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Joana Raquel Santos Marques

A Toxina Botulnica: O seu uso clnico

Universidade Fernando Pessoa

Porto 2014

Universidade Fernando Pessoa

Porto 2014

Tese apresentada Universidade Fernando Pessoa

como parte dos requisitos para obteno do grau de

Mestre no Mestrado em Cincias Farmacuticas,

sobe a orientao da Prof. Doutora Cristina Pina.

A toxina Botulnica: Seu uso Clnico

Sumrio

Desde sempre vista como uma toxina mortal, a toxina botulnica, produzida pelo

Clostridium botulinum, sempre foi temida pela sua capacidade de matar de forma rpida

e eficaz, sendo a doena que provoca conhecida como Botulismo, uma doena

maioritariamente adquirida na alimentao, pelo consumo de produtos contaminados,

desde carne, peixe, legumes e at em conservas.

Esta toxina capaz de inibir a libertao de acetilcolina, levando a uma queda na

transmisso nervosa, que promove um relaxamento muscular tal capaz de impedir a

ventilao por relaxamento contnuo de msculos como o diafragma, levando morte.

Graas ao seu mecanismo de ao, cedo se percebeu que podia ser usada a favor da

medicina e assim se iniciaram os estudos que a permitiram afirmar-se como uma terapia

eficaz nas mais diversas reas.

Os msculos hiperativos so identificados por hipertrofia muscular, rigidez,

sensibilidade e atividade muscular anormal visvel, a observao clnica, a olho nu ou

com ajuda de eletromiografia, de movimentos ou posturas anormais, podem ajudar a

identificar um msculo hiperativo.

Foi ento inicialmente introduzida para tratamento de estrabismo, evoluindo para tratar

diversos estados patolgicos de distonias como o Blefaroespasmo, Espasmo Hemifacial,

Distonia do p, Rugas de expresso entre outras patologias. tambm bastante eficaz

no controlo da dor. Assim, tendo um papel muito importante na gesto de uma ampla

variedade de condies mdicas das mais variadas reas, desordens neurolgicas,

oftalmolgicas, otorrinolgicas, ginecolgicas, dermatolgicas, urolgicas,

gastrointestinais e na dor, a toxina botulnica alterou a forma como vista e usada

ganhando grande importncia clinica. A fragilidade induzida pela injeo de TXB

geralmente dura cerca de trs meses. O alvio atingido aps a administrao da toxina

vai-se deteriorando progressivamente at um ponto em que so necessrias novas

injees. Os pacientes tm ento, necessidade de fazer o tratamento em intervalos

regulares que variam dependendo da dose e da suscetibilidade individual.

Por estas razes, este trabalho, tem como objetivo realizar uma pesquisa bibliogrfica

atual, que focar a farmacologia desta toxina, bem como dados de ensaios clnicos,

demonstrando a sua eficcia nas mais diversas situaes clnicas.

Summary

Always seen as a deadly toxin, botulinum toxin, produced by Clostridium botulinum,

has always been feared for its ability to kill quickly and efficiently. This bacterium is

responsible for the disease known as Botulism, mostly by the consumption of

contaminated meat, fish, vegetables and even canned goods.

This toxin can inhibit the release of acetylcholine, leading to a decrease in nerve

transmission, which promotes muscle relaxation inhibiting ventilation by continuous

relaxation of muscles such as the diaphragm, leading to death. Thanks to its mechanism

of action, it quickly became apparent that it could be used in medicine and so began the

studies that led to assert itself as an effective therapy in several areas.

Hyperactive muscles are identified by muscular hypertrophy, stiffness, tenderness,

abnormal muscle activity or abnormal postures, clinical observation can be helped by

electromyography.

Initially introduced for treatment of strabismus, evolved to treat several conditions such

as dystonias like blepharospasm, hemifacial Spasm, foot dystonia, axial dystonia,

hyperhidrosis, expression wrinkles, hiperreflex bladder, anal fissure and other

pathologies. It is also very effective in control of pain. So, this toxin is shown to have a

very important role in the management of a wide variety of medical conditions, such as

neurological disorders, ophthalmologic, otorhinology, gynecological, dermatological,

urological, gastrointestinal and in pain. That changed the way it is viewed and used

gaining great clinical importance.

The weakness induced by the injection of TXB usually lasts about three months. The

relief achieved after administration will become progressively deteriorating to a point

where further injections are required. The patients must take injections in regular

intervals that vary depending on the dose of the toxin and individual susceptibility.

For these reasons, this work aims to conduct a current literature search, that will focus

on the pharmacology of this toxin, as well as data from clinical trials demonstrating its

efficacy in various clinical situations.

Sumrio ............................................................................................................................. 1

Summary ........................................................................................................................... 3

ndice ................................................................................................................................ 4

ndice de Figuras .............................................................................................................. 7

ndice de Tabelas .............................................................................................................. 8

Abreviaturas...................................................................................................................... 9

I Introduo ............................................................................................................... 10

II Clostridium botulinum ............................................................................................ 12

III Histria da Toxina botulnica ................................................................................. 13

IV Botulismo ............................................................................................................... 14

1 Diagnstico .......................................................................................................... 15

2 Preveno............................................................................................................. 17

3 Tratamento ........................................................................................................... 17

V Transmisso neuromuscular ................................................................................... 18

VI Farmacologia da Toxina Botulnica ....................................................................... 20

1 Estudos cientficos que levam utilizao da toxina em tratamentos humanos . 20

2 Consideraes sobre a preparao e manuteno de toxina botulnica tipo A para

o tratamento humano .................................................................................................. 21

3 Estrutura da Toxina Botulnica ............................................................................ 21

4 Mecanismos de ao da toxina botulnica ........................................................... 23

5 Efeitos Adversos .................................................................................................. 26

6 Tolerncia ............................................................................................................ 27

VII Interaes com medicamentos e estados patolgicos .......................................... 28

1 Medicamentos ...................................................................................................... 28

1.1 Aminoglicosdeos ......................................................................................... 28

1.2 Aminoquinolonas ......................................................................................... 29

1.3 Ciclosporina ................................................................................................. 29

1.4 Penicilamina ................................................................................................. 29

1.5 Outras drogas................................................................................................ 29

2 Patologias ............................................................................................................ 30

VIII Aplicaes Clinicas ............................................................................................. 30

1 Desordens neurolgicas ....................................................................................... 30

1.1 Blefarospasmo .............................................................................................. 31

1.2 Espasmo Hemifacial (H

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