Uso actual de la toxina botulínica en enfermedades ?· y colaboradores en 1988 en el tratamiento de…

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  • 144 ANUARIO FUNDACIN Dr. J. R. VILLAVICENCIO | 2008 | N XVI

    IntroduccinDesde hace varios siglos se conoce el botulismo, enfermedad paralizante provocada por intoxicacin alimentaria de una toxina producida por el Clostridium Botulinium. Sin embargo esta toxina no fue aislada hasta principios del siglo veinte.

    Como muchos otros avances mdicos, esta toxina comenz a ser estudiada en los aos 40 como arma biolgica, pero en la dcada del 70 estos ensayos fueron abandonados. All comienza su experimentacin mdico teraputico. En 1980 el Dr. Scott publica su experiencia inicial en el tratamiento del estrabismo y a partir de ese momento se expande su utilizacin en medicina. En 1989 la FDA aprueba su uso para el tratamiento del estrabismo, tanto en adultos como en nios y desde entonces se abre un gran abanico de posibles indicaciones.

    El beneficio teraputico derivado de la inyeccin local de la toxina se basa en la alta afinidad por las neuronas colinrgicas que presenta este componente al ser aplicadas en un sitio especfico (intramuscular o subcutneo).

    Dentro de la especialidad urolgica, el primer reporte de utilizacin de toxina botulnica fue realizado por Dykstra y colaboradores en 1988 en el tratamiento de la vejiga neurognica. Desde entonces su uso se ha difundido en forma importante, existiendo una amplia informacin bibliogrfica respecto a su utilidad en vejiga hiper-refl-

    xica, disinergia vsico-esfinteriana, dolor y espasmo del suelo pelviano, cistitis intersticial, adenoma de prstata, etc. (1,2).

    El objetivo de la presente revisin es actualizar el uso de la toxina botulnica en trastornos urolgicos. Aunque existen 7 serotipos de toxina botulnica, en esta revisin solo nos referiremos al tipo A. Si bien notarn que cuando me refiero a las dosis utilizadas me expreso en unidades de Botox quiero aclarar que no lo hago con ninguna intencin econmica, sino que las unidades entre los 3 productos comerciales que pueden encon-trarse en la Argentina no son biocompatibles.

    La primer parte est destinada a repasar aspectos generales de la toxina botulnica; para luego abocarnos en forma especfica a su uso en distintas patologas urolgicas.

    Mecanismo de accin y farmacocinticaLa molcula de toxina botulnica esta formada por dos cadenas proteicas (una pesada de 100 kD y otra liviana de 50 kD) unidas por un puente disulfuro lbil. La cadena pesada, con su terminal carboxilo, se une en forma especfica a la terminal nerviosa colinrgica de la unin neuromuscular. Esta fijacin desencadena un fenme-no de endocitosis y la molcula entera es llevada al citoplasma celular. Una vez all, los puentes disulfuro son disueltos y la cadena liviana (verdadero componen-te neurotxico) entra en accin impidiendo la liberacin de las vesculas de acetilcolina. Si las cadenas estn

    Uso actual de la toxina botulnica enenfermedades urolgicas

    Dr. Jos Luis Fadil Iturralde

    Servicio de UrologaSanatorio de Nios de Rosario

    Sanatorio Parque de RosarioRosario, Argentina

    jlfi68@yahoo.com.ar

    AbstractIn this bibliographical revision the use of Botulinum toxin is updated in different urologic pathologies such as bladder overactivity, bladder-sphincter dysynergia, pain and spasm of the pelvic floor, interstitial cystitis, benign prostatic hyperplasia, etc. Here we analyze the indications, doses, application sites, results and complications. Although its use in urology began 20 years ago, in this last decade its interest has been increased. The use has expanded to different pathologies, and many scientific trials have been published that endorse its utility. This has led urologists to consider the Botulinum toxin as another tool within the therapeutic arsenal.

    Key Words: botulinum toxin- urologic pathologies-treatment

    ResumenEn esta revisin bibliogrfica se actualiza la utilidad de la toxina botulnica en distintas patologas urolgicas, como por ejemplo vejiga hiperreflxica, disinergia vsico-esfinteriana, dolor y espasmo del suelo pelviano, cistitis intersticial, hiperplasia prosttica benigna, etc. Se analizan indicaciones, dosis, sitios de aplicacin, resultados y complicaciones.Aunque su uso en urologa comenz hace 20 aos, recin en esta ltima dcada se ha incrementado su inters. Su uso se ha expandido a diferentes patologas, y se han publicado muchos trabajos cientficos que avalan su utilidad. Esto ha llevado a que actualmente se considere a la toxina botulnica como una herramienta ms dentro del arsenal teraputico de los urlogos.

    Palabras claves: toxina botulnica-enfermedades urolgicas-tratamiento

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    separadas al ingresar al organismo no presentan efecto txico (3).

    En sntesis, la neurotoxina botulnica inhibe la liberacin de acetilcolina de las terminaciones neuronales de la unin neuromuscular, provocando una denervacin qumica temporaria con prdida de la contraccin muscular.

    En respuesta a la inactivacin neuromuscular, a los pocos das crecen nuevas terminaciones nerviosas para restablecer el contacto con el msculo. En cuanto se conectan, se forman nuevas placas neuromus-culares y se reinicia la funcin contrctil. Clnicamente, estos fenmenos se expresan a travs de esta secuencia cronolgica: la parlisis se comienza a manifestar a partir del 2 o 3 da, con un efecto mximo a las 5 o 6 semanas de la inyeccin. El proceso regenerativo tiene lugar en varias semanas aunque la funcin muscular completa no se restablece hasta transcurridos 3 a 6 meses.

    Si bien su mecanismo de accin se cree slo relacio-nado con el bloqueo en la liberacin de acetilcolina, estudios recientes sobre el tracto urinario inferior sugieren un amplio rango de efectos neurolgicos, tanto aferentes como eferentes, mediado por una diversidad de receptores y neurotransmisores. En dosis adecuada, la toxina muestra inhibicin sobre la noradrenalina, la dopamina, la serotonina y GABA.

    Tiene una rpida absorcin y se une firmemente al msculo al que se lo inyecta, relajndolo lentamente. No forma metabolitos y la mnima dosis que pasa a la sangre se excreta por orina en 24 hs. No penetra la barrera hematoenceflica.

    Reacciones secundariasEntre las reacciones secundarias en patologas no urolgicas se han descripto: nuseas, vmitos, boca seca, diplopa, visin borrosa, fotofobia, disfona, disartria, debilidad de los msculos respiratorios y parlisis simtricas de las extremidades. Se han reportados casos de incontinencia urinaria y/o fecal hasta 15 das posteriores a su aplicacin. Tambin puede presentarse retencin urinaria.

    Si bien no se conoce la causa exacta de porque sucede esto, se cree que pequeas dosis de la toxina podran pasar al torrente sanguneo y causar efectos sistmicos.

    Dentro de las complicaciones por uso teraputico en urologa, se han descripto: retencin aguda de orina, incontinencia de orina de novo, infeccin de los sitios de inyeccin, hematuria. Tambin se ha reportado mani-festaciones sistmicas como los expresados anterior-mente pero en forma muy leve.

    ContraindicacionesAbsolutas: >Hipersensibilidad conocida a la toxina botulnica.

    >Embarazo.>Infeccin activa en el sitio de inyeccin (IU o

    cutnea)Relativas:>Desrdenes neuromusculares.>Lactancia>Trastornos de la coagulacin. >Pacientes en tratamiento con aminoglucsidos.

    Precauciones de empleoLa preparacin de la solucin a inyectar es uno de los pasos ms importantes. Recordemos que la molcula de toxina botulnica esta formada por dos cadenas unidas por un puente disulfuro lbil y que deben estar unidas al ingresar al organismo para poder actuar. Este puente se rompe muy fcilmente con traumatismos mnimos. Se recomienda mucho cuidado al inyectar solucin fisiolgica dentro del frasco de liofilizado para no golpear el soluto con el chorro del liquido. Tampoco debe batirse con fuerza el frasco para lograr su disolucin. Deben respetarse las dosis y frecuencias de administracin recomendadas. El efecto de las distintas dosis es acumulativo; y un exceso de dosis, o la admi-nistracin demasiado frecuente de toxina botulnica, puede producir anticuerpos que llevaran a un fracaso teraputico.

    Si bien se la considera un tratamiento ambulatorio y de consultorio externo, raramente puede aparecer una reaccin anafilctica, por lo que la aplicacin de esta sustancia debe realizarse en un lugar con la suficiente complejidad como para garantizar una rpida respuesta ante un suceso como ste.

    Se han reportados casos de muerte asociados a disfagia, neumona y/u otra debilidad significativa, por lo que debe advertirse sobre una consulta urgente ante la aparicin de dificultad en la deglucin, al hablar o dificultades respiratorias.

    Toxina botulnica y disinergia vesico esfinterianaLa disinergia vesico-esfinteriana es la principal causa de deterioro del rbol urinario superior en pacientes lesionados medulares. Los agentes espasmolticos, como el baclofeno y el diazepam y los alfa bloqueantes, pueden mejorar los sntomas de estos pacientes pero desgraciadamente su utilidad prctica es muy limitada (4).

    Dykstra fue el primer mdico en utilizar toxina botulnica en una patologa urolgica y la utiliz para crear una esfinterotoma qumica reversible en un paciente con disinergia por lesin medular. Desde entonces varios autores la han utilizado. Su aplicacin puede hacerse por va transuretral bajo control citoscpico, o trans-perineal bajo control electromiogrfico. Sin embargo la dosis, el volumen de dilucin y el intervalo entre las aplicaciones varan de autor en autor.

    Segn recientes hallazgos experimentales de labora-torio, la toxina disminuira tambin la liberacin de

  • noradrenalina de las terminaciones nerviosas, fenmeno que seria muy importante en la fisiopatologa de la disinergia vesicoesfinteriana (Figura 1).

    La tcnica de inyeccin ms aceptada es de 100-150 unidades de BOTOX diluidas en 3-4ml de solucin salina, aplicadas en hora 12, 3, 6, y 9 en el esfnter externo bajo control citoscpico. En las mujeres las inyecciones se hacen parauretrales en los mismos sitios de puncin. En pacientes peditricos, la tcnica de inyeccin es la misma, pero las dosis ms utilizada es entre 50 y 100 unidades (5).

    Los resultados son muy variables, dependiendo de la patologa de base. En los pacientes neurolgicos se observan efectos beneficiosos por 3-6 meses y vuelven a tener efectos positivos ante el retratamiento.

    La toxina botulnica debe considerarse como una solucin temporal para aquellos pacientes que son candidatos para una esfinterotoma quirrgica pero que no estn decididos. En estos casos la inyeccin de toxina botulnica puede simular el efecto de la esfinterotoma quirrgica y ayudara al paciente a optar por este procedimiento definitivo.

    Tambin debe tenerse en cuenta este procedimiento en pacientes que cursan el perodo agudo de una lesin medular incompleta, donde la respuesta pasajera de la inyeccin de toxina botulnica es til para facilitar el vaciado vesical a la espera de una recuperacin de la funcionalidad. Esta indicacin puede extenderse a pacientes con esclerosis mltiple.

    En cambio, en los pacientes con una disinergia vesicoesfinteriana no neurognicos, los resultados son tambin muy buenos pero llama la atencin que el efecto sea perdurable en el tiempo y en general no necesita reinyeccin. Por supuesto que el mecanismo interno de esta respuesta clnica es totalmente desconocido. La rareza del cuadro hace que en la literatura se encuentren series con escaso nmero de pacientes y no trabajos con estricto rigor cientfico.

    Toxina botulnica y vejiga arreflxicaPhelan y colaboradores publicaron su experiencia en el 2001 sobre el uso de toxina botulnica en el esfnter externo en pacientes con dificultad para vaciar su vejiga secundario a una vejiga arreflxica. Los pacientes lograron vaciar su vejiga con maniobras de Valsalva, sin requerir cateterismo intermitente y con mnimo riesgo de incontinencia de orina. Al ao siguiente Kuo present su casustica, con resultados similares.

    Esta prctica parece lgica, aunque faltan estudios comparativos, doble ciego, randomizados, que demuestren evidencia cientfica para su recomen-dacin.

    Toxina botulnica y patologa prostticaEn patologa prosttica se la ha utilizado para dos

    trastornos: el dolor crnico prosttico o prostatodinia y la hiperplasia prosttica benigna (Figura 2).

    El paciente con dolor prosttico crnico es un cuadro clnico que ningn urlogo quisiera tratar. Sin conocer hasta el momento su verdadera fisiopatologa, en la literatura se encuentran mltiples metodologas teraputicas, siendo todas un verdadero fracaso. En el ao 2000, Zermann y colaboradores publicaron su experiencia con toxina botulnica en 11 pacientes con dolor prosttico crnico. Utilizaron 200 unidades de Botox en el esfnter externo. En 9 de ellos encontraron una franca mejora clnica del dolor y una mejora significativa en los parmetros urodinmicos. Desde entnces se encuentran casos publicados en la literatura utilizando esta toxina. Sin embargo no existen trabajos doble ciego, comparativos, contra placebo

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    Figura 1: Grfico que muestra sitios de aplicacin de la toxina botulnica en el esfnter estriado.

    Figura 2: Grfico que muestra sitios de aplicacin de la toxina botulnica en prstata.

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    como para recomendar esta indicacin. Aun as, este tratamiento puede ser una opcin en aquellos pacientes que presentan muy mala evolucin clnica con los tratamientos habituales.

    La hiperplasia prosttica benigna (HPB) es un agrandamiento benigno de la prstata asociado al envejecimiento. Este agrandamiento lleva a una obstruccin infravesical que resulta en trastornos de almacenamiento y de vaciado vesical, repercutiendo en la calidad de vida. Aunque la etiologa de la HPB contina siendo desconocida, se sugiere que un crecimiento excesivo de las glndulas y una contraccin del msculo liso estromal son los principales componen-tes fisiopatolgicos. El componente glandular est controlado por fibras parasimpticas y regulado por andrgenos; mientras que el msculo liso est influenciado por fibras simpticas. Se postula que la toxina botulnica actuara bloqueando el transporte de neurotransmisores como la acetilcolina, la noradrena-lina y pptidos neurosensitivos, alterando el control neuronal de los tejidos prostticos. Con sorpresa se ha observado una disminucin significativa en el tamao glandular, secundario a una apoptosis celular. Se desconoce el mecanismo ntimo de este proceso. Estos datos justifican varias lneas de investigacin en el tratamiento de la HPB con la toxina botulnica.

    Las publicaciones existentes recomiendan 100 a 200 unidades de Botox (dependiendo del tamao prosttico), disueltas en 4cm de solucin salina fisiolgica y repartidas en 2 a 6 aplicaciones dentro de la glndula en forma transperineal, transuretral o transrectal.

    Toxina botulnica y cistitis intersticialEntre los distintos usos actuales de la toxina botulnica se encuentra el tratamiento de diversos cuadros...

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