Medizinische UniversitätsklinikKnappschaftskrankenhaus Bochum

Morbus Hodgkin

Non-Hodgkin Lymphome

Plasmozytom

C. Teschendorf

Ruhr-Universität Bochum

Lymphoblast

Plasmazelle(Antikörper)

Non-HodgkinLymphome

T-Lymphozyten

PlasmozytomAkuteLeukämie

B-Zellneoplasien

B-Lymphozyten

Plasmozytom

1845 Erstbeschreibung durch William MacIntyrekonsultiert Henry Bence Jones

1873 Rustitzky führt Begriff des Myeloms ein

1889 Kahler: Knochentumore und BJ-Protein verschiedene Facetten einer Krankheitsentität

Pasmozytom

Multiples Myelom: Epidemiologie

Definition: Klonale Expansion von Plasma-

zellen, nahezu immer begleitet von Sekretion

Non-Hodgkin-Lymphom

ä

Prä

Monoklonale GammopathieUnbestimmter Signifikanz(MGUS)

SmoulderingMyelom

Plasmozytom

Fließender Übergang

IndolentesPlasmozytom

MGUS

Diagnosekriterien - WHO

Ø Plasmazellanteil des Knochenmarkes

Ø Höhe des Paraproteins im Blut, Urin

Ø Osteolysen

StadieneinteilungDurie und Salmon (1975)

NierenfunktionA bei Kreatinin < 2 mg/dl B bei Kreatinin ≥≥ 2 mg/dl

Stadium Befund

I Hb >10g/dlnormales Kalzium,

keine oder einzelne OsteolyseIgG < 5 g/dl, IgA < 3 g/dl, Bence Jones < 4 g/24h

II weder I noch III

III Hb < 8,5 g/dlHyperkalziämie

multiple OsteolysenIgG > 7 g/dl, IgA > 5 g/dl, Bence Jones > 12 g/24h

Multiples Myelom:Knochenbeteiligung

in 80% der Fälle klinisch

manifeste Sklettbeteiligung:

•• Schmerzen

•• Osteolysen

•• Hyperkalziämie

•• pathologische Frakturen

•• diffuse Osteopenie

Knochenbeteiligung

Pathologische Fraktur

Osteolysen

Kernspintomographie

Knochenmarkbefall

Multiples Myelom: Niereninsuffizienz

Klinik: Zeichen der Urämie (Übelkeit, Erbrechen, psychotische

Ö

•• Myelomniere, nephrotisches Syndrom: Niederschlag von

Eiweißzylindern in den Tubuli (Korrelation mit Leichtketten-

)

•• Hyperkalziämie: 30-40% der Patienten mit MM,

prä

•• Nephrotoxische Substanzen: NSAID, cave Konstrastmittel

•• Amyloidose

Multiples Myelom: Infektionen

Ätiologie:

•• Dysfunktion bei Antikörperantwort

•• oft zusätzlich T-Zell-, und NK-Zell-Defekt

•• Therapiefolge: CTX, Kortikosteroide

•• bevorzugt bakterielle Infektionen

Multiples Myelom: weitere Symptome

Allgemein: Schwäche, Müdigkeit, Gewichtsverlust

Neurologische Symptome:

•• spinale Kompression

•• periphere Polyneuropathie (selten), nahezu immer

ät:

•• selten (< 10% der Fälle, besonders IgA-Paraprotein)

Visusverschlechterung, zerebrale + pulmonale Symptome

•• Blutungsneigung

Labordiagnostik:

Leitbefunde: SturzsenkungM-Gradient in 80%

Hypogammaglobulinämie (10%)normale Elektrophorese (10%)

Nachweis eines Paraproteins in 99%Immunfixation: (IgG 55, IgA 25, IgD < 1, IgM < 1%), in 20% aus-schließlich Leichtkettensekretion

Niereninsuffizienz (30%)

Gesamteiweiß in Serum und Urin,

2

Prognosefaktoren

• Veränderungen des Erbguts

– Deletion Chromosom 13 oder 11

• Beta 2-Mikroglobulin, CRP

• Differenzierungsgrad

• Fortgeschrittenes Stadium

• Leichtkettenplasmozytom, IgA, IgD

• Nierenfunktionsstörung

• Alter des Patienten

PrognosefaktorDeletion Chromosom 13

Vorkommen (%)Karyotypisierung 15FISH-Analyse 40-50

PrognosefaktorenBeta 2-Mikroglobulin, CRP

Bataille et al., 1992

6HochBeide > 6 mg/l

27MittelEiner < 6 mg/l

54NiedrigBeide < 6 mg/l

Medianes Überleben(Monate)

RisikogruppeBeta 2-MG,CRP

Bewährte Therapie

• Schmerztherapie

• Strahlentherapie, (Operation)

• Biphosphonate

• Standard Chemotherapie

• Hochdosistherapie mit Stammzelltransplantation

Therapie wann?

ØStadium II mit Fortschreiten, Stadium III

ØImmer:

ØNiereninsuffizienz

ØHyperkalzämie

ØSchmerzen

ØFrakturgefährdete Osteolysen

Biphosphonate

Bisphosphonate Präparate

Präparat Dosis Dauer Intervall

Clodronat 1600 mg po tgl.

(Bonefos, Ostac®) 1500 mg iv 4h 4 Wochen

Pamidronat (Aredia®) 90 mg iv 4h 4 Wochen

Zoledronat (Zometa®) 4 mg iv 15 min 4 Wochen

Ibandronat (Bondronat®) (4 mg iv 30 min 4 Wochen)

Normaler Knochenumbau

•

•

•

•

Mundy GR, 1999

Bisphosphonate

β,IL-6

PTHrP,Prostaglandin

E

Osteoprotegrin-L

Wirkprinzip der Biphosphonate =

Osteoklastenhemmer

Pamidronat: Zeit bis zur erstenSkelettkomplikation

Berenson et al., 1998

Standard Chemotherapie

Alexanian-ProtokollMelphalanPrednisolon

VAD-ProtokollVinristinAdriamycinDexamethason

ID-ProtokollIdarubicinDexamethason

Standard Chemotherapie

Analyse von 6633 behandelten Patienten

Kombination (VAD)

Alexanian vs Kombinationstherapien

Hochdosistherapie mitStammzelltransplantation

Schleimhautentzündung

Fieber, Infekt

Durchfall

Nervenschädigung

LungenfibroseHerzschädigung

Nierenschädigung

Knochenmark-schädigung

ChemotherapieDosislimitierende Nebenwirkungen

Stammzelltransplantation

G-CSF G-CSF

MobilisierungstherapieHochdosistherapie

Transplantation

Separation

Hochdosistherapie mitStammzelltransplantation

Attal et al, 1996

Standard- versus Hochdosistherapie

αα

Neue Therapeutika

• Thalidomid

• Bortezomib (Velcade®)

• Lenalidomid

Morbus Hodgkin

MORBUS HODGKIN

Ø häufigste maligne Erkrankung des

Ø Erstbeschreibung 1832 durch den Engländer Thomas

Ø pathologisches Merkmal = große (Sternberg-Reed-Zellen )

Ø überschießende Entzündungsreaktion des Organismusmit Bildung eines Granulationsgewebes

Krankheitsmanifestationen

EPIDEMIOLOGIE DESMORBUS HODGKIN

Ø ca. 1% aller malignen Erkrankungen

Ø Inzidenz: 2-3/100.000/Jahr

Ø bimodale Altersverteilung (Haupterkrankungsgipfel20-30 Jahre, zweiter Gipfel nach dem 60. Lebensjahr)

Ø Männer doppelt so häufig wie Frauen betroffen

Ø Ätiologie unbekannt (Viren? genetische Einflüsse?

Epstein-Barr-Virus?)

Histologische KLASSIFIKATIONØ lymphozytenreicher Subtyp

Häufigkeit < 5%, Hauptlokalisation: zervikaleLymphknoten, sehr günstige Prognose

Ø noduläre Sklerose

Häufigkeit 60-70%, Hauptlokalisation: Lymphknoten, günstige Prognose

Ø Mischtyp

Häufigkeit 20-30%, keine topographischePräferenz, mäßige Prognose

Ø lymphozytenarmer Typ

Häufigkeit < 5%, Hauptlokalisation: Lymphknoten, schlechte

KLINIK DES MORBUS HODGKINØ Allgemeinsymptome (allgemeines Krankheitsgefühl,

Gewichtsverlust, Fieber (Sonderform = Pel-Ebstein-Fieber),Nachtschweiß, Hautjucken)

Ø Leitbefund = schmerzlose Lymphadenopathie,

Ø Splenomegalie (35% der Patienten).

Ø Hepatomegalie

Ø Symptome durch andere extranodale Krankheitsmanifestationen(Lunge und Pleura (10-20%), Knochen (7%), Knochenmark (3%),ZNS, Perikard, Haut u.a.)

DIAGNOSE DES MORBUS HODGKIN

Ø Diagnosesicherung immer histologisch durchgroßzügige Lymphknotenbiopsie (Biopsie), nach Möglichkeit nicht ausLeistenlymphknoten

Ø zytologische Lymphknotenuntersuchung nichtausreichend!

STAGING-UNTERSUCHUNGEN

Ø Anamnese (B-Symptomatik?)

Ø körperliche Untersuchung (Lymphknotenstatus,Hepatosplenomegalie)

Ø Laboruntersuchungen (BSG, Blutbild, ,,

Retentionswerte, Serumeiweißelektrophorese,

B-SYMPTOMATIK

Ø Nachtschweiß

Ø Fieber (> 38 °C) unklarer Genese

Ø Gewichtsverlust > 10 % in 6 Monaten

Computertomographie Abdomen

STAGING-UNTERSUCHUNGEN

Ø Röntgen LungeØ Ultraschall Bauch, HalsØ CT (MRT) von Hals, Thorax und Abdomen/BeckenØ BeckenkammbiopsieØ SkelettszintigrammØ Organbiopsie (Leber)Ø Galliumszintigraphie, PET (Positronenemissions-

tomographie)

ANN-ARBOR-KLASSIFIKATION

ANN-ARBOR-KLASSIFIKATION

Zusätze

A/B B-Symptomatik

E Extranodalbefall

S Milzbefall

TherapiezielHeilung

PROGNOSEGRUPPEN(DEUTSCHE HODGKIN-STUDIENGRUPPE)

Ø Frühe oder lokalisierte StadienCS I/II ohne Risikofaktoren

Ø Intermediäre StadienCS IA/IIA mit einem oder mehreren RisikofaktorenCS IIB mit BSG > 30 mm und/oder > 3 befallenen

Lymphknotenarealen

Ø Fortgeschrittene StadienCS IIB mit mediastinalem Bulk, E-Befall oder massiverMilzbeteiligungCS IIIA mit einem oder mehreren Risikofaktoren

Deutsche Hodgkin Lymphom StudiengruppeUniversität Köln

Ø HD 13 für limitierte Stadien

Ø HD 14 für intermediäre Stadien

Ø HD 15 für fortgeschrittene Stadien

Ø LPHD für lymphozytenreiche Typ (IA)

Ø HD-R2 Rezidiv

LANGZEITNEBENWIRKUNGENVON ZYTOSTATIKA

Ø Zweitneoplasien (nach 15 Jahren 11%), solideTumoren, MDS und AML, Non-Hodgkin-Lymphome

Ø Infertilität (Azoospermie bzw. Amenorrhoe nach 6Kursen MOPP 80%, nach ABVD nur 30%)

Ø Anthrazyklin-induzierte Kardiomyopathie

Ø Lungenfibrose (Bleomycin)

Ø Femurkopfnekrose (Steroide!, ca. 2% der Patienten)

Non Hodgkin-Lymphom

MALIGNER LYMPHOME

Ø Hodgkin-LymphomInzidenz 2-3/100.000/Jahr

Ø Non-Hodgkin-LymphomeInzidenz 3-6/100.000/Jahr

NHL: Diagnostik

Ø Histologie (Immunhistochemie)Ø ImmunphänotypisierungØ Zytogenetik

NHL: Symptome derErkrankung

ØLymphknotenvergrößerungen(tastbar)ØExtranodalbefall - spezifische

Symptome (Knochen, NNH, Lunge,Haut ...)Øseltener

• Fieber, Nachtschweiß,Gewichtsverlust

• Schmerzen

KLASSIFIKATION DERNON-HODGKIN-LYMPHOME

Ø Kiel-Klassifikation (Lennert et al, 1978)

Ø Working-Formulation (Rosenberg et al,1982)

Ø REAL-Klassifikation (Harris et al, 1994)

Ø WHO-Klassifikation (1997)

KLASSIFIKATION DERNON-HODGKIN-LYMPHOME

ØHochmaligne/AggressiveLymphome

ØNiedrigmaligne/IndolenteLymphome

KLASSIFIKATION DER NON-HODGKIN-LYMPHOME DERB-ZELL-REIHE (NIEDRIG-MALIGNE LYMPHOME)

Kiel-Klassifikation REAL-Klassifikation

Chronische lymphatische Leukämie vom B-Zell-chronische lymphatischeLeukämieB-Zell-Typ (B-CLL) LeukämieLymphoplasmozytoides Immunozytom B-CLL mit plasmazellulärerDifferenzierungLymphozytisches Lymphom Kleinzelliges lymphozytischesLymphomLymphoplasmozytisches Immunozytom Immunozytom (Morbus Waldenström)

Extranodale Marginalzonen-LymphomeMonozytoide Lymphome, einschließlich Nodale Marginalzonen-Lymphome(mono-Marginalzonen-Lymphome zytoid)

Splenisches Marginalzonen-LymphomHaarzellenleukämie HaarzellenleukämiePlasmozytisches Lymphom Plasmozytom, multiples MyelomZentroblastisch-zentrozytisches Keimzentrumslymphom,

Mantelzell-Lymphom

KLASSIFIKATION DER NON-HODGKIN-LYMPHOME DERB-ZELL-REIHE (HOCH-MALIGNE LYMPHOME)

Kiel-Klassifikation REAL-Klassifikation

Zentroblastisches Lymphom Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom

B-immunoblastisches Lymphom Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom

Großzelliges anaplastisches B-Zell- Diffuses großzelliges B-Zell-LymphomLymphom (Ki-1+) Mediastinales B-Zell-Lymphom

Burkitt-Lymphom Burkitt-LymphomBurkitt-ähnliches B-Zell-Lymphom

Lymphoblastisches Lymphom Vorläuferzell-B-lymphoblastisches

Merkmale niedrigmaligner Lymphome

1. Langsam progredienter Verlauf mitMöglichkeit spontaner Remissionen

2. Lebenserwartung mehrere Jahre

3. Mäßige Empfindlichkeit gegenüberkonventioneller Chemotherapie ohneHeilungschance

4. Gute Empfindlichkeit gegenüberRadiotherapie in lokalisierten Stadien

Merkmale hochmaligner Lymphome

1. Rasch progredienter Verlauf

2. Lebenserwartung ohne Behandlung mehrere

3. Mäßige bis gute Empfindlichkeit gegenüberkonventioneller Chemotherapie, kurativeTherapieoption

4. Gute Empfindlichkeit gegenüberRadiotherapie als adjuvante Maßnahme

Parameter Günstig Ungünstig

Alter < 60 J. > 60 J.Allgemeinzustand < 2 > 2Extranodalbefall < 2 > 2LDH normal erhöhtAnn Arbor Stadium I, II III, IV

Hochmaligne NHL:Internationale Prognostische Index (IPI)

Non-Hodgkin-LymphomeTherapeutische Strategien

Ø Indolente Lymphome („Niedrig-maligne“)–– In niedrigen Stadien lokale Radiatio - sonst

systemisch

Ø Aggressive Lymphome („Hoch-maligne“)– primär kurativ– immer systemisch

Ø Sehr aggressive Lymphome (ALL-ähnlich)– Primär kurativ– ALL-ähnliche Mehrphasenprotokolle, .

Standard-Chemotherapie NHL:R-CHOP

Rituximab 375 mg/m2 i.v. d 1

Cyclophosphamid 750 mg/m2 i.v. d 1Doxorubicin 50 mg/m2 i.v. d 1Vincristin 1.4 mg/m2 i.v. d 1Prednis(ol)on 100 mg p.o. d 1-5

Wiederholung: 21-tägig

McKelvey et al. 1976

Poten t i e l l e W i r k m e c h a n i s m e n :

Ø D i r e k t e I n d u k t i o n v o n A p o p t o s e

Ø C h e m o s e n s i b i l i s i e r u n g r e s i s t e n t e r Z e l l e n

Ø A n t i k ö r p e r - a b h ä n g i g e z e l l v e r m i t t e l t e Z y t o t o x i z i t ä t ( A D C C )

Ø K o m p l e m e n t - v e r m i t t e l t e Z y t o t o x i z i t ä t ( C D C )

K o m p l e m e n t

R i t u x i m a bR i t u x i m a b

M a l i g n eB - Z e l l e

C D 2 0

C D 2 0

N a t ü r l i c h eK i l l e r - Z e l l e

K o m p l e m e n t

Rituximab (MabThera®)

CHOP vs. 2. und 3.Generationstherapien

CHOP

Langzeitremissionen ca. 40 %

McKelvey et al., 1976

Aggressive LymphomeStandardtherapie

Jahre

CHOP + Rituximab inBritish Columbia

43210

1.0

.9

.8

.7

.6

.5

.4

.3

.2

.1

0.0

Post-Rituximab

Pre-Rituximab

p=0.000143210

1.0

.9

.8

.7

.6

.5

.4

.3

.2

.1

0.0

p=0.0009

Post-Rituximab

Pre-Rituximab

JahreMarcus et al., ASH 2003

GesamtüberlebenKrankheitsfreies Überleben

0 0.5 1.0 1.5 2 Jahre0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0%

Ere

ignisfre

ies

Üb

er

le

be

n

R-CHOP

CHOPp < 0,0003

LNH 98-5: Ereignis-freiesÜberleben

Burkitt-Lymphom: Therapie

Ø Operation mit Entfernung großer Tumoranteile

Ø Heilung durch intensive ChemotherapieØ „Hölzer –Protokoll“Ø Rituximab großer Fortschritt

Burkitt-Lymphom: Therapie

Overall Survival GMALL in Adult B-ALL/NHL

B-ALL/NHL 2002: 0.92 (N=69)B-ALL/NHL90: 0.54 (N=270)

Gesamtüberleben Studie 1990 vs. 2002