15 - l.p. anemii (ii)

Anemii (II)

1

Anemii

TIPURI DE HEMATII

Eritrocite normale Microcite Macrocite Megalocite

Poichilocite Ovalocite Hematii falciforme

Policromatofile Hematii cu punctatii

2

Anemii

Algoritmi de investigare a anemiilor

I. ANEMIA FERIPRIVĂ

II. ANEMIA DIN BOLILE CRONICE sau ANEMIA DIN INFLAMAȚII

III. ANEMIA MEGALOBLASTICĂ

IV. ANEMIA APLASTICĂ

V. ANEMIA HEMOLITICĂ

VI. ANEMIA DIN INSUFICIENȚA RENALĂ

3

Algoritmi de investigare a anemiilor

4

5

Algoritmi de investigare a anemiilor microcitare

Anemii

I. ANEMIA FERIPRIVĂ

– feritina serică = investigația de primă intenție în diagnosticul anemiei feriprive !!! – este singura anemie hipocromă în care scade feritina!!! – cauze: ● aportul insuficient (malnutriție) ● deficit de absorbție (malabsorbție, excizie chirurgicală a duodenului) ● deficit de transport (atransferinemie) ● deficit de utilizare (intoxicație cu Pb, boli cronice, sechestrare de Fe) ● pierderi în exces (sângerări GI/ genitale, hemoragii, hemoliză, lactație) ● consum crescut (sarcină, lactație, copii, adolescenți) – paraclinic: a) Hb, Hct, Er (număr și indici eritrocitari) b) bilanțul Fe (sideremia, CS, CTLF, feritinemia, hemosiderina) c) examen morfologic: sânge și maduvă hematogenă d) alte teste utile în anemia feriprivă: ■ protoporfirina eritrocitară ■ receptorul (solubil) pentru transferină (sTfR - serum transferrin

receptor) 6

Anemii

I. ANEMIA FERIPRIVĂ

a) Hb, Hct, Er (număr și indici eritrocitari) - SCAZUTE b) bilanțul Fe (sideremia, CS, CTLF, feritinemia, hemosiderina)

7

c) examen morfologic: • sânge:

microcitoza: - eritrocitele sunt mai mici; hipocromie: - eritrocitele sunt mai palide - cercul periferic al hematiilor este mult ingustat (paloarea

centrala > 1/3 din diametru) poikilocitoza – hematii mici alungite (eritrocite in forma de penita)

Anemii

I. ANEMIA FERIPRIVĂ

8

d) alte teste utile în anemia feriprivă: ■ Protoporfirina eritrocitară:

→ este crescută în tulburări ale sintezei hemului (anemie feriprivă, intoxicații cu Pb, anemie sideroblastică)

→ poate fi folosit ca test screening pentru identificarea anemiei feriprive sau a intoxicației cu Pb

→ nu poate face diferențierea între anemia feriprivă și intoxicația cu Pb sau anemia din procesele inflamatorii sau neoplasme

■ Receptorul (solubil) pentru transferină (sTfR - serum transferrin

receptor):

→ rol: transportul Fe legat transferină în interiorul celulei

→ este exprimat pe suprafața celulelor care necesită Fe și acționează ca un transportor al moleculelor de Fe

→ deoarece precursorii eritrocitari prezintă cel mai mare număr de receptori pe

suprafața lor și deoarece acești receptori sunt eliberați în circulație, nivelul lor reflectă aviditatea precursorilor pentru fier

→ valori normale: B = 2,2-5 mg/L; F = 1,9-4,4 mg/dL (valorile depind de

laborator!!!)

→ valori crescute: anemie feriprivă, anemie hemolitică.

Anemii

I. ANEMIA FERIPRIVĂ

9

Anemii

Investigații suplimentare în anemia feriprivă

■ ↑ sTfR (variază invers proporțional cu starea depozitelor de Fe)

■ Coeficientul de saturatie al transferinei ↓

■ Testul Hemocult: de obicei este pozitiv în sângerări GI

■ Investigarea sintezei protoporfirinei, porfirinei și globinei din eritrocite

■ Măsurarea turn-over-ului Fe plasmatic folosind ca trasor Fe radioactiv

■ Măsurarea absorbției Fe folosind ca trasor Fe radioactiv

■ Biopsia de măduvă osoasă - rar indicată pentru diagnosticul anemiei

feriprive!!!

– celularitate N/↑ (hiperplazie eritroidă discretă)

a) normoblaști feriprivi cu unele diseritropoieze (micronormoblaști)

b) sideroblaștii și macrofagele încarcate cu Fe sunt absente

– hemosiderina scazută sau absentă din macrofagele maduvei hematogene

– granule de Fe, care în mod normal se găsesc în aproximativ 10% din

eritroblaști, pot fi scăzute, însă niciodată absente

10

Anemii

II. ANEMIA DIN BOLILE CRONICE sau ANEMIA DIN INFLAMAȚII – apare la pacienții care dezvoltă infecții cronice, inflamații cronice sau unele

neoplasme

– cauza: CK (cytokines) și IL-6 (interleukin) inhibă producția de Er prin stimularea sintezei hepatice a unui hormon reglator al nivelului de Fe (hepcidină), care blochează eliberarea Fe din macrofage și hepatocite, dar si inhibind sinteza de eritropoetina

– la pacienții care asociază anemie feriprivă și inflamație, nivelurile feritinei pot fi intermediare

IL-1, IL-6

11

Anemii

↓ Hct

N/ ușor↓ MCV

Frotiul din sânge

periferic

● Er cu morfologie nediagnostică (de obicei normocrome normocitare)

● N/ ușor↑ NR

↓ Sideremia

ușor↓ CTLF

↓ Saturația transferinei

N/↓ Transferina serică

N/↑ Feritina serică (< 60 μg/L sugerează co-existența unei anemii feriprive)

N/↑ Depozitele de Fe din măduva hematogenă

↓ sTfR

Biopsia de măduvă hematogenă

– este rar indicată

– sideroblaștii sunt scăzuți, dar macrofagele încărcate cu Fe sunt crescute

– caracteristicile anemiei din inflamație:

♦ creșterea depozitelor de Fe

♦ scăderea nivelului de Fe circulant

♦ scăderea numărului de sideroblaști

12

II. ANEMIA DIN BOLILE CRONICE sau ANEMIA DIN INFLAMAȚII

Algoritm de diferentiere fata de anemia feripriva

13

Anemii

III. ANEMIA MEGALOBLASTICĂ

– este cauzată de scăderea sintezei de ADN

– precursorii Er sunt de dimensiuni mult mai mari decât normalul și se caracterizează printr-un asincronism nucleo-citoplasmatic

– metamielocitele gigante sunt și ele caracteristice anemiei megaloblastice (nucleu mare, în formă de potcoavă, uneori de formă neregulată, ce conține cromatină zdrențuită)

– megacariocitele megaloblastice pot fi anormal de mari, cu lipsa granulațiilor în citoplasmă

14

Anemii

III. ANEMIA MEGALOBLASTICĂ

Etiologie:

a) deficitul de acid folic:

- aport scăzut/ malnutriție

- afectarea metabolismului folatului

- consum de alcool crescut

- malabsorbție

b) deficitul de cobalamină:

- malabsorbție prin producție inadecvată de factor intrinsec

- afecțiuni ale ileonului terminal

- medicamente (acid p-amino-salicilic, colchicină, neomicină)

- deficit de transcobalamină

Acidul folic - valori normale: 6-20 ng/mL - valori scăzute semnificative pentru diagnostic: < 4 ng/mL Cobalamină - valori normale: 200-900 pg/mL - valori scăzute semnificative pentru diagnostic: < 100 pg/mL

15

↓ NE

N Hb

↓ Hct

↑ MCV

↓ NR

↓ Le, Tr (mai ales în cazurile severe de anemie megaloblastică)

Frotiul de

sânge

- pancitopenie:

a) Er prezintă anizocitoză marcată, poikilocitoză marcată, macroovalocite; în

cazurile severe pot apărea punctații bazofile și resturi nucleare (inelele Cabot și

corpusculii Howell-Jolly).

b) Ne hipersegmentate (Atenție: o singură celulă cu 6 lobi nucleari sugerează

anemie megaloblastica!!!) ― persistă câteva luni după tratamentul corespunzator

c) Tr au formă bizară, sunt semnificativ mai mici decât normalul și variază larg în

dimensiuni (PDW)

16

Anemii

III. ANEMIA MEGALOBLASTICĂ

17

Biopsia de

măduvă (utilă

pentru

diagnostic)

● hipercelularitate

● mitoze anormale

● ↑ depozitele de Fe din macrofage

● Er - modificări megaloblastice (asincronism nucleo-citoplasmatic) în special al

liniei roșii, cu hiperplazie eritroidă și hematopoieză ineficientă

- ↑ sideroblaști

- raportul precursorilor G/E = 1/1 sau ↓

Anemii

III. ANEMIA MEGALOBLASTICĂ

↑ BR plasmatică

↑ Sideremia

↑ Feritina serică

↑ LDH (LDH1 si LDH2 - ambele se găsesc în Er; LDH1 > LDH2 în anemia

megaloblastică, în timp ce în alte anemii este invers)

N AST

↑ Eritropoietina, dar mai puțin crescută decât în alte anemii de aceeași severitate;

surprinzător, nivelul ei scade brusc după o zi de la administrarea tratamentului

corespunzator, un interval mult prea scurt pentru a se putea modifica Hct

18

Anemii

III. ANEMIA MEGALOBLASTICĂ

19

Anemii

III. ANEMIA MEGALOBLASTICĂ Algoritm de investigare

Anemii

Teste utile pentru diagnosticul diferențial între

deficitul de acid folic și deficitul de cobalamină

1. Determinarea acidului folic:

a) ↓ folatului seric

- este cel mai precoce indicator

- în deficitul de cobalamină, nivelul folatului seric poate fi mai mare decât așteptările

b) ↓ folatului eritrocitar

- este un indicator mai bun al rezervelor de folat tisular

- nu poate face diferența între anemia megaloblastică prin deficit de folat și cea prin deficit de cobalamină

20

Anemii

2. Determinarea cobalaminei serice:

– scade la marea majoritate, dar NU la toți

– valori normale pot fi întâlnite în deficitul de cobalamină cauzat de: deficit de TC II, defecte genetice ale metabolismului cobalaminei

– valori scăzute: vegetarieni (Atenție: cobalamină tisulară este N!!!), la persoanele care iau doze mari de acid ascorbic, în sarcină (25% din cazuri), în prezența deficitului de TC II, în anemia megaloblastică prin deficit de folat (30% din cazuri)

– în deficitul de cobalamină, nivelul folatului seric poate fi mai mare decât așteptările => în asocierea deficitului de cobalamină cu deficit de folat, nivelurile folatului seric sunt N

21

Anemii

3. Determinarea aciduriei metilmalonice:

– exceptând defectele genetice, aciduria metilmalonică este un indicator de încredere pentru deficitul de cobalamină

– în mod normal, în urină există urme de acid metilmalonic (0-3,4 mg/zi)

– în deficitul de cobalamină, ↑ metilmalonatul urinar

– administrarea de cobalamină restabilește excreția normală a acidului metilmalonic urinar în câteva zile

22

Anemii

4. Determinare acidului metilmalonic seric și a homocisteinei serice

– evaluează depozitele tisulare de cobalamină

– nivelurile lor ↑ înaintea ↓ cobalaminei serice sub normal

– în deficitul de cobalamină, crește nivelul seric al amândurora, și în plus se observă niveluri marcat ↑ ale acidului metilmalonic în LCR

– în deficitul de folat, crește numai nivelul seric homocisteinei

– ↑ nivelurilor lor pot demonstra o deficiență a cobalaminei și folatului în organism,

chiar și în condițiile unui nivel seric normal al cestora

23

Anemii

5. Testul Schilling (investighează absorbția de cobalamină și prezența FI)

– testul prezintă avantajul că poate furniza informații utile chiar și după ce deficitul de cobalamină a fost tratat corespunzător

– inițial, se administrează p.o cobalamină marcată radioactiv. După 1-2 ore se administrează i.m. cobalamină nemarcată radioactiv. Apoi se recoltează urina pe 24 ore și i se măsoară radioactivitatea.

– valori normale: în primele 24 de ore se excretă cel puțin 7% din cobalamina marcată radioactiv administrată

– dacă valorile sunt scăzute => se administrează cobalamină marcată radioactiv împreună cu FI:

a) dacă se corectează: anemie Biermer (deficit de FI)

b) dacă nu se corectează: alte cauze ce determină malabsorbție ileală de cobalamină

– Un test Shilling normal la un pacient cu certă deficiență de cobalamină poate indica o slabă absorbție a cobalaminei când este amestecată în alimente => se aplică testul Shilling modificat

– rezultatele testului pot fi influențate de: incompleta recoltare a urinei pe 24 de ore, afecțiuni renale care întârzie excreția cobalaminei => este necesară și dozarea creatininei urinare 24

Anemii

IV. ANEMIA APLASTICĂ

– etiologie: radiații, medicamente, substanțe toxice, viruși, cauze necunoscute

– pacienții cu anemie aplastică au diferite grade de pancitopenie

– uneori numai o singură linie celulară este afectată și poate conduce la un diagnostic precoce (aplazie eritroidă, amegacariocitoză trombocitopenică). La acești pacienți, alte linii celulare vor deveni insuficiente în scurt timp (zile-săptămâni) permițând un diagnostic corect.

25

Anemii

↓↓↓ %Ret. (în ciuda nivelurilor mari de eritropoietină)

↓ IPR (indexul rpoductiei reticulocitare)

↓ Le (Ne ↓, Mo ↓, Ly ușor↓)

↓ Tr (dar funcționale)

Frotiul de sânge

de obicei fără modificări morfologice ale Er, Le, Tr; uneori pot fi prezente macrocite

↑ Sideremie

↑ CS (coeficient de saturatie a transferinei)

↑ nivelurile plasmatice ale factorilor de creștere hematopoietică

MRI ● diferențiază celulele grase de celularitatea hematopoietică ● ajută la stabilirea densității celularității hematopoietice

26

27

Biopsia de măduvă

● celularitate ↓

● celulele normale hematopoietice sunt înlocuite cu țesut grăsos

Anemii

IV. ANEMIA APLASTICĂ

28

Algoritmi de investigare a anemiilor cu reticulocitoza

Anemii

V. ANEMIA HEMOLITICĂ

– proces patologic care constă în distrugerea tuturor Er => ↓ duratei lor de viață

– markerii de hemoliză patologică: BN, urobilinogenul urinar, hiperplazie eritroidă și reticulocitoză

– poate avea loc:

→ intravascular (incompatibilitate ABO, proteză de valvă cardiacă, anemie

hemolitică microangiopatică)

→ extravasculară (în splină)

29

Anemii

V. ANEMIA HEMOLITICĂ

Haptoglobina

– are un T1/2 = 5 zile

– fiecare moleculă poate lega 2 molecule de Hb => complexul haptoglobină-Hb

[T1/2 = 10-30 min] care ajunge la ficat, unde hemul din Hb este transformat in

Fe și BV, iar BV este catabolizată în BR

– haptoglobina liberă din plasmă ↓ când se formează în exces complexe

haptoglobină-Hb (AHAI; situații în care Er anormale sunt distruse în splină de

către macrofage)

Hemopexina

– fiecare moleculă poate lega o moleculă de hem => complex hemopexină-hem

[T1/2 = 7-8 ore] care ajunge la ficat, unde hemul este transformat in BR

– când întreaga cantitate de hemopexină este saturată cu hem, excesul de hem se

leagă de albumină => methemalbumină

30

↓ Er

↓ Hb

↓ Hct

↑ % Ret. (excepție: malnutriție, infecții, insuficiență medulară sau datorită bolii de

fond)

Ocazional ↓ Le, cu ↓ Ne

N Tr

↓ Titrul complementului

↑ Hb plasmatică

↑ BN (o valoare normală nu exclude diagnosticul !!!)

moderat ↑ BT (4-5mg/dL)

BD < 15% din BT

↑ Urobilinogenul urinar

Absentă Bilirubina urinară

↓ Haptoglobina liberă

↓ Hemopexina liberă

↑ LDH

Prezentă Hemoglobinuria - în hemoliza hiperacută

31

Anemii

V. ANEMIA HEMOLITICĂ

32

Frotiul de sânge policromazie, sferocitoză, fragmente de Er, Er nucleate

Biopsia de măduvă hiperplazie eritroidă

Anemii

V. ANEMIA HEMOLITICĂ

Anemii

Alte investigații utile în anemia hemolitică

1. Testul Coombs direct

– esențial pentru diagnosticul AHAI

– detectează prezența Ac anti-Er sau prezența complementului legați de Er in vivo

– Er sunt spălate cu ser și apoi se toarnă peste ele ser care conține Ac anti-IgG. Dacă Er sunt acoperite cu IgG sau C3 se produce aglutinarea lor și testul este cosiderat pozitiv

– pozitivarea testului se poate asocia cu: reacții transfuzionale, AHAI, medicamente, hiper-γ-globulinemie

– pozitivarea testului nu semnifică întotdeauna scăderea duratei de viață a Er, deoarece rezultate pozitive au apărut și la persoane fără indicație clinică de hemoliză

33

Anemii

2. Testul de fragilitate osmotică a eritrocitelor

– sferocitoza ereditară este o anemie hemolitică ereditară prin defect de membrană, caracterizată prin hemoliză extravasculară

– în soluții hipertone, Er (la fel ca celelalte celule) se deshidratează; în soluții hipotone, Er se hiperhidratează, devin sferice și în final hemolizează

– soluția 0,9% NaCl are aceeași osmolariate ca și plasma (soluție izotonă)

– când Er prezintă o fragilitate osmotică normală, ele încep să hemolizeze la o concentrație de 0,5% NaCl. Între 0,40–0,42% NaCl lizează 50% dintre Er, iar la 0,35% NaCl sunt lizate complet

– în sferocitoza ereditară (icter hemolitic congenital), Er sferice vor fi hemolizate mai rapid decât celulele normale în soluții hipotone

34

Anemii

VI. ANEMIA DIN INSUFICIENȚA RENALĂ

– boala de bază determină modificări particulare ale nivelului acidului folic, Fe și transferinei, care sunt agravate de insuficiența relativă a măduvei hematogene ce caracterizează anemia din bolile renale cronice

↓ eritropoietina

N/ ↓ NR

↓ Er

↓ Le, Tr

Frotiul de sânge anemie normocromă normocitară; ocazional Er deformate

Biopsia de măduvă hematogenă

de obicei este normală, însă în IRA este hipoplazică

35