CRP

ölçümü için kullanılan mevcut yöntemlerin saptama sınırı 3-5 mg/L ile sınırlı iken, yeni

geliştirilen yüksek duyarlıklı CRP ölçüm yöntemleri 0,0007 mg/L ye kadar olan CRP

düzeylerini saptayabilme olanağı sağlamaktadır. Yüksek duyarlıklı CRP ölçümü, kronik,

hafif inflamasyon varlığının saptanmasına olanak sağlamaktadır (7).

Ferritin

Tüm vücut demirinin % 15-20’ sini oluşturan ferritin, hemoglobinden sonra

organizmada en fazla demir bulunduran yapıdır. Depo demirinin %65’i ferritin, %35’i ise,

hemosiderin şeklindedir. Ferritin demir ve apoprotein kompleksidir (1). Demiri çok hızlı

bir şekilde bağlayan ferritin, metabolizma için gereksinim duyulan demiri de sağlar.

Küresel bir molekül olan ferritin, bir apoferritin kabuğuna ve bir de iç kısımda demir-III-

oksihidroksit (FeOOH)x kristal çekirdeğe sahiptir. Apoferritin kabuğu 24 alt birimden

oluşur ve 460.000 dalton ağırlığındadır. L ve H diye iki tip zinciri vardır. L zincirinden

zengin olan bazik ferritin, karaciğerde ve dalakta bulunurken, kalp, eritrositler, lenfositler,

monositler ve bazı tümör dokularında H zincirinden zengin olan asidik ferritin fazla

bulunmaktadır. Ferritin en fazla kupfer hücrelerinde, karaciğer parankim hücrelerinde,

kemik iliğindeki retiküloendotelial sistem ve dalak hücrelerinde bulunur (94).

Ferritin seviyesi, demir eksikliği anemisinde, terapötik flebotomi sonrasında,

retiküloendotelial sistem demir depolarında bir azalmaya neden olan kan kaybında düşer.

Bununla beraber birçok hastalıkta serum ferritin konsantrasyonu artmıştır ki bu hastalıklar;

lösemi, lenfoma, pankreas, akciğer, meme, karaciğer kanserleri, nöroblastoma, kronik

enfoksiyonlar, kronik inflamatuvar hastalıklar, kronik böbrek yetmezliği, folik asit

33

eksikliği, polistemi, akut miyokard infarktüsü, aşırı demir ve transfüzyon tedavisi,

hemosiderosiz ve hemakromatozistir (94, 95). Viral hepatit ve toksik karaciğer hastalığında

da ferritin yükselir. Karaciğer hastalarında serum ferritin düzeylerinde artma, plazmadan

ferritin klirensinin azalmasına ve harap olan karaciğer hücrelerinde ferritinin kana

karışmasına bağlıdır. Kanser hastalarında serum ferritin seviyesindeki artışın sebebi ise

tümör hücrelerinin ferritin sentez etmesiyle ilgili olabileceği gibi ineffektif eritropoeze

bağlı olarak artmış demir depoları ile de ilgili olabilir (95).

Laktak Dehidrogenaz

Bir hidrojen aktarıcı enzim olan laktak dehidrogenaz (LDH), L-laktakın piruvata

oksidasyonu yeniden NAD+ elde edilmesi ile birlikte katalizler.

Moleküler ağırlığı 134 000 olan enzimin yapısında her biri ayrı genetik kontrol

altında tutulan iki farklı türden M (kas) veya (A), Hv(kalp) veya (B) dört peptid zincir

bulunur. LDH-M ve LDH-H sırasıyla insan 11 ve 12 kromozomlarında yerleşik bölgeler

tarafından belirlenir. Alkali ortamda anoda doğru azalan göçlerine göre, beş izoenzimin alt

birim bileşenleri LDH-1, LDH-2, LDH-3, LDH-4 ve LDH-5 şeklindedir. Puberte

sonrasında insan testisinde belirlenen ve altıncı LDH izoenzimi olan LDH-X yapısında

dört X alt birimi yer alır. İleri derecede hasta olan kişilerin serumlarında saptanan yedinci

LDH izoenzimi LDH-6 olarak adlandırılmıştır (11).

Sadece sitoplazmada bulunan LDH aktivitesi bütün vücut hücrelerinde saptanmıştır.

Serum ile karıştırıldığında, birçok hücrede yüksek olan LDH aktivitesi (U/L) karaciğerde

145, kalpte 124, böbrekte 106, iskelet kasında 147 ve eritrositlerde (U/g hemoglobin) 36

olarak bulunmuştur. Doku düzeyleri normal seruma göre 500 kat yüksek olduğu için, en

küçük doku hasarında enzimin dolaşıma sızması, serum LDH düzeyinde belirgin artışa yol

açar (94).

Yüksek enzim konsantrasyonlarına ek olarak, bu dokuların bir çoğunda farklı

izoenzim konsantrasyonları saptanır. Kalp kası, böbrekler ver eritrositlerde elektroforetik

olarak hızlı göç eden LDH-1 ve LDH-2 izoenzimleri, iskelet kası ile karaciğerde katoda

yakın göç eden LDH-4 ve LDH-5 izoenzimleri yaygın olarak bulunur. Bununla beraber

iskelet kası hasarlarında ortada hatta anoda doğru hareket eden LDH fraksiyonları gözlenir.

34

Orta derecede hareket gösteren izoenzimler birçok dokudaki (endokrin bezler, dalak, lenf

düğümleri ve doğum yapmamış uterus kaslarında) LDH aktivitesinden sorumludur (94).

LDH dokuya özgül bir enzim olmadığı için kalp kası hastalığı da dahil olmak üzere

pek çok hastalıkta serum total LDH düzeyi yükselir. Aşırı hemolizde miyokard

infarktüsüne benzer bir LDH izoenzin görünümü elde edilmesine karşın, araştırmalar

hemolizin bu etkeninin retikülosit oranının belirgin artması (>%10) ile ilişkili olduğunu

göstermiştir. Folat veya B12 vitamini eksikliğine bağlı olarak kemik iliğinde eritsosit

öncüllerinin yıkılımının arttığı (yetersiz eritropoez) megaloblastik anemide, önemli

miktarda LDH-1 ve LDH-2 izoenzimleri salıverilir. Megaloblastik anemi bulunan

olgularda total serum LDH aktivitesi belirgin olarak artar. Uygun tedavi ile bu artışlar

normal sınırlarına dönebilir (3-11, 96, 97).

Karaciğer hastalıklarında serum LDH aktivitisinde artış görülür, fakat

aminotransferaz aktivitesindeki artış kadar yüksek olmaz. Özellikle sarılık bulunan toksik

hepatitde görülen yüksek artış (normalin on katı kadardır), viral hepatit ve infeksiyöz

mononükleozda daha düşüktür ve sıklıkla LDH-3 aktivitesinde artış görülür. Siroz ve

tıkanma sarılığında LDH aktivitesi normal sınırlarda veya normal üst sınırının iki katına

kadar artmış olarak bulunur. Primer karaciğer hastalıklarında veya oksijen perfüzyonunun

azalmasına bağlı olarak karaciğer anoksisinde serum LDH-5 aktivitesi sıklıkla belirgin

olarak yüksek saptanır (11).

Tübüler nekroz ve piyelonefrit başta olmak üzere, böbrek hastalığı bulunan olguların

üçte birinde serum LDH enzim düzeyi artar. Yüksek değerler dışında böbrek

hastalıklarında LDH izoenzim dağılımı normal serum dağılımına benzer. Renal infarktüs

olgularının serum LDH dağılımı, myokard infarktüslü olgularla benzerlik gösterir (11).

Malign hastalıkalrda da serum LDH aktivitesi artar. Karaciğer metastazı olan

olguların %70, karaciğer matastazı bulunmayanların ise %20-60,ında total LDH aktivitesi

yüksek bulunur. Artmış LDH izoenzim dağılımı, sıklıkla organı etkileyen maligniteyi

belirler. Kural olarak, kanserli olgularda LDH artışlarının klinik tanıda kullanılmasının

hatalı olmasına karşın, kemoterapi sonrası tümör büyüklüğünün izlenmesinde serum

düzeyleri kullanılabilir. Tanıda maligniteye bitişik veya yakın bölgelerden alınan eksudatif

35

effüzyonlarda LDH aktivitesinin ölçümü yararlı olur. Bu sıvılarda genellikle serumdan

daha yüksek bulunan LDH aktivitesi, sağlıklı dokuların bulunduğu sıvılarda artış

bulunmaz. Malignitelerin yol açtığı eksudalarda LDH-2 aktivitesi olguların %33 kadarında

çok yüksek bulunur ve olguların %50’inde LDH-2 aktivitesi %35’ten fazla artar veya

LDH-5 aktivitesi total LDH aktivitesinin %12 kadarından daha düşük belirlenir.

Lösemilerde sadece orta derecede serum LDH artışı görülür (11).

Beta 2 Mikroglobulin

Beta 2 mikroglobulin (β2 µg), tüm çekirdekli hücrelerin yüzeyinde bulunan düşük

moleküler ağırlıklı (11,8 Kd) bir proteindir. Beta 2 mikroglobulin, insan lökosit

antijenlerinin (HLA) hafif veya β zincirleridir ve bir molekül içi disülfür köprüsü olan tek

polipeptid zincirinden oluşur, karbonhidrat içermez. Bir miktar β2 µg plazmaya, özellikle

lenfositler ve tümör hücreleri tarafından bırakılır. Molekülün küçük boyutlu olması β2

µg’in glomerüler bazal membrandan geçişini sağlar, fakat normalde filtre edilen β2 µg’in

%1’inden azı idrarla atılır, kalanı böbreklerin proksimal tübüllerinde reabsorbe ve

metabolize edilir. Βeta 2 mikroglobulin’in yüksek plazma düzeyleri birçok malign-

özellikle B hücreli neoplazmda- ve non-malign durumlarda gözlenir.

2.15. TEDAVİLERİN YAN ETKİLERİ

Modern Hodgkin tedavisinde, kemoterapatiklerin daha güvenli kullanımı, radyasyon

dozunun azaltılması ve evreleme için laparotomi uygulanmaması tedaviye bağlı

komplikasyonların görülme sıklığını azaltmıştır (18).

1. Kemoterapiye Bağlı Akciğer ve Kardiyak Yan Etkiler

Birçok kemoterapatik ajanın uzun dönem sağ kalımı olan hastalarda pulmoner

hasardan sorumlu olduğu bulunmuştur. İlaca bağlı pulmoner hasarın toksisite,

hipersensitivite veya idiosenkronizinin bir sonucu olabilir. Kemoterapatik ajanlara bağlı

görülen akciğer hasarı için birçok mekanizma tanımlanmıştır (98).

Bunlar:

1) Oksidize akciğer hasarı ( Örnek: Bleomisin)

36

2) Alveoler kapiller endotel hücrelerine direkt sitotoksik etki

3) Fosfolipitlerin özellikle alveoler makrofajların pulmoner hücrelerde birikimi

4) İmmun aracılıklı hasar

5) Organize pnömoni ile bronsiolitis obliterans

6) Bronkospastik değişiklikler

7) Plevral efüzyon

8) Vaskülitlerle birlikte pulmoner veno-oklüziv hastalık

9) Tromboembolik hastalık

Doza bağımlı toksisite bleomisin, klorambusil ve nitrosürelerle bildirilmiştir.

Allerjik mekanizmalarla ilgili olarak akciğer hasarı siklofosfamid, metotrexate,

prokarbazin ve bleomisine bağlı bildirilmiştir. Radyasyon hasarına benzer şekilde hasarlar

endotel ve epitel hücresinde görülmektedir. Kapiller endotel hücrelerinde başlangıçta

serbest radikallerin ve fosfolipidlerin lipid peroksidasyonunun oluşumu sonucu hasar

görülür. Geçirgenliğin artması interstisyel ödemle sonuçlanır. Bundan sonra tip I

pnömositlerde şişme ve nekroz görülür. Tip I pnömositlerin küboidal hücrelerle yer

değiştirmesi ve fibroblastların çoğalması sonucu fibrozis görülür. İnterstisyel pnömoni,

fibrinöz eksüda, hyalin membran ve interstisyel fibrozis, genellikle alkileyici ajanlar ve

nitrosürelerle görülür. Çok nadir bir komplikasyon olan pulmoner venookluziv hastalık

pulmoner hipertansiyonla sonuçlanır; bleomisin, mitomisin ve carmustin (BCNU) ile

birlikte bildirilmiştir (99-102).

Bleomisin kemoterapiye bağlı akciğer hasarının prototipidir (17). Bleomisin

streptomyces verticilus, tarafından üretilen antikanser bir antibiyotiktir. İlk defa 1966

yılında Umezewa ve arkadaşları tafarından bulunmuştur. Mekanizması serbest radikaller

üreterek DNA çift zincirini kırmaktır. Bleomisin normal ve tümör hücrelerinde bleomisin

hidrolase ile inaktif hale gelmektedir. Dozun yarısı ilk 4 saatte böbrek yolu ile atılmaktadır.

Bu ilaç sitostatik tedavi olarak pek çok malign tümörde (germ hücreli tümör, lenfoma, baş

boyun kanserleri, kaposi sarkomu) kullanılmaktadır.

37

Yan etkileri arasında miyelosupresyon, eritem, hiperkeratoz, hipopigmentasyon,

yüzde ülserasyonlar, akut arterit, ateş, hipertermi görülürken akciğer toksisitesi de sık

görülen yan etkiler arasındadır (69,103).

Bu toksisiteyi göğüs kafesine verilen radyoterapi arttırmaktadır (105-109). Akciğer

toksisitesi diffüz alveoler hasar, pulmoner fibrozis, Bleomisine bağlı pnömoni olarak

görülmektedir ve Bleomisinin kemoterapik ajan olarak kullanıldığı Hodgkin lenfomalı

hastalarda tanımlanmıştır.

Akciğer toksisitenin yanında tek başına radyoterapi veya kemoterapi ile kombine

kullanılması sekonder solid tümör, koroner arter hastalığı ve subklinik hipotroidizim

riskini de artırmaktadır (110-113).

Sitokin ve serbest radikaller ile akciğer vasküler endotelial hasar oluşturmakta, klinik

ve radyolojik olarak akciğer fonksiyonlarını etkilemektedir (114).

Bleomisine bağlı akciğer toksisitesi; radyoterapi dozunun artışı, hasta yaşı ve daha

önceki akciğer hastalığına bağlı olarak artış göstermektedir. Histopatolojik değişiklikler,

alveoler epitel ve/veya küçük dokularda akut infiltrasyon, intertisyel ve intra alveoler

ödem, akciğer hiyalin membran oluşumu ve sonuçta intertisyel ve intra alveoler fibrozis ile

meydana gelmektedir (115,116).

Alkilleyici ajanlarla pulmoner toksisite sık görülmeyen fakat potansiyel lethal bir

komplikasyondur. En sık interstisyel pnömoni görülür. Pulmoner fibrozisle en fazla ilişkili

olan BCNU’dur. Kümülatif dozu 600 mg/m2 dir. Bu dozun üstüne çıkıldığında % 50

semptom sıklığı görülür. Kadın hastalar daha fazla risk taşırlar. Melfelan ve busulfan distal

hava yollarında atipik epitelyal çoğalmaya neden olurlar. Siklofosfamid ve ifosfamid ile

birlikte akut nonkardiojenik ödem bildirilmiştir. Vaka sunumları ve küçük seriler

siklofosfamidin ciddi restriktif akciğer hasarına neden olabilecek geç başlangıçlı fibrozise

neden olabileceğini ileri sürmüştür (98).

Radyoterapi ve pulmoner toksisiteye neden olacak kemoterapatik ilaç alan hastalar

pulmoner semptomlar açısından her kontrolde sorgulanmalıdır. Radyasyon ve kemoterapi

birlikte alan hastalarda tedavinin üzerinden zaman geçtikçe asemptomatik akciğer

38

fonksiyon bozukluğu sıklığında önemli artış bildirilmiştir. 6 kür ABVD ve 21 Gy

radyasyon alan hastalarda % 9 sıklıkta Grade 3 ve Grade 4 pulmoner toksisite

bildirilmiştir. Bu yüzden asemptomatik hastalara bile 2-5 yılda bir solunum fonksiyon testi

yapılmalıdır. Kronik akciğer hasarını azaltmak için bleomisin ve alkilleyici ajanların

kümülatif dozu aşılmamalı, radyasyon dozunun düşük dozlarda kullanılması ve primer

veya pasif sigara içiciliğinden uzak durmaları sağlanmalıdır (17).

Antrasiklinler ile kemoterapi konjestif kalp yetmezliğinin en sık nedenidir.

Kardiyomyopati görülme sıklığı doza bağımlıdır. Antrasiklinlerin kümülatif dozu 500

mg/m2 olarak belirlenmiştir. 600 mg/m2 dozu geçen kullanımı % 30’dan fazla oranda

kardiyomyopatiye neden olur. 500 -600 mg/m2 doz kullanımında insidans %11’e düşer.

500 mg/m2’ den daha az dozda kullanıldığında insidansı %1’in altına düşer (117,118).

Patofizyolojisinde kalp kasında tekrarlayan kimyasal hasarın hücrelerin savunma

mekanizmasını bozması ve kasılmada azalmaya neden olacak hücre hasarı rol oynar (98).

Klinik bulgular azalmış egzersiz toleransı, dispne, akciğer ve dolaşım

konjesyonudur. Bazı vakalarda sinus taşikardisi kalp yetmezliğinin ilk bulgusu olabilir.

Tedavi esnasında veya tedavinin bitiminden 1 yıl geçmeden erken başlangıçlı hasar

görülmesi geç dönem kardiak toksisite açısından çok önemli risk oluşturur.

Antrasiklinlere bağlı görülen geç kardiyak hasar ilerleyicidir. Yapılan çalışmalarda

kardiyomyopatinin tedaviden 15-20 yıl sonrasında meydana gelebileceği vurgulanmıştır.

Antrasiklinlerle ilgili kalp hasarı için, mediastinal ışınlama, kontrol edilemeyen

hipertansiyon, diğer kemoterapatik ajanlara maruziyet (özellikle siklofosfamid,

daktinomisin, mitomisin, dakarbazin, metotrexate, bleomisin, vinkristin), erken yaş,

elektrolit bozukluğu ve dişi cinsiyet risk faktörlerini oluşturur (119,120).

Elektrokardiyografi (EKG)’de QT uzaması, ikinci derece A-V blok, komplet dal

bloğu, ventriküler ektopi, ST elevasyonu veya depresyonu ve T dalga değişikliklileri

görülür.

Doksorubisin içeren kemoterapi ile tedavi edilen, kardiyak radyoterapi alan tüm

hastaların potansiyel kalp hasarı açısından sistemik olarak takip edilmeleri gerekir (17).

39

Tedavi sonrası birinci yılda EKG ve Ekokardiyografi (EKO) ile takip gerekir. Birinci

yıl normal olan hastalara 2-3 yılda bir EKG ve Ekokardiyografi tekrarı yapılması gerekir

(18).

2.Radyoterapiye Bağlı Akciğer ve Kardiyak Yan Etkiler

Mediastinal radyoterapi çeşitli kardiyovasküler komplikasyonlar yapabilmektedir.

Bunların arasında perikardit, miyokardiyal fibrozis, koroner arter hastalığı, kapak

anormallikleri ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunun azalmasına sebep olan restriktif

kardiyomiyopati görülebilmektedir. Restriktif kardiyomiyopati, anormalliklerin

predominant tipidir (75). Mantle Zone radyasyon, pnömoni ve fibrozis gibi akciğer

toksisitesi oluşturabilmektedir.

Akciğer toksisitesinin görülme sıklığı değişkendir ve günlük doz, toplam doz,

ışınlanan akciğer volümüne ve uygulanan ışınlama tekniklerine bağlıdır (106,121). Aralıklı

kemoterapi, tekrarlayan radyoterapi kürleri ve kortikosteroid akciğer toksisitesini azaltıcı

faktörlerdir (123). Erken histopatolojik değişiklikler; küçük doku ve kapillerin hasarı

sonucu artmış kapiller geçirgenlik ve alveollerden sızan trombositlerin yaptığı kapiller

obsrüksiyonların meydana gelmesi ve fibrin tip II pnömosistlerin hiperplazisi ile alveoler

duvar infiltrasyonun oluşmasıdır. (69,124 ,125). Komplet rezolusyon görülebildiği gibi

fibrozisin progresyonu da olabilir (124). Radyasyon pnömonisi radyoterapiden 2 ile 6 ay

sonra oluşmakta ve bu olayı da radyasyon fibrozisi izlemektedir.

Tedavi alan hastaların total akciğer volümleri ve karbonmonoksit difüzyon kapasitesi

yaklaşık %60 oranında düşer. Radyasyon pnömonisi klinik sendrom olarak radyasyon

tedavisi alan hastaların %5-20’sinde görülür (126).

Radyasyona bağlı geç akciğer hasarı son iki dekatta yeni radyoterapi tekniklerinin

bulunması ile belirgin olarak azalmıştır. 35 yaş öncesi standart manto tedavisi alan 25

Hodgkin hastanın ortalama dokuz yıllık takibinde %60 vakada anormal akciğer

bulgularısaptanmıştır. 19 vakaya yapılan solunum fonksiyon testinin %89’unda bozukluk,

%72’sinde difüzyon kapasitesinde azalma bildirilmiştir. Bu hastaların hiçbiri semptomatik

değildir. Radyasyon dozu olarak 30 Gy den fazla ve akciğerin %50’sinden fazla bölümüne

radyoterapi alan hastaların sadece %5-15’inde klinik olarak öksürük, ateş ve dispnenin

40

eşlik ettiği pnömoni bildirilmiştir. 20 Gy radyoterapi dozu uygulanan hastaların total

akciğer volumleri ve akciğer karbonmonoksit difüzyon kapasitesi %60 azalmıştır (17).

Radyoterapiye bağlı kardiyak hasar doza, hacme ve alan kesitine bağlıdır. Perikard,

myokard, ileti sistemi, kalp kapakları ve arteryel damarlar etkilenebilir. Kardiyak

fonksiyon bozukluğunun aralığı, asemptomatik radyolojik bozukluklardan hayatı tehtid

edici hastalığa kadar uzanabilir.

Yüksek doz manto/kalp ışınlaması (>40 Gy) sonrası en az %10-15 oranında kardiyak

hasar görülebilir (127). Tek başına radyoterapi alan hastalarda en sık görülen bulgu

perikardiyal efüzyon veya konstrüktif perikardit bazen pankarditdir. Semptomatik

perikardit %2-10 hastada radyasyon tedavisinden 10-30 ay sonrasında gelişebilir. Bu

popülasyonda subklinik perikardiyal ve myokardial hasar ve kapak kalınlaşması sıktır ve

semptomatik perikarditin ilk defa görülmesi tedaviden 45 yıl sonrasında görülür.

Mediastinal radyoterapi sonrası koroner kalp hastalığı bildirilmiştir fakat mortalite

oranında normal popülasyona göre önemli ölçüde artmış bulunmamıştır.

Radyasyon dozlarının düşmesi, kalbe uygulanan hacim, doz ve alan kesitinin büyük

oranda azaltılması ile uzun dönem risk belirgin azaltılmıştır.

3. KT veya RT ‘ye Bağlı, Akciğer ve Kardiyak Yan Etkilerini Gösteren

Çalışmalar

Stanfort Üniversitesinin yaptığı prospektif bir çalışmada Bleomisin içeren

kemoterapi rejimleri ile tedavi edilen HL’li hastalarda tek başına kemoterapi, sadece

mediastinal RT veya kombine tedavi alan 119 hasta incelenmiştir. Bu hastaların hepsinde

tedavi bitiminden 15 ay sonra Zorlu Vital Kapasite (FVC) ve CO difüzyon kapasitesi

(DLCO) değerlerinde bir azalma gözlenmiştir (116). Araştırıcılar ABVD/RT veya RT

sonrası VBM (Vincristine, Bleomisine, Methotrexate) KT’nin verilmesi akciğer toksisite

açısından sadece tek başına Mantle RT alanlarla karşılaştırıldığında anlamlı olmadığını

görmüşlerdir (128).

Standfort çalışmasının protokolünde; involved field RT’yi takiben VBM

kemoterapinin yapılması düşük pulmoner toksisiteye sebep olmuştur. Bu çalışmada

41

solunum fonksiyon parametreleri ölçümleri yapılmıştır ve FVC, DLCO değerlerinde

düşüşler gözlenmiştir. 6 kür ABVD ile tedavi edilip mediastinal RT alan hastalarda ise bu

değerler daha da düşük bulunmuştur.

Santoro ve arkadaşları 237 hastayı retrospektif olarak akciğer fonksiyonları açısından

incelemişlerdir (129). 6 kür MOPP veya ABVD, bölünmüş subtotal veya total lenfoid

radyoterapi kürleri ile birlikte verildiğinde; FVC, 1. Saniye Zorlu Ekspirasyon Volümü

(FEV1) ve DLCO değerlerinde anlamlı bir değişiklik olmadığı saptanmıştır.

VBM kemoterapi rejimi ile mediastinal RT’nin kombine kullanımı sonucu akciğer

etkilerini araştıran başka çalışmalar da vardır. (128,130,131). Horning ve arkadaşlarının

yapmış olduğu; Evre IA, IB, IIA, IIB ile IIIA Hodgkin lenfoma tanılı 67 hastanın dahil

edildiği çalışmada, hastalara involved field RT tek başına veya involved RT+6 kür VBM

kemoterapisi kombine olarak uygulanmıştır. Değerlendirilebilen ve kombine tedavi alan 32

hastanın 30’una solunum fonksiyon testleri uygulanmıştır. Sadece 25 hastada, 1 yıl sonra

solunum fonksiyon testleri tekrarlanabilmiştir. Başlangıç Total Akciğer Kapasitesi (TLC),

Vital Kapasite (VC), Rezidüel volüm (RV), FVC, FEV1, DLCO değerleri ile 1 yıl sonraki

değerleri karşılaştırıldığında, değerler arasında %10’dan fazla düşüş gözlenmiştir (130).

Bates ve arkadaşlarının yapmış olduğu, Evre IA veya IIA Hodgkin lenfoma tanılı 26

hastanın değerlendirildiği çalışmada, hastalara 2 kür VBM+involved field Radyoterapiyi

takiben ilave 4 kür daha VBM tedavi uygulanmıştır. Akciğer fonksiyon testleri; tedavi

öncesi, 2. , 4. ve 6. kür kemoterapi sonrası yapılmıştır. Radyoterapi öncesi, akciğer

fonksiyonlarında istatiksel anlamlı bir değişiklik gözlenmez iken, 6. kemoterapiden sonraki

FEV1 ve DLCO değerlerinde tedavi öncesi değerlere göre istatistiksel olarak anlamlı

düşüşler gözlenmiştir (t testi, p<0.05).

Hirsch ve arkadaşlarının yapmış olduğu çalışmaya, Evre IA ile IIIA arasında değişen

60 Hodgkin lenfoma tanılı hasta alınmıştır. Tüm hastalar 6 kür ABVD ile tedavi

edilmişlerdir. 30 hastaya, ABVD kemoterapisine ek olarak mantle veya mediastinal RT

uygulanmıştır. Solunum fonksiyon testleri; tedavi öncesi, kemoterapi sonrası ve

radyoterapi sonrası yapılmıştır. Sadece ABVD alan hastalar ile ABVD sonrası mantle veya

mediastinal RT alan hastaların tedavi bitimlerinin 6. ayında, her iki tedavi kolunda da FVC

42

ve DLCO değerleri, tedavi önceki değerler ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak

anlamlı düşüş gözlenmiştir (116).

EORTC 6 kür MOPP+RT ve 6 kür ABVD+RT uyguladığı hastalarda her iki grupta

FVC de minimal azalmaya dikkati çekmiş ve tedaviden 1 ay sonra değerlerin normale

döndüğü gösterilmiştir (132).

LaGrange ve arkadaşları, masif mediastinal kitlesi olan 5 hastada ABVD ve 40 Gy

RT kullanmışlardır. Tüm hastalarda akciğer komplikasyonları görülmüştür; 1 hastada ise

ölümcül komplikasyon gelişmiştir (133).

Akciğer toksisitesi; standart akciğer parametreleri ile ölçüldüğünde en çok tedavi

bitiminin 1. ve 9. aylarında görülmektedir. Bu toksisite, akut parankimal hasardan minör

restriktif sendroma kadar değişkenlik göstermektedir (124,128,134,135,137).

Radyoterapi bittikten 24 ay sonra FVC, FEV1 ve DLCO değerlerinde azalma

görülmektedir (134,139,140).

Sadece kemoterapi alanlar ile kemoterapiyle birlikte mediastinal radyoterapi

alanlarda; tedavi sonrası sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu değerleri, tedaviden önceki

değerler ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı bir değişiklik göstermemiştir

(140).

Kombine kemo-radyoteropatik rejimlerin uzun süreli potansiyel akciğer

toksisitesinin bazı yazarlara göre tedavi tamamlandıktan 1-2 yıl içinde geri döndüğü

söylense de, bazı yazarlar tarafından bu doğrulanmamaktadır (116,134,140,141,142,145).

Bu farklı sonuçların nedeni; takip süresi ve radyoterapi uygulama teknikleridir (124,126).

Kemoterapi seçiminde göz önüne alınması gereken en önemli nokta, KT’nin yol

açtığı geç dönem yan etkilerdir. Özellikle sterilite, akut lösemi ve toksik etkiler görülebilen

yan etkilerdir (147).

Intergroup Study çalışmasında akut lökoz vakası bildirilmemiştir, UK study ve

Italian Study çalışmalarında da lökoz riskinde bir artış gözlenmemiştir. ADVD

kemoterapisi alan kadın ve erkeklerde sterilite nadir görülmüştür. Hodgson ve

arkadaşlarının yaptıkları bir çalışmada, ABVD kemoterapisi alan kadınların %70’nin, 4 ila

43

6 kür KT aldıktan 12 ay sonra hamile kalabildiklerini göstermiştir (148).

4. Kemoterapi ve Radyoterapinin Tiroid Fonksiyonlari Üzerine Etkisi

Hipotiroidizm sık rastlanan geç etkidir ve boyunda tiroid dışı maligniteler için

kullanılan radyasyona bağlı gelişir.15-70 Gy radyasyon dozundan ortalama 7 yıl (1,5 ve 16

yıl) sonra, Hodgkin ve Hodgkin dışı lenfomalı, primer intrakranial ve baş boyun tümörlü

hastaların yaklaşık % 30-90’ında ve hematolojik maligniteli hastaların % 50’sinde kök

hücre transplantasyonu sonrası laboratuvar olarak primer hipotiroidi (serum tirotropin

seviyesi yüksek, tiroksin seviyesi normal veya düşük) gösterilmiştir.

Hencock ve ark. 1961 ve 1989 yılları arasında 1787 Hodgkin lenfoma tanısı almış ve

sağkalmış hastaların tiroid fonksiyon sonuçlarını bildirilmiştir. Hipotiroidizm riski

tedaviden 25 yıl sonra % 44 bulunmuştur. CCSS’de (Cancer Center Suvaillance Study)

1791 Hodgkin lenfomalı hastada sağkalım sonrası hipotiroidizm riski 17 kat artmış olarak

bildirilmiştir (149).

Oluşan bozuklukların radyasyon dozuna bağlı olma ihtimali yüksekdir. 20 Gy ve

altında radyasyon dozu ile tedavi edilmiş hastaların kimyasal hipotiroidizm insidansı %

20’den azdır. CCSS’de 45Gy’i aşan radyasyon dozu ile tedavi edilmiş hastaların 20 yılda

hipotiroidizm riski % 50’ye çıkmıştır.

Kanserden sağkalan hastalarda hipotiroidizm gelişmesine etki eden faktörler arasında

dişi cinsiyet, hemitiroidektomi ve lenfanjiografi sırasında kullanılan iyot içeren kontrast

maddeler sıralanabilir. Bazı vakalarda hipotiroidizm bulguları 3 yıl kadar bir zaman

tedavisiz gerileyebilir. Bu vakaların bazılarında tiroid kanseri, ekzoftalmus, miksödem

koması da dahil hipotiroidizm semptomları bildirilmiştir.

Tedavi sonrası ortalama 14 yıllık latent bir dönemden sonra tiroid nodül riski

kardeşlerle mukayeseli kontrollü yapılan bir çalışmada 27 kat daha artmış bulunmuştur.

Dişi cinsiyet ve 25 Gy’in üzerinde radyasyon dozu bağımsız risk faktörlerindendir.

Nodüllerin % 7’sinin malign karakterde olduğu bildirilmiştir (15).

Boyuna radyasyon alan hastalar rutin olarak fizik muayne ile tiroid bozukluğu

açısından incelenmelidir, çünkü nodüller geç dönemde de oluşabilir.

44

Serum tirotiropin seviyesi ve serbest tiroksin seviyesi tedavi kararı verildikten sonra

yıllık olarak ölçülmelidir.

Radyasyon tedavisi sırasında tiroidin dikkatlice doku kompansatuarıyla korunması,

(Hodgkin lenfomalı hastalara bazı merkezlerde uygulandığı üzere) radyasyon dozunun

eliminasyonu ve daha düşük dozlarda kullanımı ile birlikte radyasyonun sürekli

kullanımından kaçılmış ve buna bağlı tiroid bozuklukları insidansı azalmıştır (46).

AKCİĞER FONKSİYON TESTLERİ

Günümüzde akciğer hastalıklarının tanı, tedavi ve izlenmesinde, klinik muayene ve

akciğer grafisinden sonra solunum fonksiyon testleri de temel inceleme yöntemlerinden

biri haline gelmiştir. Bu testler ile akciğer fonksiyonlarını nesnel ve nicel olarak

değerlendirmek mümkün olabilmektedir. Özellikle HL’li hastaların KT ve RT bağlı

yanetkilerini ortaya çıkarmada sık kullanılan ve tedavi için yol gösterici testlerdir.

Akciğer fonksiyonlarını değerlendirmede kullanılan temel test yöntemi spirometrik

incelemedir.

Spirometri bir ventilasyon testi olup, ilk tanımlanan solunum fonksiyon testidir.

Bireyin inhale veya ekshale ettiği hava volümünün, zamanın bir fonksiyonu olarak

tanımlandığı fizyolojik bir testtir.

Standardize edilmiş olması, ucuz ve her yerde bulunması gibi avantajları vardır.

Spirometri ile ölçülen primer sinyal volüm veya akım olabilir. Zorlu vital kapasite

(FVC), istemli maksimal ventilasyon (MVV) gibi testler yanında FEV1 ve FEF 25- 75 %

gibi testleri uygulamak da mümkündür. Ancak ana limitasyonu, hastanın koopere olma ve

efor sarfetme gerekliliğidir.

Akciğer volümleri, total akciğer kapasitesinin alt volümleridir. İki veya daha fazla

volüme kapasite denir (103,150-152).

45

Şekil 1.Spirogram

Parametrelerin ölçümü ve tanımı

Akciğer volümleri statik ve dinamik akciğer volümleri olarak ikiye ayrılmaktadır.

Statik volümlerin ölçümünde zamana bağımlılık yokken, dinamik volümler zorlu solunum

sırasında ölçülmektedir.

A. Statik Akciğer Volümleri: Akciğerler ve intratorasik hava yollarında bulunan

hava volümü; akciğer parankimi ve çevreleyen organ ve dokular, yüzey gerilimi, solunum

kaslarının oluşturduğu güç, akciğer refleksleri, hava yollarına ait özellikler tarafından

belirlenmektedir.

Akciğer volümleri pozisyon, yaş, boy, cins, vücut kütlesi, etnik özellikler, günlük

aktivitelerden etkilenir. Volümler yaşla ters, boyla doğru orantılıdır. Kadınlarda

erkeklerden küçüktür. Etnik olarak beyaz ırkta, sarı veya siyah ırktan fazladır. Ayakta,

otururken veya yatarken değişkenlik gösterdiği için, testlerin uygulanmasında her zaman

46

standart pozisyon olan sandalyede dik oturur pozisyon seçilmelidir. Sedanter yaşayanlarda

antrene kişilere göre volümler daha azdır (153-155).

Vital kapasite (VC): Derin bir inspirasyondan sonra, derin ekspirasyonla atılan hava

volümü olarak tanımlanır, ml veya lt cinsinden ifade edilir Yavaş vital kapasite veya

manevra yukarıda tanımlanan şekilde yapıldığında, ekspiratuar vital kapasite (EVC)’de

denir. Derin ekspirasyondan sonra derin inspirasyonla alınan havanın ölçümüne ise

inspiratuar vital kapasite (IVC) denir. İki ayrı aşamada IC ve ERV ölçümlerinin toplamı

elde edilerek ölçülebilirse de rutinde uygulanmaz (153).

İnspiratuar kapasite (IC): Normal ekspirasyondan sonra derin inspirasyonla alınan

maksimum volümdür. VC’nin %75’ini oluşturur (153).

İnspiratuar rezerv volüm (IRV): Normal inspirasyondan sonra derin inspirasyonla

alınan hava volümüdür (153).

Ekspiratuar rezerv volüm (ERV): Normal ekspirasyondan sonra derin

ekspirasyonla atılan hava volümüdür. VC’nin %25’ini oluşturur (153).

Tidal volüm (VT, TV): Her bir normal solukla alınan ya da verilen hava volümüdür.

Normalde 500 ml’dir (153).

Total akciğer kapasitesi (TLC): Derin inspirasyonun bitiminde akciğerlerde

bulunan hava volümüdür (TLC= FRC + IC) (73). Total akciğer kapasitesinin ölçülebilmesi

için pletismografi veya gaz dilüsyon yöntemleri kullanılır (156).

Rezidüel volüm (RV): Derin ekspirasyondan sonra akciğerlerde kalan hava

volümüdür (RV= FRC-ERV) (153). Rezidüel volüm basit spirometre ile ölçülemez.

Fonksiyonel rezidüel kapasite (FRC): Normal ekspirasyonun bitiminde

akciğerlerde bulunan hava volümüdür. FRC, yani normal ekspirasyonun sonlandığı seviye

istirahat düzeyidir, bu seviyede akciğer ve toraks elastik recoili denge halindedir ve

solunum kas aktivitesi hiç yoktur (Şekil 1) (153)

47

Şekil 2.a. Akciğer Volümleri

Şekil 2.b.

48

Şekil 2.c.

B.Dinamik akciğer volümleri: Solunum fonksiyon testlerinin ilk basamağıdır,

ventilatuar kapasitenin değerlendirilmesinde kullanılır.

Ventilatuar kapasitede bozulmanın en önemli sebebi havayolları obstrüksiyonudur.

Zorlu ekspirasyon ve inspirasyon sırasında değerlendirilirler.

Dinamik spirometrinin sonuçları, volüm-zaman ya da akım-volüm eğrileriyle ifade

edilir. Dinamik parametrelerin değerlendirilmesi için en az üç kabul edilebilir manevra

yaptırılmalıdır. Bir seferde en fazla sekiz manevra yaptırılabilir (153-155).

FVC (Zorlu vital kapasite): Derin inspirasyondan sonra zorlu, hızlı ve derin

ekspirasyonla atılan hava volümüdür.

VC’den farkı, manevranın çok hızlı yapılmasıdır.

49

Normal kişide FVC, VC’ye eşittir.

Hava yolu obstrüksiyonunda zorlu ekspirasyonun yarattığı bronşiyoller kollaps

nedeniyle FVC daha düşüktür. Amfizemde küçük hava yollarının doku desteğinin

azalması, kronik bronşit, astım, bronşektazi ve kistik fibroziste mukus tıkaçları ve

bronşiyoller konstriksiyon buna neden olur (153-155).

Şekil 3. Zorlu Vital Kapasite Manevrasi

FEV1: Zorlu ekspirasyonun birinci saniyesinde atılan hava volümüdür. Normalde

volümlerin % 80’i birinci saniyede atılır.

Genellikle büyük hava yollarını yansıtır.

Mukus sekresyonu, bronkospazm, inflamasyon veya elastik doku kaybı gibi çeşitli

faktörlere bağlı olarak, ortaya çıkan hava yolu obstrüksiyonu FEV1 de azalmaya neden

olur.

Ancak erken dönemde küçük hava yollarındaki obstrüksiyonu yansıtmaz. Restriktif

patolojilerde ise FVC’deki azalmaya baglı olarak azalır. FEV1 kooperasyon ve hasta

eforuna bağımlı bir parametredir (153-155).

FEV1/FVC oranı (Tiffeneau oranı): Bu oran, genç erişkinde % 75’in üzerindedir

ve yaş ilerledikçe azalır.

50

Obstrüktif ve restriktif patolojilerin ayırımında kullanılır.

Hava yolları obstrüksiyonu varlığında oran < % 70’dir. Hafif- orta dereceli

obstrüksiyonun değerlendirilmesinde yararlı olmakla birlikte, obstrüksiyon şiddetinin

derecelendirilmesinde hassas değildir. Restriktif patolojilerde ise oran normal veya

yüksektir (153).

FEF25-75 % (Maksimal ekspirasyon ortası akım hızı, MMFR): Zorlu

ekspirasyon ile volümlerin % 25 ila % 75’inin atıldığı perioddaki akım hızıdır. Orta ve

küçük hava yollarından gelen akımı yansıtır.

Obstrüktif hastalıkların erken dönemlerinde bu parametre azalır. Bazen restriktif

hastalıklarda da azalma gösterebilir. Bu akım hızı FEV1 ve FVC toplamının en yüksek

olduğu eğriden elde edilir. Zorlu ekspirasyon manevrasının etkinliği ve ekspiratuar eforun

gücünden etkilenir (153-155).

Şekil 4. MMFR

Tepe ekspiratuvar akım hızı (PEF): Derin inspirasyondan sonra zorlu ekspirasyon

sırasında elde edilen maksimal akım hızıdır. Sağlıklı kişide santral havayollarının çapı ve

ekspiratuar kasların gücünü yansıtır.

51

Her seferinde en az 3 ölçüm yapılmalıdır ve en büyük değer kaydedilmelidir (156). C.Maksimal akım- volüm eğrisi: Akım-volüm eğrisi FVC ve İC manevraları

sırasında ortaya çıkan akımın, volüm değişikliği ile ilişkilendirilmesiyle elde edilir. Akım

lt/sn, volüm ise lt cinsinden ifade edilir.

Maksimal ekspiratuar akım volüm eğrisi TLC’den RV’ye doğru ekspiratuar

bölümden, maksimal inspiratuar akım volüm eğrisi ise RV’den TLC’ye doğru inspiratuar

bölümden oluşur (Şekil 2) (153).

 

Şekil 5. Akım-Volüm Eğrisi

D.CO difüzyon kapasitesi (DLCO): Akciğerlerde alveol ve kapiller arasında başta oksijen olmak üzere tüm gazların değişimine yol açan primer mekanizma difüzyondur.

Difüzyon test ölçümlerinde standart olarak kullanılan gaz CO'dur.

Bu test ile akciğerin gaz alışverişi, alveoler yüzey alanı, membran bütünlüğü ve pulmoner kapiller kan akımı hakkında fikir edinilir (68, 73,74).

Bunun için, hastaya azaltılmış konsantrasyondaki CO gazı, normal hava karışımı içinde verilir ve hasta maksimum bir inspirasyondan sonra 10 saniye süre ile nefesini tutar. Akciğer volümlerindeki azalma ile birlikte DLCO'da azalır. Bu nedenle gerçek difüzyon kaybını görmek için difüzyonun ventilasyona oranı DLCO/VA olarak değerlendirilir.

3. YÖNTEM VE GEREÇLER

Çalışmamıza, 2006-2008 yılları arasında İstanbul Eğitim Ve Araştırma Hastanesi

(İ.E.A.H) Hematoloji polikliniğine kayıtlı olan, yeni tanı konmuş Hodgkin lenfoma’lı 12’si

kadın (%35.2), 22'si erkek (%64.8) olmak üzere; kemoterapi ve radyoterapi öncesi ve

sonrası prognostik kriterlerin ve kardiyopulmoner fonksiyonların değerlendirildiği, ABVD

tedavisi almış 34 Hodgkin lenfomalı hasta alınmıştır.

Hastaların ayrıntılı anamnezi, fizik muayeneleri, klinik evreleme, histopatoloji, B

semptomu olup olmaması, kemoterapi protokolleri,kemoterapi sayıları,kemoterapi dozları,

radyoterapi bölgeleri, radyoterapi dozları, poliklinik takip izlem süreleri, hemogram,

biyokimya, ESR, CRP, ferritin, LDH, β2 mikroglobulin, boyun, toraks, abdomino- pelvik

BT(bilgisayarlı tomografi) ve kemik iliği biyopsisisi, EKO ve akciğer fonksiyon testleri

verileri için hematoloji poliklinik dosya kayıtları kullanılmıştır.

Evreleme Ann Arbor sınıflandırmasına göre yapılmıştır. Prognostik faktörler İPİ ve

EORTC kriterlerine göre belirlenmiştir. Hastaların performans durumları ise WHO /

ECOG kriterlerine göre belirlenmiştir (Tablo 9).

Erken evre hasta için EORTC kriterler, ileri evre için IPS prognostik kriterler

alınmıştır (Tablo 8).

53

Tablo 9. WHO/ECOG Performans Durum Değerlendirmesi

0 Tam aktif, hastalık öncesi performans durumu ile aynı

1 Ağır iş yapacak güçte değil, ancak gündelik işlerini ofis ve ev işlerini

yürütür düzeyde

2 Gündelik ihtiyaçlarını yürütebilir düzeyde ancak ev veya ofis işlerini

yürütemez. Uyanık zamanının %50’sinden fazlasını yatak dışında geçiriyor.

3 Gündelik ihtiyaçlarının ancak sınırlı bir bölümünü yürütebiliyor. Uyanık

zamanının %50’sinden fazlasını yatakta geçiriyor.

4 Yardımsız hiçbir iş yürütemiyor, tamamen yatak veya sandalyeye bağımlı

Hodgkin lenfoma'lı hastaların tanı anındaki Ann Arbor evreleme sistemine

göredağılımı şu şekildeydi; Evre I : 7 (%20.6), Evre II : 8 (%23.5), Evre III : 12 (%35.3),

Evre IV : 7 (%20.6).

Hastaların performans skoru dikkate alındığında; ECOG 0:29 hastada (%85.3),

ECOG 1 ise 5 hastada (%14.7) gözlemlenmişti.

Bulky kitle 3 hastada (%8.8), dalak tutulumu 5 hastada (%14.7), kemik iliği tutulumu

4 hastada (%11.7) tespit edilmişti.

Anamnezde 22 hastada (%64.7) B semptomları varlığı tespit edilmişti.

Mediastinal bölgede nodal tutulum 8 hastada (%23.5), mediastinal bölge dışında

nodal tutulum 26 hastada (%76.5), nodal ile birlikte ekstra nodal tutulum 2 hastada (%5.8)

görülmüştü.

Sigara içen 11 hasta (%32.3) olmasına karşın 23 hasta (%67.7) sigara içmemekteydi.

4 hasta (%11.7) 2 kür ABVD, 6 hasta (%17.6) 4 kür ABVD, 5 hasta (%14.7) 6 kür

ABVD, 19 hasta da (%66) 8 kür ABVD almıştı.18 hasta (%52,9) radyoterapi tedavisi

almıştı.

Ortalama toplam Bleomisin dozu 187 mg /gün, ortalama mediastinal radyoterapi

dozu 3587 Gy’idi.

54

10 hasta (%29.4) erken evre iyi prognostik gruba girerken, 5 hasta (%14.6) erken

evre kötü prognostik gruba girmekteydi.

19 hasta (%56.0) ise ileri evre HL hastası idi.

Hastalara 28 günde bir eşit aralıklı iki aşamada ( D1, D15 ) gerçekleştirilen ve IA-IB

olarak adlandırılan ABVD kemoterapi protokolü uygulanmıştır (Adriamisine 25 mg/m2,

Bleomisine 10 mg/m2, Vinblastin 6 mg/m2, Dacarbazine 375 mg/m2).

Radyoterapi tutulu alan olarak verilmişti. 11 hasta servikal bölgeye (ortalama 3600

Gy), 7 hasta da mediastinel bölgeye tutulu alan olmak üzere (ortalama 3574 Gy) toplam 18

hasta radyoterapi almıştı.

Tablo 10. HL Tanılı Hastaların Demografik Dağılımı

Hasta sayısı 34

OrtalamaYaş, Yaş Aralıkları 32.94 (16-65)

Sayı %

Cinsiyet Dağılımı

Kadın 12 35.2

Erkek 22 64,8

Sigara İçme Durumu

İçen 11 32.3

içmeyen 23 67.7

55

Tablo 11. HL Tanılı Hastaların Karakteristik Özellikleri

Sayı % ECOG-0 29 85.3 ECOG-1 5 14,7 Evre I 7 20.6 Evre II 8 23.5 Evre III 12 35.3 Evre IV 7 20.6 Histopatolojik Tip Nodüler Lenfosit Predominant Hodgkin Lenfoma Mikst Hücreli Nodüler Sklerozan

3 10 21

8,8 29,4 61,8

Mediastinal Bölgede Nodal Tutulum 8 23.5 Mediastinal Bölge Dışında Nodal Tutulum 26 76.5 Ekstra Nodal Tutulum 2 5.8 Bulky Kitle 3 8,8 Dalak Tutulumu 5 14.7 Kemik İliği Tutulumu 4 11.7 B Semptomları 22 64.7 Erken Evre İyi Prognostik-EORTC 10 29.4 Erken Evre Orta Prognostik-EORTC 5 14.6 İleri Evre HL 19 56.0

Tablo 12. HL Tanılı Hastaların Tedavilerine Göre Dağılımı

2 kür ABVD Alan Hasta sayısı 4 11.7 4 kür ABVD Alan Hasta sayısı 6 17.6 6 kür ABVD Alan Hasta sayısı 5 14.7 8 kür ABVD Alan Hasta sayısı 19 66 Radyoterapi Alan Hasta Sayısı 18 52,9

56

İstatiksel analiz

Verilerin değerlendirilmesinde tanımlayıcı istatistikler (ortalama,standart sapma),

parametrik test koşulları sağlanamadığından gruplar arası karşılaştırmalarda Mann-

Whitney U testi, tekrarlayan ölçümlerin analizinde Freidman varyans analizi yapılmıştır.

İstatistik anlamlılık düzeyi için p<0,05 alınmıştır. İstatistiksel analizler Epi Info Version

3.5.1 kullanılarak yapılmıştır.

57

4. BULGULAR

Çalışmamıza, 2006-2008 yılları arasında İ.E.A.H. Hematoloji polikliniğine kayıtlı

olan, Hodgkin lenfoma tanısı alarak kemoterapi ve radyoterapi verilmiş, tedavi sonrası

hematoloji polikliniğinde takip edilen toplam 34 hasta alınmıştır.

Hastaların ortalama takip süreleri 12 aydı.

Hastaların 12’si kadın (%35.2), 22'si erkek (%64.8), Erkek / Kadın oranı 1.83 olarak

saptandı (Şekil 6).

KADIN12

35%

ERKEK22

65%

Şekil 6. Hastaların Cinsiyet Dağılımı

Hastaların yaşları 16-65 yıl arasında olup, ortalama yaş ise 32.94’idi.

Erkek hastaların tanı anındaki yaşları 16-65 yıl arasında değişmekteydi. Ortalama yaş

ise 34.36 yıldı. Kadın hastaların tanı anındaki yaşları 16-57 yıl arasında değişmekteydi.

Ortalama yaş ise 28 yıldı.

58

Sigara içen hasta sayısı 11 (%32.4), sigara içmeyen hasta sayısı 23 (%67.6)’idi.

Anamnezde 22 hastada (%64.7) B semptomları varlığı tespit edilmiştir.

B semptomu olan; 22; 65%

B semptomu olmayan; 12;

35%

Şekil 7. Hastaların B Semptom Varlığına Göre Dağılımı

HL tanılı hastalardan; mediastinal bölgede nodal tutulum 8 (%23.5) hastada,

mediastinal bölge dışında nodal tutulum 26 hastada (%76.5), nodal ile birlikte ekstra nodal

tutulum 2 hastada (%5.8) görülmüştü. Bulky kitle 3 hastada (%8.8), dalak tutulumu 5

hastada (%14.7), kemik iliği tutulumu 4 hastada (%11.7) tespit edilmişti.

Mediastinal Bölgede Nodal

Tutulum; 8; 23,5%

Mediastinal Bölge Dışında

Nodal Tutulum; 26; 76,5%

Şekil 8. Hastaların Tutuluma Göre Dağılımı

59

Çalışmaya alınan HL tanılı hastaların histopatolojik dağılımları; 3 hasta Nodüler

Lenfosit Predominant Hodgkin Lenfoma (%8,8), 10 hasta Mikst Hücreli (%29,4), 21 hasta

Nodüler Sklerozan (%61,8) tipte idi (Tablo 11).

Nodüler Lenfosit

Predominant Hodgkin

Lenfoma ; 3; 9%

Mikst Hücreli; 10; 29%

Nodüler Sklerozan ; 21;

61,8%

Şekil 9. Hastaların Histopatolojik Dağılımı

Hastaların tanı anındaki Ann Arbor evreleme sistemine göre dağılımı şu şekildedir;

Evre I : 7 (%20.6), Evre II : 8 (%23.5), Evre III : 12 (%35.3), Evre IV : 7 (%20.6) (Şekil

7).

Evre17

21%

Evre28

23%Evre3

1235%

Evre47

21%

Şekil 10. Hastaların Evrelere Göre Dağılımı

60

Hastaların 10' u erken evre olarak değerlendirilmiş ve EORTC kriterlerine göre iyi

prognoza sahip bulunarak bu hastalara 2 kür ABVD + RT planlanırken; 2 hasta 2 kür

ABVD + RT yerine 4 kür ABVD KT almayı tercih etmiştir.

2 hasta Evre IA oldukları halde kötü prognostik kriterlerinden dolayı 4 kür ABVD

+tutulu alan RT'si almıştır. Geri kalan Evre IA 5 hasta 2 kür ABVD + tutulu alan RT'si

almışlardır.

Evre IIB + Bulky kitlesi olan 2 hasta 8 kür ABVD + Mediastinal RT almıştır. Bulky

kitle olmadan B semptomları olan Evre II 3 hasta 6 kür ABVD +tutulu alan RT’si almıştır.

Evre IIA olan 3 hastadan biri 4 kür ABVD + tutulu alan RT'si alırken diğer 2 hasta sadece

4 kür ABVD almış radyoterapi almadan tedaviyi sonlandırmıştır.

Evre IIIB olan 11 hastadan 3 hastada Bulky kitle de bulunduğundan bu hastalara 6

kür ABVD + Mediastinal RT verilmiştir.

Sadece B semptomları olan Evre III 2 hasta 8 kür ABVD + rezidü kitleye tutulu alan

RT'si alırken, 4 hasta 8 kür ABVD, 2 hasta da 6 kür ABVD tedavisi almıştır. Evre IIIA

olan 1 hasta 8 kür ABVD almıştır.

Evre IV B olan 5 hastanın hepsi 8 kür ABVD alırken içlerinden 1 hasta KT'ye ek

tutulu alan RT'si almıştır. Evre IV A olan 2 hasta da 8 kür ABVD alırken bunların birisine

KT 'ye ek olarak tutulu alan RT 'si verilmiştir (Tablo 13).

Ortalama Bleomisin dozu 187 mg/m2’dir. Alınan Bleomisin dozu 60-240 mg/m2

arasında değişmekteydi.

Mediastinal radyoterapi dozu ortalama 3574,3 cGy’dir. Radyoterapi dozu da 3420-

3600 cGy arasında değişmekteydi.

Tedavi sonrası 31 (%91.2) hasta komplet remisyona (tam cevap) girmiştir. 3 (%8.8)

hasta ise primer refrakter olarak değerlendirilmiştir.

Hastaların aldığı tedavi genel planı, genel planın dışına çıkılması durumunda

hastanın tercihi tedavi seçiminde etkili olmuştur.

61

KT+RT43%

KT57%

Şekil 11. Hastaların Tedavi Protokollerine Göre Dağılımı

Tablo 13. HL tanılı Hastaların Evre, B Semptom Ve Bulky Durumlarına Göre

Tedavi Protokolleri

Evre B Semptomalojisi Bulky Hasta Sayısı ABVD IFRT cGy

I - - 5 2-4 kür 3 hasta/3600

I + - 2 2-4 kür 2 hasta/3600

II + + 2 8 kür 2 hasta/3600

II + - 3 6 kür 3 hasta/3600

II - - 3 4 kür 1 hasta/3600

III + - 8 6-8 kür 2 hasta/3060

III + + 3 6kür 3 hasta/3600

III - - 1 8 kür -

IV + - 5 8 kür 1 hasta/3600

IV - - 2 8 kür 1 hasta/3420

KT+RT; 18; 53% KT; 16; 47%

62

Tablo 14. Sadece Kemoterapi Alan HL Tanılı Hastaların Değerleri (n=16)

Değişken Ortalama Standart Sapma P LEVF0 0,60 0,05

0,129 LEVF1 0,57 0,05 LEVF6 0,58 0,06 LEVF12 0,60 0,03

FVC0 99,44 13,66

0,506 FVC1 96,56 15,08 FVC6 97,69 6,25 FVC12 94,25 15,78

FEV0 94,00 14,61

0,741 FEV1 94,75 18,75 FEV6 95,69 18,21 FEV12 97,88 9,80

FEV1/FVC0 80,63 10,42

0,000 FEV1/FVC1 85,13 7,10 FEV1/FVC6 83,31 9,74 FEV1/FVC12 92,19 11,07

PEF0 86,75 16,74

0,219 PEF1 92,00 16,66 PEF6 93,50 11,67 PEF12 79,13 22,09

TLC0 104,31 14,41

0,000 TLC1 96,06 18,61 TLC6 97,88 15,29 TLC12 118,25 27,18

DLco0 88,63 16,55

0,275 DLco1 76,31 23,01 DLco6 77,06 20,14 DLco12 80,88 20,74

DLCO0 92,25 20,98

0,341 DLCO1 84,44 22,64 DLCO6 86,13 20,01 DLCO12 84,63 15,67

Değişkenlerin sonuna konulan 0 rakamı değişkenin tedaviden önceki değerini,1

rakamı tedavi bitiminden 1 ay sonraki değişkenin değerini, 6 rakamı tedavi bitiminden 6 ay

sonraki değişkenin değerini, 12 rakamı tedavi bitiminden 12 ay sonraki değişkenin değerini

ifade etmektedir. Örneğin TLC6; tedavi bitiminden sonraki 6. aydaki TLC değerini ifade

eder.

63

Sadece Kemoterapi alanlarda; tedavi bitiminden 1 ay, 6 ay ve12 ay sonraki ortalama

TLC değerleri ile tedaviden önceki ortalama TLC değerleri karşılaştırıldığında, bu değerler

arasında istatistiksel olarak anlamlı düşüşler gözlenmiştir (Tablo 14). Yine FEV1/FVC

oranında istatistiksel olarak anlamlılık saptanmıştır,önce düşüş sonrası ise yükselme

saptanmıştır.

Tablo 15. Kemoterapi ve Mediastinal Radyoterapi Alan HL Tanılı Hastaların

Değerleri (n=18)

Değişken Ortalama Standart Sapma P LEVF0 0,59 0,05

0,992

LEVF1 0,58 0,03LEVF6 0,59 0,05LEVF12 0,58 0,05FVC0 99,61 16,32

0,028

FVC1 99,44 14,18FVC6 97,83 13,43FVC12 90,17 13,69FEV0 98,72 18,45

0,040

FEV1 97,06 17,58FEV6 95,67 17,84FEV12 92,39 16,12FEV1/FVC0 84,06 11,56

0,014

FEV1/FVC1 82,61 11,35FEV1/FVC6 85,22 14,61FEV1/FVC12 88,06 12,86PEF0 85,33 18,42

0,017

PEF1 95,44 16,04PEF6 88,33 19,19PEF12 76,44 20,40TLC0 101,78 13,12

0,035

TLC1 98,17 11,51TLC6 100,22 14,04TLC12 111,22 28,86DLco0 93,50 21,54

0,009

DLco1 81,72 15,94DLco6 83,56 17,90DLco12 94,78 47,16DLCO0 96,89 16,40

0,408

DLCO1 92,61 20,93DLCO6 94,72 19,58DLCO12 92,56 17,85

64

Kemoterapi ile birlikte Mediastinal Radyoterapi alanlarda, tedavi bitiminden 1 ay

sonraki ortalama TLC değerleri, tedavi öncesi ortalama TLC değerlerinden istatistiksel

anlamlı olarak daha düşük bulunmuştur. Yine DLCO değerinde 1.ay ve 6.ayda başlangıç

değerine göre istatistiksel olarak anlamlı düşüş saptanırken 1.yılda ise başlangıca göre

yükselme saptanmıştır. PEF, FEV1 ve FVC değerinde de 1.yılda başlangıç değerine göre

istatistiksel olarak bir düşüş gözlenmiştir. FEV1/FVC ve TLC değerlerinde ise 1. yılda

başlangıç değerine göre istatistiksel olarak anlamlı yükselme saptanmıştır.

65

5. TARTIŞMA

Genel populasyonda 1-10/100 000 oranında görülen Hodgkin Lenfomanın son 20

yılda görülme sıklığında artış bildirilmiştir (45).

Lenfomalarda erken ve doğru tanı ile birlikte hastalığın yaygınlık derecesinin

belirlenmesi büyük önem taşır.

Lenfomalarda erken tanıya gidebilmek, hastalığın tedaviye verdiği cevabı gözlemek,

yaygınlığını tespit etmek için klinik ve laboratuar parametrelerinin sağkalım ile ilişkisi

araştırılmaktadır.

Bunlardan serum LDH seviyesi, ekstranodal tutulan bölge sayısı, en büyük tümör

kitlesinin çapı veya evre gibi faktörler tümörün agresif potansiyelini; performans durumu

ve B semptomları, anemi, serum CRP seviyesi, eritrosit sedimantasyon hızı gibi faktörler

hastanın hastalığa yanıtını ve yaş ile performans durumu da hastanın tedaviye toleransını

yansıtır.

Geniş ölçekli bir çalışma ile bu parametreler analiz edilmiş ve öne çıkan parametreler

ile Uluslararası Prognoz İndeksi (IPI) geliştirilmiştir (84).

Aulbert ve Steffens tarafından yapılan çalışmada; 535 malign lenfomalı hastada

ferritin konsantrasyonlarına bakılmış. % 54 hastada ferritin konsantrasyonu yüksek

bulunmuş. Evre 4’de % 94, evre 3’de % 72.2, evre 2’de % 33.8, evre 1’de % 1.3 olarak

yükselmiş olarak bulunmuş. Ferritin seviyeleri ile tümör kitlesinin ilişkili olduğu, serum

ferritin konsantrasyonunun hastalığın aktivitesini yakınen takip ettiği, tedavi öncesi artmış

serum ferritin seviyelerinin tedavi sonrası tamamen normalleştiği, remisyonda olan

66

hastaların ferritin seviyelerinin normalleştiği, progresyonda ise tekrar artışa geçtiği ifade

edilmiştir (61).

Oertel J. ve arkadaşları tarafından yapılan çalışmada, 70 lenfomalı hastada serum

ferritin seviyelerine bakılmış. Evre III, IV’deki Hodgkin hastalarında belirgin derecede

ferritin seviyeleri yüksek bulunurken, düşük dereceli NHL ve KLL’li hastalarda normal

seviyede bulunmuş. İleri dereceli Hodgkin hastalarında ferritin yüksekliğinin sebebini

retiküloendotelyal sisteminden demirin serbestleşmesindeki eksiklik ile alakalı olduğu

ifade edilmiş (87).

Matzner Y ve arkadaşları yaptıkları çalışmada akut lösemi ve malign lenfomalarda

ferritin seviyelerinin, remisyon durumunu ve tedaviye cevabın değerlendirilmesinde

faydalı olacağını savunmuşlar (93).

İskandinavya’da yapılan bir çalışmada da diğer akut faz belirteçlerinden ferritin

serum seviyelerinin yüksek olması sağkalım ile ilişkili bulunmuştur (104).

Çalışmamızda 17 hastada (%50) başlangıç ferritin seviyeleri; Evre IV'de 5 hastada

(%29,4), evre III'de 8 hastada (%47,0), evre II'de 2 hastada (%11,8), evre I’de ise 2 hastada

(% 11,8) yüksek olarak bulunmuştur. Evre III ve IV 'de ferritin seviyesi yüksekliği literatür

ile uyumlu bulunmuştur. Tedavi öncesi ferritin değerleri tedavi sonrasında istatiksel olarak

anlamlı düşüş göstermiş olup, literatür verisi ile uyumlu olarak saptanmıştır.

Legouffe E. ve arkadaşları tarafından yapılan çalışmada; Hodgkin dışı lenfoma tanısı

almış 39 hastada (11 hasta düşük, 15 hasta orta, 13 hasta yüksek derecede) CRP

seviyelerine bakılmış. Hastaların %42’sinde CRP seviyesi yüksek bulunmuş (29.2 = 41.97

mg/ml). Bu gruplardaki hastaların surveyleri ve B semptomları kıyaslanmış. CRP

seviyeleri ile survey arasında ters orantı olduğu (CRP seviyesi tedavi öncesi yüksek olan

hastalarda sağkalım belirgin düşük), CRP seviyeleri ile B semptomları arasında ilişki

olduğu ve CRP’nin HDL için değerli ve erken prognostik biyomarker olabileceği ifade

edilmiş (122).

Çalışmamızda 32 (%94,1) hastada CRP seviyesi, 24 (% 70,6) hastada ESR yüksek

tesbit edildi. Hastalarımızın 23'ünde (%67,6) B semptomları mevcuttu.

67

B semptomlarına CRP ve ESR yüksekliği eşlik eden 18 hastamız (%52,9) mevcuttu.

B semptomlarına CRP yüksekliği eşlik eden, ESR yüksekliği eşlik etmeyen 2 hastamız

(%5,9), B semptomlarına CRP ve ESR yüksekliği eşlik etmeyen 1 hastamız (%2,9)

mevcuttu.

Tedavi sonrası 31 (%91.2) hasta komplet remisyona (tam cevap) girmiştir. 3 (%8.8)

hasta ise primer refrakter olarak değerlendirilmiştir. Bu nedenle literatürden farklı olarak

CRP yüksekliği ile survi arasında istatiksel olarak anlamlı fark bulunamamıştır.

Birçok araştırmacı beta 2 mikroglobulin seviyelerini tek başına veya serum LDH

değerleri ile birlikte tümör yükü ve tedaviye verilen cevabın değerlendirilmesinde önemli

ve bağımsız prognostik faktör olarak değerlendirmiştir (12).

HL’da ve abdominal kanserlerde arttığı iyi bilinmektedir. β2 µg’in aralıklı

ölçümlerinin B hücreli tümörleri izlemede yararlı olduğuna dair sınırlı sayıda çalışma

vardır (136,138,143).

Hagberg ve arkadaşları HDL ve HL’lı evre III-IV’deki olgularda evre I-II’dekilere

göre serum β2 μg değerlerinin daha yüksek olduğunu ve bütün evrelerdeki olgular arasında

tedavi öncesi serum β2μg değeri yüksek olanlarda relapsın daha sık olduğunu

bildirmişlerdir (144).

Ayrıca bu çalışmada HDL’lı hastalarda remisyonda serum β2 μg’nin normale indiği

ve relapsta arttığı, β2μg’in tümör kitlesiyle ilişkili olduğu belirtilmiştir.

Bununla birlikte Raida ve ark. HL’larında serum β2μg seviyesini tümör yaygınlığı ile

ilişkili bulamadıklarını bildirmişlerdir (157).

Çalışmamızda 8 hastada (%23,5) β2 µg seviyeleri yüksek olup bu hastaların hepsinde

B semptomları mevcuttu. Bu hastaların 3'ü evre IV (%8,8), 4'ü evre III (%11,8),1'i (%3,1)

evre I grubundaydı.

Çalışmamızda serum β2 μg seviyesini tümör yaygınlığı ile ilişkili bulunmuştur.

Pavlıdıs A.N. ve arkadaşları tarafından yapılan çalışmada; β2 μg yüksekliğinin B

semptomları ve klinik dereceyle ilişkisinin olduğu ifade edilip survey için prognostik

öneme sahip olduğu düşünülmüş (158) olup bizim çalışmamızda da benzer ilişki

68

bulunmuştur.

Garcia ve ark.’nın 137 HL’lı hastada yaptığı çalışmada yüksek serum LDH’sı, >45

yaş, ileri evre, extranodal tutulum, yüksek serum ALP, yüksek ESR prognostik kriter

olarak kullanılmıştır (159). Bu çalışmada aynı zamanda LDH’ın objektif, kolay ve yaygın

şekilde ölçülebilmesi nedeniyle de iyi bir prognostik kriter olduğu ileri sürülmüştür.

Bien E ve Balcerska A tarafından yapılan çalışmada, akut lösemi, HL ve HDL,

nefroblastoma ve yumuşak doku sarkomlu toplam 100 hasta ile 30 kontrol sağlıklıda

eritrosit sedimentasyon hızı (ESR), C reaktif protein (CRP) ve laktat dehidrogenaz (LDH)

seviyeleri mukayese edilmiş. Bu tümör belirleyicilerine tedaviden önce, tedavi esnasında,

kısmi remisyonda, tam remisyonda, kanserin ilerlemesinde, ortaya çıkışında bakılmış.

Hastalarda ESR %78,7, CRP %50,8, LDH %72,1 bulunmuş. Kanserli hastaların ilk tedavi

öncesi tümör belirleyici ortalamalarını kontrol grubundan önemli derecede yüksek

bulmuşlar.

Hastalığın ilerlemesi ile tümör belirleyici seviyelerinde artış olmuş. Ancak sadece

ESR, CRP değerleri klinik remisyonda mukayese edilerek ilerlemede önemli ölçüde

farklılık göstermiş. LDH, ESR ve CRP seviyelerinin önemli belirleyiciler olduğu işaret

edilmiş ve tedavi öncesi LDH seviyelerinin survey için prognostik öneme sahip olduğunu

savunmuşlardır (160).

Çalışmamızda LDH başlangıçta 4 (%11,7) hastada yüksek bulunmuş,1(%2,9)

hastada tedavi sonunda yükseklik devam etmiştir.

ESR başlangıçta 26 (%76) hastada yüksek bulundu. 6 (%17,6) hastada 20 -50 mm/h,

15 (%44,1) hastada 50-100 mm/h arasında, 5 (%14,7) hastada 100 mm/h üzerinde idi.

Tedavi sonrası 10 (%29,4) hastada yükseklik devam etmiş olup 20-50 mm/h arasında idi.

Lenfoma için nonspesifik bir aktivite göstergesi olan ESR, kolay ve çabuk bir

metod olduğu için klinikte tercih edilir.

HL’da ESR yüksekliği ilk başvuru sırasında % 50 oranında tesbit edimekte, ileri

evrede ve LF tipte en yüksek oranlara ulaşmaktadır (161).

Bizim hastalarımızın % 60’ını evre III ve ever IV hastalar oluşturmakta olup,

69

sedimantasyon değerinin yüksek olarak bulunması buna bağlanabilir.

Serum albüminin düşük olması ve bunun tedaviyle düzelme göstermesi daha önceki

çalışmalarda meme, akciğer, NHL ve bazı enfeksiyon hastalıklarında bildirilmiştir (162-

164).

Bizim çalışmamız da da 13 (%38,2) hastada Albümin düzeyi tedavi öncesi düşük

bulunmuş, tedavi sonrası istatistiksel olarak anlamlı şekilde yükselmiştir.

IPI Skoruna göre HL'de prognostik anlamlılığı olan lökositoz, anemi ve lenfopeni

kriterleri bizim çalışmamızda şu şekilde bulunmuştur:

17 hastada (%50) lökositoz, 10 hastada (%29,4) anemi mevcuttu, lenfopeni ise10

(%29,4) hastada bulunmuştur.

Başvuru anında anemi tesbit edilen hastalara MCV düşüklüğü eşlik etmekte idi.

Tedavi sonunda 1 (%2,9) hastada anemi ve MCV düşüklüğü devam etti.

HL da ilk başvuru sırasında % 10-50 vakada anemi tesbit edilebilir, ileri evrelerde ise

hemen tüm vakalarda görülebilir (161).

HL da lökosit değerleri genelde normaldir, bazen lökopeni ve lökositoz gözlenebilir.

Bizim hastalarımızda literature ile uyumlu olarak başlangıçta 17 (%50) hastada lökositoz

tesbit edilmiş, tedavi sonunda 2 (%5,9) hasta dışında lökosit değerleri normal sınırlara

düşmüştür. Hastalarımızda başlangıçta ve tedavi sonunda lökopeni tesbit edilmemiştir.

10 (%29,4) hastada başlangıçta tesbit edilen lenfopeni tedavi sonrasında da devam

etmiştir.

HL da lenfopeni kötü bir prognostik işarettir ve özellikle ileri evrelerde ve LF tipte

sıktır (161).

Başlangıçta 17 (%50) hastada trombositoz mevcut iken, tedavi sonrası 1 (%2,9)

hastada trombositopeni tesbit edildi. HL da başvuru anında trombosit düzeyi genellikle

normaldir (161).

Hodgkin lenfomanın modern kemoterapi ve radyoterapi uygulamalarıyla tedavi

edilebilirliği artmış ve hastaların hayatta kalım süresi uzamıştır (15,172).

70

Son 10 yılda nükssüz sağkalım oranı %70-90’a ulaşan HL, radyoterapi ve çoklu ilaç

kemoterapi uygulamaları ile tedavi edilebilen en önemli kanserlerden biri haline gelmiştir

(165).

Sağ kalan hasta oranlarının artması ile araştırmacıların asıl hedefi tedaviye bağlı geç

dönem ortaya çıkan yan etkileri önlemek ve yaşam kalitesini arttırmak olmuştur (166).

Tam remisyonda takip edilen hastaların mortalitesinin yaşayan kontrol grubuyla

karşılaştırıldığında çok daha yüksek olduğu gösterilmiştir. Bu hastaların ölüm sebebinin

önemli oranı tedavi ile ilişkili bulunmuştur. Bu sebepler arasında kardiyopulmoner

hastalıklar ve sekonder noeplaziler bildirilmiştir (167).

Radyoterapi ve kemoterapatiklerin birlikte kullanımı hastaların yaşam süresini

uzatmıştır, ancak bu kombine tedaviler aynı zamanda akciğer ve kardiyak toksisiteye

neden olabilmektedirler (142-144).

Literatürde kemoterapi ve radyoterapinin kombine veya her biri tek başına yaptıkları

yan etkiler araştırıcılar tarafından incelenmiştir. Bu çalışmaların bir kısmı tanı yaşı,

radyasyon uygulama teknikleri, kemoterapatik ajanların içeriği ve dozu ile ilişkili bulurken

(168), bir kısmı toksisiteyi istatistiksel olarak anlamlı bulamamıştır.

Stanfort Üniversitesinin yaptığı prospektif çalışmada Bleomisin içeren kemoterapi

rejimleri ile tedavi edilen HL’li hastalarda sadece tek başına kemoterapi, sadece

mediastinal RT veya kombine tedavi alan 119 hasta incelenmiştir. Bu hastaların hepsinde

tedavi bitiminden 15 ay sonra FVC ve DLCO değerlerinde bir azalma gözlenmiştir (116).

Araştırıcılar ABVD/RT veya RT sonrası VBM (Vincristine, Bleomisine, Methotrexate)

KT’nin verilmesi akciğer toksisite açısından sadece tek başına Mantle RT alanlarla

karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı olmadığını görmüşlerdir (128).

Stanfort çalışmasının protokolünde; RT’yi takiben VBM kemoterapinin yapılması

düşük pulmoner toksisiteye sebep olmuştur. Bu çalışmada solunum fonksiyonu

parametreleri ölçümleri yapılmıştır ve FVC, DLCO değerlerinde düşüşler gözlenmiştir. 6

kür ABVD ile tedavi edilip mediastinal RT alan hastalarda ise bu değerler daha da düşük

bulunmuştur.

71

Santoro ve arkadaşları 237 hastayı retrospektif olarak akciğer fonksiyonları açısından

incelemişlerdir (129). 6 kür MOPP veya ABVD, bölünmüş subtotal veya total lenfoid

radyoterapi kürleri ile birlikte verildiğinde; FVC, FEV1 ve DLCO değerlerinde anlamlı bir

değişiklik olmadığı saptanmıştır.

European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) H6

çalışmasına göre; FVC’de minimal azalma; 6 kür ABVD’yi takiben RT verilmesi ile 6 kür

MOPP’u takiben RT verilmesi karşılaştırıldığında ABVD+RT alan grupta görülmüştür

(132).

Eghbali ve arkadaşlarının yaptıkları bir çalışmada 3 kür ABVD+Mediastinal RT ve

sadece 3 kür ABVD alan erken evre 65 HL’lı hastanın 16’sında (%25) solunum

problemleri gelişmiştir. Bu çalışmada solunum fonksiyon testi yapılmamış ve

semptomların devamlılığı hakkında bilgi verilmemiştir (77).

LaGrange ve arkadaşları, masif mediastinal kitlesi olan 5 hastada ABVD ve 40 Gy

RT kullanmışlardır. Tüm hastalarda akciğer komplikasyonları görülmüştür, 1 hasta ise

ölmüştür (133).

VBM kemoterapi rejimi ile mediastinal RT’nin kombine kullanımı sonucu akciğer

etkilerini araştıran başka çalışmalar da vardır (128,130,131).

Horning ve arkadaşlarının yapmış olduğu; Evre IA, IB, IIA, IIB ile IIIA Hodgkin

lenfoma tanılı 67 hastanın dahil edildiği çalışmada, hastalara RT tek başına veya RT+ 6

kür VBM kemoterapisi kombine olarak uygulanmıştır.

Değerlendirilebilen ve kombine tedavi alan 32 hastanın 30’una solunum fonksiyon

testi uygulanmıştır. Sadece 25 hastada, 1 yıl sonra solunum fonksiyon testi

tekrarlanabilmiştir. Başlangıç TLC, VC, FVC, FEV1, DLCO değerleri ile 1 yıl sonraki

değerleri karşılaştırıldığında, değerler arasında %10’dan fazla düşüş gözlenmiştir (130).

Bates ve arkadaşlarının yapmış olduğu, Evre IA veya IIA Hodgkin lenfoma tanılı 26

hastanın değerlendirildiği çalışmada, hastalara 2 kür VBM+involved field Radyoterapiyi

takiben ilave 4 kür daha VBM kemoterapisi uygulanmıştır. Akciğer fonksiyon testi; tedavi

öncesi, 2., 4. ve 6. kür kemoterapi sonrası yapılmıştır. Radyoterapi öncesi, akciğer

72

fonksiyonlarında istatistiksel olarak anlamlı bir değişiklik gözlenmez iken, 6.

kemoterapiden sonraki FEV1 ve TLCO değerlerinde tedavi öncesi değerlere göre

istatistiksel olarak anlamlı düşüşler gözlenmiştir (t testi, p<0.05).

Akciğer toksisitesi; standart akciğer parametreleri ile ölçüldüğünde en çok tedavi

bitiminden 1. ve 9. aylarda görülmektedir. Bu toksisite, akut parankimal hasardan minör

restriktif sendroma kadar değişkenlik göstermektedir (124,134-137).

Radyoterapi bittikten 24 ay sonra FVC, FEV1 ve DLCO değerlerinde azalma

görülmektedir (138-140,145).

Horning ve arkadaşları, 145 Hodgkin lenfoma tanılı hastanın değerlendirildiği

randomize, kontrollü çalışmada hastaları 3 gruba ayırmıştır. Çalışmada, 1. gruba sadece

mediastinal radyoterapi verilmiştir. 2. gruba mediastinal radyoterapiye ek olarak Bleomisin

kemoterapisi, 3. gruba da sadece bleomisin kemoterapisi verilmiştir. Akciğer fonksiyon

testleri tedavi öncesi, tedavi bitiminden 15 ay ve 36 ay sonra yapılmıştır. Tedavi sonrası

15. ayda DLCO değerleri, tedavi öncesi DLCO değerlerine göre; 1. ve 2. grupta

istatistiksel olarak anlamlı düşük bulunmuştur. 3. grupta ise, DLCO değerleri

kıyaslandığında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunamamıştır. Tedavi sonrası 15.

aydaki FVC değerleri, her 3 grupta da istatistiksel anlamlı olarak düşük bulunmuştur (136).

Morgan ve arkadaşlarının yaptıkları bir çalışmada ise sadece kemoterapi alanlar ile

kemoterapiyle birlikte mediastinal radyoterapi alanlarda; tedavi sonrası sol ventrikül

ejeksiyon fraksiyonu değerleri, tedaviden önceki değerler ile karşılaştırıldığında

istatistiksel olarak anlamlı bir değişiklik göstermemiştir (140).

Hirsch ve arkadaşlarının yapmış olduğu çalışmaya, Evre IA ile IIIA arasında değişen

60 Hodgkin lenfoma tanılı hasta alınmıştır. Tüm hastalar 6 kür ABVD ile tedavi

edilmişlerdir. 30 hastaya, ABVD kemoterapisine ek olarak mantle veya mediastinal RT

uygulanmıştır. Solunum fonksiyon testi; tedavi öncesi, kemoterapi sonrası ve radyoterapi

sonrası yapılmıştır. Sadece ABVD alan hastalar ile ABVD sonrası mantle veya mediastinal

RT alan hastaların tedavi bitimlerinin 6. ayında, her iki tedavi kolunda da FVC ve DLCO

değerleri, tedavi önceki değerler ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı düşük

gözlenmiştir (116).

73

Villani ve arkadaşları tarafından 1993-1995 yılları arasında kemoterapi (4 kür

ABVD) ve 30-41 Gy aralığında mediastinal RT uygulanmış 39 hastaya 6-12 ayda bir kalp

fonksiyonlarını değerlendirmek için ekokardiyografi uygulanmış. Hastalar 28-62 ay

aralığında ortalama 40 ay takip edilmiş. Bu hastalara; tedavi öncesi, tedavi bitiminden

hemen sonra ve tedavi bitiminden 1 yıl sonra solunum fonksiyon testi uygulanmıştır.

Tedavi bitiminden hemen sonra FEV1, TLC, VC ve DLCO değerlerinde bir düşüş

gözlenmiştir. Bu düşüş tedavi bitiminden 1 yıl sonra da sürmüştür.

Tedavi sonrası bakılan ilk ejeksiyon fraksiyonu değeri %50-74 aralığında ortalaması

%59,8, 15. aydaki takiplerinde %45-66 aralığında ortalama %55,8 ve 8 hastanın ejeksiyon

fraksiyonu % 50’nin altında bulunmuştur. 40. ayda 5 hastanın ejeksiyon fraksiyonu %

50’nin altında bulunmuştur (169).

Carde ve arkadaşlarının yapmış olduğu, 262 Hodgkin lenfoma tanılı hastayı

kapsayan çalışmasında, bir gruba ABVD+RT, bir gruba da MOPP+RT tedavisi

uygulanmıştır. Tedavi bitiminden hemen sonra yapılan solunum fonksiyon testinde

ABVD+RT alan gruptaki VC değerleri, tedavi önceki değerleri ile karşılaştırıldığında,

değerler arasında istatistiksel olarak anlamlı düşüşler gözlenmiştir. Tedavi sonrası EKO ile

bulunan LVEF değerlerinde, tedavi öncesi LVEF değerleri ile karşılaştırıldığında,

istatistiksel olarak anlamlı bir değişiklik saptanmamıştır (132).

Literatürden farklı olarak bizim çalışmamızda sadece kemoterapi alanlarda; tedavi

bitiminden 1 ay, 6 ay ve12 ay sonraki ortalama TLC değerleri ile tedaviden önceki

ortalama TLC değerleri karşılaştırıldığında bu değerlerde tedavi bitimininin ilk ayından

itibaren istatistiksel olarak anlamlı düşüşler gözlenmiştir. Yine FEV1/FVC oranında

istatistiksel olarak anlamlılık saptanmıştır, önce düşüş (Tablo 14). Yine FEV1/FVC

oranında istatistiksel olarak anlamlılık saptanmıştır, önce düşüş sonrası ise yükselme

saptanmıştır.

Literatürle uyumlu olarak bizim çalışmamızda kemoterapi ile birlikte mediastinal

radyoterapi alan grupta ise, tedavi bitiminden 1 ay sonraki ortalama TLC değerleri, tedavi

öncesi ortalama TLC değerlerinden istatistiksel anlamlı olarak daha düşük bulunmuştur.

Yine DLCO değerinde 1.ay ve 6.ayda başlangıç değerine göre istatistiksel olarak

74

anlamlı düşüş saptanırken 1.yılda ise başlangıca göre yükselme saptanmıştır. PEF, FEV1

ve FVC değerinde de 1.yılda başlangıç değerine göre istatistiksel olarak bir düşüş

gözlenmiştir. FEV1/FVC ve TLC değerlerinde ise 1.yılda başlangıç değerine göre

istatistiksel olarak anlamlı yükselme saptanmıştır.

Salloum ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada ortalama bleomisin kümülatif dozu 92

IU/m2 olup SFT ile doz arasında ilişki bulunmamıştır, hastalar kardiyak semptomlar

açısından sorgulandığında hastaların hiçbirinde kardiyak semtom tespit edilmemiştir (170).

Brice ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada ortalama bleomisin kümülatif dozu 60

IU/m2 olup %17 hastada minör restriktif bulgular görülmüş ancak istatistiksel anlam

bulunmamıştır, tedavi üzerinden ortalama 13 ay geçen 40 hastanın hiçbirinde kardiyak

semptom saptanmamıştır (141).

Hastaların kombine radyoterapi ve kemoterapi sonrası kardiyak semptomlarını

inceleyen çalışmalardan birinde, Allavena ve arkadaşları tedavi üzerinden ortalama 5 yıl

geçmiş toplam 75 hastanın hiçbirinde kardiyak semptoma rastlanmamıştır (171).

Bizim çalışmamızda literatür ile uyumlu olarak hastaların hiçbirinde kardiyak

semptom saptanmamıştır, bütün hastaların ejeksiyon fraksiyonu normal değerlerde idi,

tedavinin üzerinden geçen zaman arttıkça kardiyopulmoner komplikasyonların ortaya

çıkabileceğini öngörerek hastaların yakın takip edilmeleri gerektiği düşünüldü.

Hodgkin lenfomadan sağkalan hastalarda tiroid beziyle ilişkili olarak, nodül,

hipotiroidi, radyoterapi sonrası tiroidit, Graves hastalığı ve tiroidin papiller karsinomu ve

daha nadir olarak da folliküler karsinomu dikkat çekicidir (14-20,149,172-175).

Geç döneme ait bu yan etkiler tanımlanmıştır ancak hangi hastada, hangi tedavi

protokolünün, hangi tip bozukluğa yol açtığını belirleyen risk faktörleri üzerinde halen

tartışılmaktadır.

Hodgkin lenfoma tanısı ile kemoterapi ve radyoterapi alan; serbest T3, T4 ve TSH

düzeylerini inceleyen çalışmalardan birinde Sklar ve ark. retrospektif olarak 1970-1986

yılları arasında tedavi almış 1791 hastaya anket formuyla ulaşmıştır. Takip süresi

ortalaması 30 yıl olan ve teşhisden 20 yıl sonra 45 Gy ve üzeri radyoterapi alanların %

75

50’sinde hipotiroidi, % 5’inde hipertiroidi saptanmıştır (15).

TSH seviyesi yüksekliği saptanan (serbest ve total T3,T4 normal) başka bir

çalışmada ise Constine ve ark. 1984’de, 16 yaş ve altında boyun bölgesine radyoterapi alan

119 Hodgkin lenfomalı hastayı incelemiştir. Hastalar radyoterapi dozlarına göre iki gruba

ayrılmıştır. Düşük doz radyoterapi (26 Gy altında) alan grubun % 17’sinde 18 ay içinde,

yüksek doz radyoterapi (26 Gy üstünde) alan grubun % 78’inde 31 ay içinde TSH

yüksekliği bildirilmiştir (176).

Nair ve ark. tarafından 1990 yılında prospektif olarak manto alanı radyoterapisi

almış 35 Hodgkin lenfomalı hastanın tiroid fonksiyonları seri bir şekilde takibe alınmıştır.

Klinik hipotiroidizm saptanmamakla beraber % 67 oranında subklinik hipotiroidizm

(yüksek TSH, normal T3,T4) saptanmıştır. TSH seviyesi hastaların %37’sinde radyoterapi

sonrası ilk ölçümde yüksek bulunmuş, % 17’sinde yüksek kalmış, %20’sinde normal

seviyeye inmiştir. TSH seviyesindeki yükselme radyoterapiden ortalama 2-3 yıl sonra

tespit edilmiş ve oluştuktan 4-6 yıl sonra normale inebileceği belirtilmiştir, bununla

beraber TSH seviyesi 2-3 sene yüksek kalıyorsa tiroksin replasmanı önerilmiştir (177).

Moryl-Bujakowska ve ark. tarafından 1997-2002 yılları arasında PGD-HD97

protokolüne göre, kemoterapi ve düşük doz tutulmuş alan radyoterapisi (15-25 Gy)

uygulanmış 58 hastanın takibinde, 6-12 ayda bir yapılan periodik ölçümlerde TSH, serbest

ve total T3,T4 çalışılmıştır. Gözlem süresi 2003 yılında tamamlandığında 612 ölçüm

yapılmış olup, % 50 hastada en az bir tiroid hormon sonucu bozuk veya TSH seviyesi

yüksek saptanmıştır. En sık rastlanan bozukluk % 27,6 oranıyla TSH yüksekliği olmuştur

(178).

Çalışmamızda Hodgkin lenfoma tanısı sonrası kemoterapi ve radyoterapi almış

toplam 34 hastanın serbest T3, T4, TSH düzeyleri incelendi. Bütün hastaların serbest

T3,T4 düzeyleri normaldi. 1 (%2,9) hastanın başlangıçta subklinik hipotiroidisi mevcut

olup, bu hasta boyuna tutulu alan radyoterapisi almış olup tedavi sonrası subklinik

hipotiroidi halen devam etmektedir. Radyoterapi sonrası hesaplanan benign veya malign

tiroid hastalığı geliştirme riski tartışmalıdır, fakat tedaviden 20 yıl sonra bu risk % 50’ye

kadar çıkabilir. Hastalarımızda literatürlerde bahsedilen klinik hipotiroidi ve hipertiroidi

76

saptanmamıştır, ancak takip süresi artan hastalar oluşabilecek bu komplikasyonlar

açısından da gözlenmektedir.

Komplikasyonların azaltılmasına yönelik olarak kemoterapatik ajanların kümülatif

dozu, radyasyon dozu ve radyoterapi alanını azaltmak yeni tedavi stratejileri arasında yer

almaktadır. Bu yenililiklerin asıl hedefi relaps riski ve tedaviye bağlı görülen yan etkiler

arasındaki dengeyi çok iyi sağlamaktır (179). Son on yılda radyoterapi tekniklerinin

gelişmesi ile birlikte yan etkilerin görülme sıklığı ve şiddetinde önemli derecede azalma

bildirilmiştir (180).

Gerek radyasyon dozu ve radyoterapi alanının azaltılması gerekse kardiyopulmoner

sistem üzerine toksisitesi olan kemoterapatik ajanların kümülatif dozlarının azaltılması

açısından yapılan çalışmaların sonucunda yaşam süresi ve kalitesinin artacağını umut

ediyoruz.

Hodgkin lenfoma tedavisi sonrası sağkalımı artan popülasyonun geç dönem

komplikasyonlar açısından bilgilendirilmesi ve ömür boyu kontrol altında olması

gerekmektedir. Tarama ile saptanan komplikasyonların tedavisinin hastaların hayat

süresini ve kalitesini arttırabileceği akılda tutulmalıdır.

77

6. KAYNAKLAR

1. Yüksel İ.Lenfomalı hastalarda serum ferritini ve laktat dehidrogenaz

izoenzimlerinin dağılımı. Atatürk Üni. Tıp Fak İç Hastalıkları Anabilim Dalı,

Uzmanlık tezi, Erzurum, 1990; 1:1

2. Diehl V, Mauch PM, Harris NL: Hodgkin’s Disease, In: DeVita VT, Hellman S,

Rosenberg SA eds: Cancer Principles and Practice of Oncology. 6th Ed.

Philadelphia, Pa: Lippincott Williams&Wilkins, 2339-2389, 2001.

3. Baumann H, Gauldine J. The acute phase response. Immunol Today 1994; 15: 74.

4. Kushner I. The phenomenon of the acute phase response. Ann NY Acad Sci 1982;

389: 39.

5. Gabay C, Kushner I. Acute phase proteins and other systemic responses to

inflammation. New Engl J Med 1999; 340:448.

6. Hack CE, Wolbink GJ, Schalkwijk C, Speijer H, Hermens WT, van den Bosch H.

Arole for secretory phospholipase A2 and C-reactive protein in the removal of

injured cells. Immunol Today 1997; 18: 111.

7. Rifai N, Tracy RP, Ridker PM. Clinical efficacy of an automated high-sensitivity

C-reactive protein assay. ClinChem 45; 2136-2141, 1999.

8. Rifai N and Ridker PM. High-sensitivity C-reactive protein: A novel and

promising marker of coronary heart disease. ClinChem 47,403-411,2001.

9. Roberts WL, Sedrick R, Moulton L, Spencer A, Rifai N. Evaluation of four

78

automated high-sensitivity C-reactive protein methods: Implications for clinical

and epidemiological applications. ClinChem 46;461-468,2000.

10. Beers MH, Berkow R (eds),The Merck Manual of Diagnosis and Therapy.17th

ed.Merck & Co, 2002:1002-1015-2547

11. Burtis CA, Ashwood ER, Tietz Klinik Kimyada Temel İlkeler, Palme Yayıncılık

Ankara 2005:332-337

12. Swan F, Velasquez WS, Tucker S, Redman JR, Rodriguez MA, McLaughlin P,

Hagemeister FB and Cabanillas F: A New Serologic Staging System For Large-

Cell Lymphomas Based on Initial β-2 Microglobulin and Lactate Dehydrogenase

Levels. J Clin Oncol 7 (10):1518-1527, 1989.

13. Villani F., Viola G., Vismara C., Lung Function and Serum Concentrations of

Different Cytokines in Patients Submitted to Radiotherapy and Intermediate/High

Dose Chemotherapy for Hodgkin’s Disease, Anticancer Research, 2002;

22:2403-2408.

14. Schellong G, Pötter R, Bramswig J. High cure rates and reduced long term

toxicity in pediatric Hodgkin’s disease: The German-Austrian multicenter trial

DAL-HD-90 J Clin Oncol 1999 Vol: 17 No: 12 p. 3736-3744

15. Sklar C, Whitton J, Mertens CA. Abnormalities of the thyroid in survivors of

Hodgkin’s disease: data from the Childhood Cancer Survivor Study J Clin

Endocrinol Metab 2000 85: 9; 3227-3232

16. The Pediatric Clinics of North America, Pediatric Hematology/Oncology, Part I

October 2002, p. 1086-1090.

17. Philip A Pizzo, David G Poplock Principles and Practice of Pediatric Oncology.

Third Edition Lippincott Raven p. 695-721

18. Manuel of Pediatric Hematology and Oncology, Philip Lanzkowsky, 4 th ed.

(453-490).

19. Acharya S, Sarafoğlu K, LaQuaglia M. Thyroid neoplasms after therapeutic

79

radiation for malignancies during childhood or adolescence, Cancer 2003 Vol: 97

No: 10 p. 2397-2403

20. Chin D, Sklar C, Donahue B. Thyroid dysfunction as late effect in survivors of

pediatric medullablastoma/primitive neuroectodermal tumors Cancer 1997 Vol:

80 No: 4 p. 798-804

21. Gold GD, Neglia PJ, Dusenbery EK. Second neoplasms after megavoltage

radiation for pediatric tumors Cancer 2003 Vol: 97 No: 10 p. 2588-2596

22. Kasper D.L., Braunwold E., Harrison’s Principles of Internal Medicine, 16 th

Edition, 2004

23. Rosen PJ, Lavey Rs, Haskell CM. Hodgkin’s Disease In: Haskell CM (ed).

Cancer Treatment. 4.th ed. Philadelphia. W.B. Saunder Company. 1995; 951-979.

24. DeVita VT, Mauch PM, Harris NL. Hodgkin’s Disesase In: DeVita VT, Hellman

S, Rosenberg SA (eds). Cancer Principles and Practice of Oncology. 5th ed.

Philadelphia, Lippincoltt-Raven 1997; 2242-2283.

25. Stein RS. Hodgkin’s Disease. In: Lee RG, Foerster F, Lukens J et al. (eds).

Wintrobe’s Clinical Hematology. 10th ed Egypt. Mass Pub. 1999; 2538-2571.

26. Horning JH. Hodgkin Lymphoma. In: Beutler E, Lichtman MA, Coller BS, Kipps

TJ, Seligsohn U (eds). Williams Hematology. 6th ed. McGraw-hill. 2001; 1215-

1235.

27. Bernhards J, Fischer R, Hubner K, et al. Histopatological classification of

Hodgkin’s Lymphoma. Results from the reference patology of the German

Hodgkin’s trial. Annals of Oncology 1992; 3(4): 31-33.

28. Thomas RK, Re D, Zander T et al. Epidemiology and etiology of Hodgkin’s

Lymphoma. ESMO 2002; 147-152.

29. Kadin ME, Liebowitz DN. Cytokine and cytokine receptors in Hodgkin’s

disease.In Mauch PM, Armitage JO, et al., eds Hodgkin’s Disease Philadelphia:

Lippincott Williams&Wilkins; 1999: 139-157

80

30. Rosdahl N, Larson SO, Clemmesen J. Hodgkin´s disease in patients with previous

infectious mononucleosis: 30 years´ experience. Br Med J. 1974; 2 (5913): 253-

256.

31. Robertson SI, Lowman IT, Grufferman S, et al. Familial Hodgkin’s disease. A

clinical and laboratory investigation. Cancer 1987; 59: 1314-1319.

32. Glaser SL. Jarrett RF. The epidemiology of Hodgkin’s disease. Baillieres Clin

Hematol 1996; 9: 401-416.

33. Hjalgrim H, Askling J, Sorensen P, et al. Risk of Hodgkin´s disease and other

cancers after infectious mononucleosis. J Natl Cancer Inst. 2000; 92 (18): 1522-

1528.

34. Jarrett RF. Viruses and Hodgkin´s lymphoma. Ann Oncol. 2002; 13 (S1):23-29.

35. Jarrett RF, Armstrong AA, Alexander E. Epidemiology of EBV Hodgkin’s

lymphoma. Ann Oncol. 1996; 7 (suppl): S5-S10.

36. Weiss LM, Movahed LA, Warnke RA, Sklar J. Detection of Epstein Barr viral

genomes in Reed Sternberg cells of Hodgkin’s disease N Engl J Med 1989; 320:

502-506

37. Pallesen G, Hamilton-Dutoit SJ, Rowe M, Young LS. Expression of Epstein Barr

virus latent gene products in tumour cells of Hodgkins disease. Lancet 1991; 337:

320-322

38. Andrlko JA, Aguilera NS, Nandedkar MA, Abbondanzo SL. Childhood

Hodgkin’s disease in the United States: an analysis of histologic subtypes and

association with Epstein Barr virus. Mod Pathol 1997; 10: 366-371

39. Benharroch D, Shemer-Avni Y, Myint YY, et al. Measles virus: evidence of an

association with Hodgkin´s disease. Br J Cancer. 2004; 91 (3): 572-579.

40. Klinik Gelişim, İstanbul Tabib Odası Süreli Bilimsel Yayını 2007, CİLT 20,

Sayı:2, 66

41. Gutensohn N, Cole P, Childhood social environment and Hodgkin´s disease. N

81

Engl J Med. 1981; 304 (3): 135-140.

42. Alexander FE, Rickette TJ, McKinney PA, Cartwright RA. Community life style

characteristics and incidence of Hodgkin´s disease in young people. Int J Cancer.

1991; 48 (1): 10-14

43. Chang ET, Zheng T, Weir EG, et al. Childhood social environment and Hodgkin´s

lymphoma: new findings from a population based case control study. Cancer

Epidemiol Biomarkers Prev. 2004; 13 (8): 1361-1370

44. The origin of Hodgkin and Reed/Sternberg cells in Hodgkin’s disease Annu Rev

Immunol 1998; 16: 471-493

45. Cleary S, Link M, Danoldson S Hodgkin disease in the very young. Int J Radiat

Oncol Biol Phys 1994; 28:77-84.

46. Philip A Pizzo, David G Poplock Principles and Practice of Pediatric Oncology.

Third Edition Lippincott Raven p. 523-543

47. Brauninger A, Schmitz R, Bechtel D, et al. Mini review: molecular biology of

Hodgkin´s and Reed/Sternberg cells in Hodgkin´s lymphoma. Int J Cancer. 2005;

118 (8): 1853-1861

48. Re D, Kuppers R, Diehl V. Molecular pathogenesis of Hodgkin´s lymphoma. J

Clin Oncol. 2005; 23 (26): 6379-6386.

49. Altuntaş F, Eser B, Kaplan B, Canöz Ö, Gündoğan K, Özkan M, Er Ö, Coşkun

HS, Çetin M, Karahacığulu E, Ünal A. Hodgkin hastalığı ilk basamak tedavi

sonuçları: tek merkez deneyimi. THOD 2003; 2(13): 79-86.

50. Dielh V, Stein H, Hummel M, Zolinger R, Connors J. Hodgkin’s lymphoma:

Biology and Treatment strategies for Primary, Refractory and Relapsed Diseases.

Hematology 2003; 225-242.

51. Ekstrand BC, Lucas JB, Horwitz SM, et al. Rituximab in lymphocyte predominant

Hodgkin’s disease: results or a Phase II Trial. Blood. 2003; 101;4285-4289.

52. Rehwald U, Schulz H, Reiser M, et al. Treatment of relapsed CD20+ Hodgkin

82

lymphoma with the monoclonal antibody rituximab is effective and well tolerated:

results of a Phase 2 trial of the German Hodgkin Lymphoma Study group. Blood.

2003; 101 (2): 420-424.

53. Mason DY, Banks PM, Chan J, Cleary ML, Delsol G, Harris NL et al. Noduler

lymphocyte predominance Hodgkin’s disease. A distinct clinicopathological

entity. Am J Surg Pathol 1994; 18: 526-530.

54. Anagnostopoulos I, Hansmann ML, Franssila K, Harris M, Harris NL. European

Task Force on Lymphoma project on lymphocyte predominance Hodgkin disease:

histologic and immunohistologic analysis of submitted cases reveals 2 types of

Hodgkin disease with a nodular growth pattern and abundant lymphocytesa,

Blood 2000; 96: 1889-1899.

55. Martin D.Abeloff, James O. Armitage, Allen S. Lichter, John E. Niederhuber,

Clinical Oncology, second edition, 2000. 2620-2657.

56. Yahalom J, Straus D. Hodgkin´s lymphoma. In: Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ,

Wagman LD, editors. Cancer management: a multidisciplinary approach. 9th ed.

Lawrence, KS: CMP Healthcare Media; 2005. p. 675.

57. Kaplan HS. Hodgkin’s disease, 2nd ed. Cambridge: Harvaad University Press,

1980.

58. Donaldson SS, Hudson M, Oberlin O, et al.Pediaric Hodgkin’s disease.In: Mauch

PM,Armitage JO, Diehl V, et al., eds. Hodgkin’s disease. Philadelphia: Lippincott

Williams& Wilkins, 1999: 531-605

59. Seymour JF. Splenomegaly, eosinophilia, and pruritus: Hodgkin’s disease or?

Blood 1997; 90: 1719-1720

60. Olsson H, Brandt L, Relief of pruritus as an early sign of spinal cord compression

in Hodgkin’s disease. Acta Med Scand 1979; 206: 319-320

61. Aulbert E, Steffens O, Serum ferrritin –a tumor marker in malignant lymphomas?

Onkologie 1990;13(2): 102-8

83

62. Henry-Amar M, Friedman S, Hayat M, Somer R: Erytrocyte Sedimentation Rate

Predicts Early Relapse and Survival in early-stage Hodghkin’s Disease. Ann

Intern Med.1991; 114: 361.

63. Greer J.P., Foerster J., Lukens J.N, Rodgers G.M., Paraskevas F., Glader B.,

Hodgkin Disease, Chapter 95, 2.nd Edition Wintrobe’s Clinical Hematology,

2521-2524, 2004.

64. Gobbi PG, Cavalli C, Gendarini A, et al. Reevaluation of prognostic significance

of symptoms in Hodgkin’s disease. Cancer 1985; 56: 2874-2880

65. Hanna SL, Fletcher BD, Boulden TF, et al. MR imaging of infradiaphagmatic

lymphadenopathy in children and adolescents with Hodgkin disease: comparisson

with lymphography and CT. J Magn Reson Imaging 1993; 3: 461-470

66. Meyer RM, Ambinder RF, Stroobants S. Hodgkin´s lymphoma: evolving concepts

with implications for practice. Hematology Am Soc Hematol Educ Program.

2004; 184-202.

67. Mac Mahon B. Epidemiological evidents of the nature of Hodgkin’s disease.

Cancer 1957; 10:1 045-1054.

68. Wang JL., Ma SQ., Zhang YJ., Role of single-breath carbon monoxide-diffusing

capasity in monitoring the bleomycin-induced lung toxicity in human, Zhonghua

Nei Ke Za Zhi. 2003; 42(10): 709-712.

69. Villani F., De Maria P., Bonfante V., Late Pulmonary Toxicity after Treatment for

Hodgkin’s Disease. Anticancer Research, 1997; 17: 4739-4742.

70. Hoppe RT. Treatment planning in the radiation therapy of Hodgkin’s disease.

Front Radiat Ther Oncol 1987; 21: 270-287.

71. Pusey W. Cases of sarcomes and Hodgkin’s disease treated by exposures to x rays

: a preliminary report. JAMA 1902; 38: 166-170.

72. Bonadonna G, Zucali R, Monfardini S, Combination Chemotherapy of Hodgkin

Disease with Adriamycin, Bleomycin, Vinblastine and Imidalizolecarboxamide

84

versus MOPP. Cancer 1975, 36.252-259.

73. Canellos G.P, Anderson J.R, Chemotherapy of Advanced Hodgkin Disease with

MOPP, ABVD or MOPP Alternating with ABVD. N Eng J Med. 1992; 327:

1478-1484.

74. Duggan D.B, Petroni G.R., Randomized Comparison of ABVD and MOPP / ABV

hybrid for the Treatment of Advanced Hodgkin’s Disease: Report of an

İntergroup Trial. J Clin Oncol. 2003; 21: 607-614

75. Jacob Adams M, Stuart L, Steven C. Cardiovascular Status in Long-Term

Survivors of Hodgkin's Disease Treated With Chest Radiotherapy, Journal of

Clinical Oncology, 2004; 22 (15).

76. Santoro A, Bonadonna G, Valagusse P; Lung Tern Results of Combined

Chemoterapy-Radiotherapy approach in Hodgkin’s Disease: Superiority of

ABVD Plus Radiotherapy Versus MOPP Plus Radiıtherapy. J. Clin Oncol 5:27-

37,1987

77. Eghbali H, Bonichon F, David B: Combination of ABVD and radiotherapy in

Early Stages of Hodgkin Disease: Analysis of a Series of 94 Patients. Radiother.

Oncol 18: 127-136,1990.

78. Sieber M, Brillant C, Franklin J, et al. Two cycles ABVD plus extended field

radiotherapy is superior to radiotherapy alone in early stage Hodgkin’s Disease:

Final results of the german hodgkin’s lymphoma Study Group Trial HD7 abstract.

Blood.

79. Bonfante V, Vivani S, Devizz II, et al. Ten-year experience with ABVD plus

radiotherapy: subtotal nodal (STNI) versus involved-field (IFRT) in early stage

Hodgkin’s disease. Proc ASCO. 2001; 20:281a.

80. Canellos G, Anderson J, Propert K: Chemotherapy of advanced Hodgkin’s disease

with MOPP, ABVD, or MOPP alternating with ABVD. N Eng J Med 327: 1478-

1484, 1992.

81. Diehl V., Loeffler M., Pfreundschuh M.,et all. Further Chemotherapy versus Low-

85

dose involved-field radiotherapy as consolidation of complete remission after six

cylces of alternating chemotherapy in patience’s with advanced Hodgkin’s

disease. German Hodgkin’s Study Group (GHSG). Ann Oncol. 1995; 6: 901-910.

82. Fermece Sebban C, Henneqin C., et all. Comparison of Chemotherapy to

radiotherapy as consolidation of complete or good partial response after six cycles

of Chemotherapy for patients with advanced Hodgkin’s Disease: Results of the

group d’etudes des lymphomes de I’Adulte H89 trial. Blood 2000; 95: 2246-2252.

83. Aleman BM., Raemaekers JM, Tirelli U., et all. Involved field radiotherapy for

advanced Hodgkin’s Lymphoma. N Engl J Med. 2003; 348: 2396-2406.

84. Hasenclever D and Diehl V: A Prognostic Score for Advanced Hodgkin’s

Disease, International prognostic factors project on advanced Hodghkin’s disease.

N Eng J Med 339(21):1506-1514, 1998.

85. Edward C. Holphin, Louis S. Constine, Nancy J. Tarbell, Lary E. Kun, Pediactric

Radiation Oncology third edition 1999, p 203-232.

86. Specht L. Prognostics factors in Hodgkin’s disease. Sem Radiat Oncol 1996; 6:

146-161.

87. Oertel J, Schultz E, Korinth E, Heilhecker A, Serum ferritin in patients with

malignant lymphomas (author's tranl.). Klin Wochenschr 1997; 55(22):1109-1

88. Baker KS, Gordon BG, Gross TG, et al. Autologous hematopoietic stem cell

transplantation for relapsed or refractory Hodgkin’s disease in children and

adolescents. J Clin Oncol 1999, 17: 825-831.

89. Ballou SP, Kushner I. C-reactive protein and the acute phase response. Adv

Internal Med.1992; 37: 313.

90. Pepys MB, Baltz ML. Acute phase proteins with special reference to C-reactive

protein and related proteins (pentaxins) and serum amyloid A protein. Adv

Immunol 1983; 34: 141.

91. Baumann H, Gauldine J. Regulation of hepatic acute phase plasma protein genes

86

by hepatocyte stimulating factors and other mediators of inflammation. Mol Biol

Med 1990; 7: 147.

92. Morley JJ, Kushner I. Serum C-reactive protein levels in disease. Ann NY Acad

Sci 1982; 389:406-418.

93. Matcner Y, Konjn Am, Hersko C, Serum feeritin in hematologic malignancies.

Am J Hematology 1980; 9(1):13:22

94. Franco R.S: Proteins, Ferritin: In Kaplan L.A, Pasce A.J.(eds). Clinical

Chemistry: Teory, Analysis and Correlation- The C.Mosby Company Toronto

1984 s:1268-1326.

95. Fairbaks F.V, Klee G.G: Biochemical Aspects of Hematology. In Tietz N. W(edi)

Textbook of Clinical Chemistry- W.B. Saunders Company 7th ed. Toronto 1986

s:1495-1588.

96. Yamaç K. Hodgkin dışı lenfoma. İçinde İliçin G, Biberoğlu K, Süleymanlar G,

Ünal S (yazarlar). İç Hastalıkları. Ankara: Güneş Kitabevi, 2003:1913-1928.

97. Foon KA, Fisher RI. Lymphomas. In Beutler E, Lichtman MA, Coller BS, Kipps

TJ (eds). Williams Hematology. 6th ed. New York: Mc Graw-Hill Companies,

2001; 1237-1262.

98. Martin D. Abeloff, James O. Armitage, Allen S. Lichter and John E. Nederhuber,

Clinical Oncology second edition 2000, 2620-2657.

99. Adamson IY, Bowden DH: The pathogenesis of bleomycin–induced pulmonary

fibrosis in mice. Am J Pathol 77: 185, 1974.

100. Cooper JAD, White DA, Matthay RA: Drug induced pulmonary disease. Part I:

Cytotoxic drugs. Am Rev Respir Dis 133:321,1986.

101. Doll DC, Ringenberg Q, Yarbo JW: Vascular toxicity associated with

antineoplastic agents. J Clin Oncol 4: 1405, 1986.

102. Lombard CM, Churg A, Wincour S: Pulmonary veno-oclusive disease following

therapy for malignant neoplasms. Chest 92: 871, 1987.

87

103. Azambuja E, Fleck JF, Batista RG, Menna Barreto SS. Bleomycin lung toxicity:

who are the patients with increased risk? Pulm Pharmacol Ther.2005;18(5):363-6.

104. Hagberg H, Glimelius B, Gronowitz S, Killander A, Kalender C, Schroder T.

Biochemical markers in non-Hodgkin’s lymphoma stages III and IV and

prognosis: a multivariate analysis. Scand J Haematol. 1988.Jul;33(1): 59-67.

105. Comis R: Bleomycin pulmonary toxicity: Current status and future directions.

Semin Oncol 19: 64-70, 1992.

106. Einhorn L, Krause M, Hornback N: Enhanced Pulmonary Toxicity With

Bleomycin and Radiotherapy in Oat Cell Cancer. Cancer 37: 2414-2416, 1976.

107. Samuels M, Johnson D, Holoye P, et al: Large-dose bleomycin therapy and

pulmonary toxicity. A possible role of prior radiotherapy. JAMA 235: 1117-112-,

1976.

108. Takabe Y, Miyamoto T, Watanabe M,et al: Synergism of x-rays and bleomycin

on Ehrlich ascites tumour cells. Br J cancer 36: 391-395, 1977.

109. Jorgensen S: Time-dose relationships in combined bleomycin treatment and

radiotherapy, Eur J Cancer 8: 531-534, 1972.

110. Boivin J, Hutchison G, Lubin J, et al: Coronary artery disease mortality in

patients treated for Hodgkin’s disease. Cancer 69: 1241-1247, 1992.

111. Hancock S, Tucker M, Hoppe R: Breast cancer after treatment for Hodgkin4s

disease. J Natl Cancer Inst 85: 25-31, 1993.

112. Tucker M, Coleman C, Cox R., et al: Risk of second cancers after treatment for

Hodgkin’s disease. N Eng J Med 318: 76-81, 1987.

113. Swerdlow A, Douglas A, Vaughan G, et al: Risk of second primary cancers after

Hodgkin’s disease by type of treatment: Analysis of 2,846 patients in the British

National sLymphoma Investigation. Br Med J 304: 1137-1143, 1992.

114. Martin WG, Ristow KM, Habermann TM, Colgan JP, Witzig TE, Ansell SM. Clin

Oncol.2005;23 (30):7614-20.

88

115. Phillips TL, Wharam MD: Modification of Radiation İnjury to Norman Tissue by

Chemotherapeutic Agents. Cancer 35: 1678-1684, 1975.

116. Hirsch A, Vander ELS, Straus DJ: Effect of ABVD Chemoterapy with and

Without Mantle or Mediastinal İrradiatinal on Pulmonary function and Symptom

in Early Stages of Hodgkin Disease. J Clin Oncol 14: 1297-1305,1996.

117. Bossi G, Lanzarini L, Laudisa ML, et al. Echocardiographic evaulation of patients

cured of childhood cancer: a single center study of 117 subjects who recieved

antracyclines Med Pediatr Oncol 2001;36: 593-600.

118. Kremer LCM, van Dale EC, Offringa M, et al. Antracycline-induced clinical heart

failure in a cohort of 607 children: long-term follow-up study, J Clin Oncol

2001;19: 191-196.

119. Hinkle AS, Proukou CB, Deshpande SS, et al. Cardiovascular comlications:

cardiotoxicity caused by chemoteraphy In: Wallace H, Green DM, eds. Late

effects of childhood cancer. New York: Oxford University Pres, 2004.

120. Liphultz SE, Liphultz SR, Mone SM, et al. Female sex and higher drug dose as

risk factors for late carditoxic effects of doxorubicin theraphy for childhood

cancer N Engl J Med 1995;332:1738-1743.

121. Stover DE: Pulmonary Toxicity. In: Devita Vt Junior, Hellmann S, Rosenberk

SA. Cancer: Principles and Practice of Oncology (Ed.3). Philadelphia, PA,

Lippincott pp. 2162-2169, 1989.

122. Legouffe E, Rodrşguez C, Picot MC, Richard B, Klein B, Rossi JF, Commes T.

Ccreactive protein serum level is a valuable and simple prognostic marker in non

Hodgkin’s lymphoma. Leuk Lymphoma 1998;31: 351-357

123. Castellino RA, Glatstein E, Turbow MM, et al: Latent radiation injury of lungs or

heart activated by steroid withdrawl. Ann Intern Med 80: 593-599, 1974.

124. Gross N: Pulmonary Effects of Radiation Therapy. Ann Intern Med 86: 81-92,

1977.

89

125. Boersma LJ, Damen Mf: Recovery of Overall and Local Lung Function Loss 18

Mounts After İrradiation For Malignant Lymphoma. C Clin Oncol 14: 1431-1441,

1996.

126. Marks LB, Munley MT, Bentel GC, et al: Physical and biologic predictors of

changes in whole lung function following thoracic irradiation. İnt J Radiat Oncol

Biol Phys 1997;39: 563.

127. Donaldson SS, Kaplan HS. Complications of treatment of Hodgkin’s disease in

children. Cancer Treat Rep 1982;66: 977-989.

128. Horning SJ, Adhikari A, Rizk N, et al: Effect of Treatment of Hodgkin’s Disease

on Pulmonary Function: Results of a Prospective Study: J Clin Oncol 12: 297-

305, 1994.

129. Santoro A, Bonadonna G, Valagussa P, et al: Long-term results of combined

chemotherapy-radiotherapy approach in Hodgkin’s disease: Superiority of ABVD

plus radiotherapy versus MOPP plus radiotherapy. J Clin Oncol 5: 27-37, 1987.

130. Horning S, Hoppe R, Hancock S, et al: VBM: An effective adjuvant in favorable

Hodgkin’s disease. J Clin Oncol 6: 1822-1831, 1988.

131. Bates N, Williams M, Bessell E, et al: Efficacy and toxicity of vinblastine,

bleomycin, and methotrexate with involved-field radiotherapy in clinical stage IA

and IIA Hodgkin’s disease: A British National Lymphoma Investigation pilot

study. J Clin Oncol 12: 288-296, 1994.

132. Carde P, Hagenbeek A, Hayat M: Clinical staging versus laparotomy and

combined modality with MOPP versus ABVD in early-stage Hodgkin’s disease:

The H6 twin randomized trials from the European Organization for Research and

Treatment of Cancer Lymphoma Cooperative Group. J clin Oncol 11: 2258-2272,

1993.

133. LaGrange J, Thyss A, Caldani C,et al: Toxicity of combination of ABVD

chemotherapy and mediastinel irradiation for Hodgkin’s disease patients with

massive initial mediastinel involvement. Bull Cancer 75: 801-806, 1988.

90

134. Smith LM, Mendenhall NP CiCalle MJ; Results of a Prospective Study

Evaluating The effects of Mantle İrradiation on Pulmanry Function. İnt J Radiat

Oncol Biol Phys 16: 79-84, 1989.

135. Shapiro SJ, Shapiro SD, Mill WB: Prospective Study of Long Term Pulmonary

Manifestations of Mantle irradiation. İnt J Radiat Oncol Biol Phys 19: 707-714,

1990.

136. Johnson AM, Rohlfs EM and Silverman LM: Proteins, In: Burtis, C.A. and

Ashwood ER eds: Tietz Textbook of Clinical Chemistry. 3rd Ed. Philadelphia,Pa:

W.B. Saunders Co; 477-540. 1999.

137. Lo Kich JJ, Bass M, Eberyl Fe: The Pulmonary Effect of Mantle İrradiation in

Patients With Hodgkin’s Disease. Radiology 108: 397-402, 1973.

138. Moss DW and Henderson AR Clinical Enzymology, In: Burtis, C.A. and

Ashwood ER eds: Tietz Textbook of Clinical Chemistry. 3rd Ed. Philadelphia,Pa:

W.B. Saunders Co,1999, pp: 617-721.

139. Evans R, Sagerman R, Ringrose T, et al: Pulmonary function following mantle-

field irradiation for Hodgkin’s disease. Radiology 111: 729-731, 1974.

140. Morgan GW, Freeman AP, Mc Lean RG; Late Cardiac, Thyroid and Pulmonary

Sequelae of Mantle Radiotherapy of hodgkin’s Diseases İnt J Radiat Oncol Biol

Phys 11: 1925-1931, 1985.

141. Brice P, Tredaniel J, Monsuer JJ: Cardiopulmonary Toxicity After Three Coursec

of ABVD and Mediastinal İrradiation in Favourable Hodgkin’s Disease. Ann

Oncol 2: 73-76, 1991

142. Cosset JM, Henry Amar M: Long Term Toxicity of Early Stages of Hodgkin’s

Disease Therapy: The EORTC Experience and Oncol 2: 77-82,1991.

143. Straus DJ: High-Risk Hodgkin’s Disease Prognostic Factors, Leuk Lymphoma.

15:Suppl 1: 41-42, 1995.

144. Hagberg H, Killander A. and Simonsson B: Serum β-2 Microglobulin in

91

Malignant Lymphoma. Cancer 51(12):2220-2225, 198

145. Sorhage F, White D, Straus D, et al: Upper airway obstruction (UAO) in

hodgkin’s disease (HD): Incidence and significance of flow volume loop (FVL)

abnormalities. Am J Respir Crit Care Med 149: A1014, 1994.

146. Dopico GA, Wiley AL: Pulmonary Reaction To Upper Mantle Radiation Therapy

for Hpdgkin’s Disease. Chest 75: 688-692, 1979.

147. Viviane S., Santoro A., Ragni G., Bonfante V., Bestetti O. Bonadonna G. Gonadal

Toxicity after Combination Chemotherapy for Hodgkin’s Disease. Comparative

results of MOPP vs ABVD. Eur J Cancer Clin Oncol. 1985; 21: 601-605.

148. Hodgson DC, Pintilie M, Gittermann L, et al. Fertility among female Hodgkin

Lymphoma survivors attempting pregnancy following ABVD chemotherapy.

Hematol Oncol.2007,25:11-15

149. Hancock SL, Cox RS, McDougall IR. Thyroid diseases after treatment of

Hodgkin’s disease. N England J Med 1991; 324: 599-605

150. American Thoracic Society. Standardization of spirometry 1994 update. Am J

Respir Crit Care Med 1995;152;1107-1136.

151. Ogilvie CM, Forster RE, Blakemore WS, Morton JW. A standardized breath

holding technique for the clinical measurement of the diffusing capacity of the

lung of carbon monoxide. J Clin Invest.1957; 36: 1-17.

152. Cotes JE. Lung function. 5th ed Blackwell Scientific Puplication. London,1993.

153. Saryal S. B. Solunum Fonksiyon Testleri Türk Toraks Derneği Okulu, 2007: S.

31-39

154. Hughes JMB, Pride NB. Lung Functions Tests. Physiological Principles and

Clinical Applications. London: WB Saunders, 1999

155. Miller MR, Crapo R, Hankinson J, et al. General considerations for lung function

testing. Eur Respir J 2005; 26: 153- 161

156. Yıldırım N, umut S. solunum fizyolojisi ve solunum fonksiyon testi. İn:Erk M, ed.

92

Göğüs Hastalıkları, İstanbul: İstanbul Üniversitesi yayın no:4297,2001;cilt 1:53-

117.

157. Raida L, Papajik T, Hlusi A, Faber E, Urbanova R, Heczko M, Jancikova M,

Zapletalova J, Komenda S, Indrak K: Importance of determination of serum beta-

2 microglobulin levels in patients with Hodgkin’s lymphoma. Vnitr Lek 48 (2):

91-95, 2002.

158. Pavlidis A.N., Kalef-ezra J, Bounantas L.C, Lambrov A, Mavridis A, Serum

tumor markers in non Hodgkin’s lymphoma and choronic lymphocytic leukemia.

The İnternational Journal of Biological markers 1993; 1:14-20

159. .Garcia R, Hernandez JM, Caballero MD, Gonzalez M, Galende J, del Canizo

MC, Vazquez L and San Miguel JF: Serum lactate dehydrogenase level as a

prognostic factor in Hodgkin’s disease. Br J Cancer 68 (6):1227-1231,1993.

160. Bien E, Balcerska A, Clinical significance of erythrocyt sedimentation rate, C-

reactive protein and serum lactate dehydrogenase levels in the diagnosis,

prognosis and treatment monitoring of children suffering from cancer. Med Wiek

Rozvoj 2004; 8:1081-9.

161. Güler K. 412 hodgkin hastalığı vakasında klinik, laboratuvar, tedavi ve prognoz

1987 1:1

162. Pedersen LM and Sorensen PG : Clinical significance of urinary albumin

excretion in patients with non-Hodgkin’s lymphoma. Br J Hematol 107 (4): 889-

891,1999.

163. Pedersen LM, Sorensen PG: Increased urinary albumin excretion rate in breast

cancer patients. Acta Oncol 39(2) : 145-149, 2000.

164. Dubaydo BA: Microalbuminuria: Simple, Inexpensive and Dynamic Marker of

Critical Illness.Chest 120 (6):1769-1770, 2001.

165. Hagemeister FB. Prognostic factors in decision making in the clinical

management of Hodkin’s disease. Hematol oncol 1988;6-257-69.

93

166. Hunger SP, Link MP, Donaldson SS. ABVD/MOPP and low-dose involved field

radiotherapy in pediatric Hodgkin’s disease: The Stanford experience. J Clin

Oncol 1994 ;12: 2160-6.

167. Hancock SL, Cox RS, Horning S, et all: Correction: Death after treatment of

Hodgkin’s disease. Ann Intern Med 114: 810, 1991.

168. Movses, B.; Raffin, T.A.; Epstein, A.M.; et al. Pulmonary radiation injury. Chest

1997;111:1061-1076.

169. Villani F, Catania A. Fede; et al: Effect of an intensive chemotherapy followed

by mediastinal irradiation on pulmonary and cardiac function in advanced

Hodgkin’s disease. Cancer Investigation 2003;21, 185-192.

170. Salloum E, Tanoue LT; et al:Assesstment of cardiac and pulmonary function in

adult patients with Hodgkin’s disease treated with ABVD or MOPP/ABVD plus

adjuvant lowdose mediastinal irradiation. Cancer İnvestigation 1999;17: 171-180.

171. Allavena C, Conroy T, Aletti P, et al: Late cardiopulmonary toxicity after

treatment for Hodgkin’s disease. J. Cancer 1992;65:908-912.

172. Ziora K, Bubala H, Glawacki J. Thyroid function after external irradiation of the

neck in patients with Hodgkin’s disease – long term observation. Endkr Diabetol

Chor Przemiany Materii Wieku Rozw 2006; 12 (4): 261-267

173. Von der Wied NX. Adult life after surviving lymphoma in childhood. Support

Care Cancer, 2008 Jan 15

174. Aleman MP Berthe, van den Belt-Dusebout WA. Long term cause specific

mortality of patients treated for Hodgkin’s disease. J Clin Oncol 2003; 21 3431-

3439

175. Nelson DF, Reddy KV. Throid abnormalities following neck irradiation for

Hodgkin’s disease Cancer,1978; 42: 6 2553-2562

176. Constine LS, Donaldson SS. Thyroid dysfunction after radiotherapy in children

with Hodgkin’s disease Cancer 1984 15; 54 (4): 878-883

94

177. Nair N, Advani SH. Follow up of alterations in hormones and thyrotropin in

patientsof Hodgkin’s disease given mantle radiation J. Assoc Physicians India

1990 Sep; 38 (9): 623-624

178. Moryl-Bujakowska A, Balwierz W, Sztefko K. Preliminary results of thyroid

function assessment in children and adolescents with Hodgkin’s disease (HD)

treated according to PGP-HD-97 protocol Przeq Lek. 2004;61 Suppl 281-284

179. Horning SJ. Early stage Hodgkimn’s disease: Can we have our cake and eat it,

too. ( Editorial). Ann Oncol 1996; 7: 115-7.

180. Hassink, E.A.M.; Souren, T.S.; Boersma, L.J.; et al. Pulmonary morbidity 10-18

years after irradiation for Hodgkin’s disease. Eur. J Cancer 1993; 29A: 343-347.