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IntroducciónDesde hace varios siglos se conoce el botulismo, enfermedad paralizante provocada por intoxicación alimentaria de una toxina producida por el Clostridium Botulinium. Sin embargo esta toxina no fue aislada hasta principios del siglo veinte.

Como muchos otros avances médicos, esta toxina comenzó a ser estudiada en los años ‘40 como arma biológica, pero en la década del ‘70 estos ensayos fueron abandonados. Allí comienza su experimentación médico terapéutico. En 1980 el Dr. Scott publica su experiencia inicial en el tratamiento del estrabismo y a partir de ese momento se expande su utilización en medicina. En 1989 la FDA aprueba su uso para el tratamiento del estrabismo, tanto en adultos como en niños y desde entonces se abre un gran abanico de posibles indicaciones.

El beneficio terapéutico derivado de la inyección local de la toxina se basa en la alta afinidad por las neuronas colinérgicas que presenta este componente al ser aplicadas en un sitio específico (intramuscular o subcutáneo).

Dentro de la especialidad urológica, el primer reporte de utilización de toxina botulínica fue realizado por Dykstra y colaboradores en 1988 en el tratamiento de la vejiga neurogénica. Desde entonces su uso se ha difundido en forma importante, existiendo una amplia información bibliográfica respecto a su utilidad en vejiga hiper-reflé-

xica, disinergia vésico-esfinteriana, dolor y espasmo del suelo pelviano, cistitis intersticial, adenoma de próstata, etc. (1,2).

El objetivo de la presente revisión es actualizar el uso de la toxina botulínica en trastornos urológicos. Aunque existen 7 serotipos de toxina botulínica, en esta revisión solo nos referiremos al tipo A. Si bien notarán que cuando me refiero a las dosis utilizadas me expreso en “unidades de Botox” quiero aclarar que no lo hago con ninguna intención económica, sino que las unidades entre los 3 productos comerciales que pueden encon-trarse en la Argentina no son biocompatibles.

La primer parte está destinada a repasar aspectos generales de la toxina botulínica; para luego abocarnos en forma específica a su uso en distintas patologías urológicas.

Mecanismo de acción y farmacocinéticaLa molécula de toxina botulínica esta formada por dos cadenas proteicas (una pesada de 100 kD y otra liviana de 50 kD) unidas por un puente disulfuro lábil. La cadena pesada, con su terminal carboxilo, se une en forma específica a la terminal nerviosa colinérgica de la unión neuromuscular. Esta fijación desencadena un fenóme-no de endocitosis y la molécula entera es llevada al citoplasma celular. Una vez allí, los puentes disulfuro son disueltos y la cadena liviana (verdadero componen-te neurotóxico) entra en acción impidiendo la liberación de las vesículas de acetilcolina. Si las cadenas están

Uso actual de la toxina botulínica enenfermedades urológicas

Dr. José Luis Fadil Iturralde

Servicio de UrologíaSanatorio de Niños de Rosario

Sanatorio Parque de RosarioRosario, Argentina

jlfi68@yahoo.com.ar

AbstractIn this bibliographical revision the use of Botulinum toxin is updated in different urologic pathologies such as bladder overactivity, bladder-sphincter dysynergia, pain and spasm of the pelvic floor, interstitial cystitis, benign prostatic hyperplasia, etc. Here we analyze the indications, doses, application sites, results and complications. Although its use in urology began 20 years ago, in this last decade its interest has been increased. The use has expanded to different pathologies, and many scientific trials have been published that endorse its utility. This has led urologists to consider the Botulinum toxin as another tool within the therapeutic arsenal.

Key Words: botulinum toxin- urologic pathologies-treatment

ResumenEn esta revisión bibliográfica se actualiza la utilidad de la toxina botulínica en distintas patologías urológicas, como por ejemplo vejiga hiperrefléxica, disinergia vésico-esfinteriana, dolor y espasmo del suelo pelviano, cistitis intersticial, hiperplasia prostática benigna, etc. Se analizan indicaciones, dosis, sitios de aplicación, resultados y complicaciones.Aunque su uso en urología comenzó hace 20 años, recién en esta última década se ha incrementado su interés. Su uso se ha expandido a diferentes patologías, y se han publicado muchos trabajos científicos que avalan su utilidad. Esto ha llevado a que actualmente se considere a la toxina botulínica como una herramienta más dentro del arsenal terapéutico de los urólogos.

Palabras claves: toxina botulínica-enfermedades urológicas-tratamiento

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separadas al ingresar al organismo no presentan efecto tóxico (3).

En síntesis, la neurotoxina botulínica inhibe la liberación de acetilcolina de las terminaciones neuronales de la unión neuromuscular, provocando una denervación química temporaria con pérdida de la contracción muscular.

En respuesta a la inactivación neuromuscular, a los pocos días crecen nuevas terminaciones nerviosas para restablecer el contacto con el músculo. En cuanto se conectan, se forman nuevas placas neuromus-culares y se reinicia la función contráctil. Clínicamente, estos fenómenos se expresan a través de esta secuencia cronológica: la parálisis se comienza a manifestar a partir del 2° o 3° día, con un efecto máximo a las 5 o 6 semanas de la inyección. El proceso regenerativo tiene lugar en varias semanas aunque la función muscular completa no se restablece hasta transcurridos 3 a 6 meses.

Si bien su mecanismo de acción se cree sólo relacio-nado con el bloqueo en la liberación de acetilcolina, estudios recientes sobre el tracto urinario inferior sugieren un amplio rango de efectos neurológicos, tanto aferentes como eferentes, mediado por una diversidad de receptores y neurotransmisores. En dosis adecuada, la toxina muestra inhibición sobre la noradrenalina, la dopamina, la serotonina y GABA.

Tiene una rápida absorción y se une firmemente al músculo al que se lo inyecta, relajándolo lentamente. No forma metabolitos y la mínima dosis que pasa a la sangre se excreta por orina en 24 hs. No penetra la barrera hematoencefálica.

Reacciones secundariasEntre las reacciones secundarias en patologías no urológicas se han descripto: náuseas, vómitos, boca seca, diplopía, visión borrosa, fotofobia, disfonía, disartria, debilidad de los músculos respiratorios y parálisis simétricas de las extremidades. Se han reportados casos de incontinencia urinaria y/o fecal hasta 15 días posteriores a su aplicación. También puede presentarse retención urinaria.

Si bien no se conoce la causa exacta de porque sucede esto, se cree que pequeñas dosis de la toxina podrían pasar al torrente sanguíneo y causar efectos sistémicos.

Dentro de las complicaciones por uso terapéutico en urología, se han descripto: retención aguda de orina, incontinencia de orina de novo, infección de los sitios de inyección, hematuria. También se ha reportado mani-festaciones sistémicas como los expresados anterior-mente pero en forma muy leve.

ContraindicacionesAbsolutas: >Hipersensibilidad conocida a la toxina botulínica.

>Embarazo.>Infección activa en el sitio de inyección (IU o

cutánea)Relativas:>Desórdenes neuromusculares.>Lactancia>Trastornos de la coagulación. >Pacientes en tratamiento con aminoglucósidos.

Precauciones de empleoLa preparación de la solución a inyectar es uno de los pasos más importantes. Recordemos que la molécula de toxina botulínica esta formada por dos cadenas unidas por un puente disulfuro lábil y que deben estar unidas al ingresar al organismo para poder actuar. Este puente se rompe muy fácilmente con traumatismos mínimos. Se recomienda mucho cuidado al inyectar solución fisiológica dentro del frasco de liofilizado para no “golpear” el soluto con el chorro del liquido. Tampoco debe “batirse” con fuerza el frasco para lograr su disolución. Deben respetarse las dosis y frecuencias de administración recomendadas. El efecto de las distintas dosis es acumulativo; y un exceso de dosis, o la admi-nistración demasiado frecuente de toxina botulínica, puede producir anticuerpos que llevaran a un fracaso terapéutico.

Si bien se la considera un tratamiento ambulatorio y de consultorio externo, raramente puede aparecer una reacción anafiláctica, por lo que la aplicación de esta sustancia debe realizarse en un lugar con la suficiente complejidad como para garantizar una rápida respuesta ante un suceso como éste.

Se han reportados casos de muerte asociados a disfagia, neumonía y/u otra debilidad significativa, por lo que debe advertirse sobre una consulta urgente ante la aparición de dificultad en la deglución, al hablar o dificultades respiratorias.

Toxina botulínica y disinergia vesico esfinterianaLa disinergia vesico-esfinteriana es la principal causa de deterioro del árbol urinario superior en pacientes lesionados medulares. Los agentes espasmolíticos, como el baclofeno y el diazepam y los alfa bloqueantes, pueden mejorar los síntomas de estos pacientes pero desgraciadamente su utilidad práctica es muy limitada (4).

Dykstra fue el primer médico en utilizar toxina botulínica en una patología urológica y la utilizó para crear una esfinterotomía química reversible en un paciente con disinergia por lesión medular. Desde entonces varios autores la han utilizado. Su aplicación puede hacerse por vía transuretral bajo control citoscópico, o trans-perineal bajo control electromiográfico. Sin embargo la dosis, el volumen de dilución y el intervalo entre las aplicaciones varían de autor en autor.

Según recientes hallazgos experimentales de labora-torio, la toxina disminuiría también la liberación de

noradrenalina de las terminaciones nerviosas, fenómeno que seria muy importante en la fisiopatología de la disinergia vesicoesfinteriana (Figura 1).

La técnica de inyección más aceptada es de 100-150 unidades de BOTOX diluidas en 3-4ml de solución salina, aplicadas en hora 12, 3, 6, y 9 en el esfínter externo bajo control citoscópico. En las mujeres las inyecciones se hacen parauretrales en los mismos sitios de punción. En pacientes pediátricos, la técnica de inyección es la misma, pero las dosis más utilizada es entre 50 y 100 unidades (5).

Los resultados son muy variables, dependiendo de la patología de base. En los pacientes neurológicos se observan efectos beneficiosos por 3-6 meses y vuelven a tener efectos positivos ante el retratamiento.

La toxina botulínica debe considerarse como una solución temporal para aquellos pacientes que son candidatos para una esfinterotomía quirúrgica pero que no están decididos. En estos casos la inyección de toxina botulínica puede simular el efecto de la esfinterotomía quirúrgica y ayudaría al paciente a optar por este procedimiento definitivo.

También debe tenerse en cuenta este procedimiento en pacientes que cursan el período agudo de una lesión medular incompleta, donde la respuesta pasajera de la inyección de toxina botulínica es útil para facilitar el vaciado vesical a la espera de una recuperación de la funcionalidad. Esta indicación puede extenderse a pacientes con esclerosis múltiple.

En cambio, en los pacientes con una disinergia vesicoesfinteriana no neurogénicos, los resultados son también muy buenos pero llama la atención que el efecto sea perdurable en el tiempo y en general no necesita reinyección. Por supuesto que el mecanismo interno de esta respuesta clínica es totalmente desconocido. La rareza del cuadro hace que en la literatura se encuentren series con escaso número de pacientes y no trabajos con estricto rigor científico.

Toxina botulínica y vejiga arrefléxicaPhelan y colaboradores publicaron su experiencia en el 2001 sobre el uso de toxina botulínica en el esfínter externo en pacientes con dificultad para vaciar su vejiga secundario a una vejiga arrefléxica. Los pacientes lograron vaciar su vejiga con maniobras de Valsalva, sin requerir cateterismo intermitente y con mínimo riesgo de incontinencia de orina. Al año siguiente Kuo presentó su casuística, con resultados similares.

Esta práctica parece lógica, aunque faltan estudios comparativos, doble ciego, randomizados, que demuestren evidencia científica para su recomen-dación.

Toxina botulínica y patología prostáticaEn patología prostática se la ha utilizado para dos

trastornos: el dolor crónico prostático o prostatodinia y la hiperplasia prostática benigna (Figura 2).

El paciente con dolor prostático crónico es un cuadro clínico que ningún urólogo quisiera tratar. Sin conocer hasta el momento su verdadera fisiopatología, en la literatura se encuentran múltiples metodologías terapéuticas, siendo todas un verdadero fracaso. En el año 2000, Zermann y colaboradores publicaron su experiencia con toxina botulínica en 11 pacientes con dolor prostático crónico. Utilizaron 200 unidades de Botox en el esfínter externo. En 9 de ellos encontraron una franca mejoría clínica del dolor y una mejoría significativa en los parámetros urodinámicos. Desde entónces se encuentran casos publicados en la literatura utilizando esta toxina. Sin embargo no existen trabajos doble ciego, comparativos, contra placebo

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Figura 1: Gráfico que muestra sitios de aplicación de la toxina botulínica en el esfínter estriado.

Figura 2: Gráfico que muestra sitios de aplicación de la toxina botulínica en próstata.

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como para recomendar esta indicación. Aun así, este tratamiento puede ser una opción en aquellos pacientes que presentan muy mala evolución clínica con los tratamientos habituales.

La hiperplasia prostática benigna (HPB) es un agrandamiento benigno de la próstata asociado al envejecimiento. Este agrandamiento lleva a una obstrucción infravesical que resulta en trastornos de almacenamiento y de vaciado vesical, repercutiendo en la calidad de vida. Aunque la etiología de la HPB continúa siendo desconocida, se sugiere que un crecimiento excesivo de las glándulas y una contracción del músculo liso estromal son los principales componen-tes fisiopatológicos. El componente glandular está controlado por fibras parasimpáticas y regulado por andrógenos; mientras que el músculo liso está influenciado por fibras simpáticas. Se postula que la toxina botulínica actuaría bloqueando el transporte de neurotransmisores como la acetilcolina, la noradrena-lina y péptidos neurosensitivos, alterando el control neuronal de los tejidos prostáticos. Con sorpresa se ha observado una disminución significativa en el tamaño glandular, secundario a una apoptosis celular. Se desconoce el mecanismo íntimo de este proceso. Estos datos justifican varias líneas de investigación en el tratamiento de la HPB con la toxina botulínica.

Las publicaciones existentes recomiendan 100 a 200 unidades de Botox (dependiendo del tamaño prostático), disueltas en 4cm de solución salina fisiológica y repartidas en 2 a 6 aplicaciones dentro de la glándula en forma transperineal, transuretral o transrectal.

Toxina botulínica y cistitis intersticialEntre los distintos usos actuales de la toxina botulínica se encuentra el tratamiento de diversos cuadros dolorosos. Su utilización en cistitis intersticial es reciente, y se la deja para pacientes resistentes a las terapias habituales (6,7).

Su mecanismo de acción es incierto, aunque se sabe que bloquea la liberación de varios neurotransmisores involucrados en la transmisión aferente nociceptiva. El bloqueo colinérgico no intervendría en esta respuesta. Se ha propuesto que la toxina botulínica interferiría en forma directa sobre el capsasin y/o los eventos neurofisiológicos que seguirían a su inactivación. Evidencias actuales sugieren que la toxina botulínica inhibirán las terminaciones nerviosas de las fibras C, las cuales están involucradas con fenómenos dolorosos. También se ha visto una disminución de factor de creci-miento neuronal, sustancia involucrada en procesos inflamatorios. Otra posibilidad para explicar este efecto es la disminución de la vasodilatación neurogénica y dolor vesical por inhibición de la norepinefrina (8).

La dosis utilizada es de 200 unidades de Botox diluídas en 20 ml de solución fisiológica. Se aplica en 20 puntos vesicales, en forma submucosa.

El efectos se observa en 2-3 semanas pero la durabilidad en general es corta, de 4 a 6 meses. Si bien puede repetirse el tratamiento, se debe saber que puede empeorar la contractilidad vesical, con necesidad de realizar cateterismo intermitente.

También existen casos publicados sobre el tratamiento de pacientes con cistitis rádica. Esta aplicación se justificaría en que muchos autores consideran esta entidad con una fisiopatología similar a la de la cistitis intersticial.

Toxina botulínica y vejiga hiperactiva neurológicaEl detrusor hiperactivo neurogénico es una condición que se caracteriza clínicamente por una vejiga de baja capacidad y acomodación, con una alta presión intravesical, que puede llevar a un daño del tracto urinario alto. La terapéutica habitual en estos pacientes se basa en drogas anticolinérgicas, asociado a cateterismo intermitente limpio. En aquellos pacientes no respondedores a este tratamiento, se puede utilizar la neuromodulación o la cistoplastia de ampliación.

La utilización de toxina botulínica en pacientes con vejiga hiperactiva por lesión medular fue iniciada en el año 2000 por Schurch y colaboradores (9,10). Su utilización se basó en trabajos que explicaban el bloqueo de las fibras parasimpáticas. Desde entonces, muchos trabajos nos muestran resultados similares (11,14).

Se utilizan 300 unidades de Botox diluidas en 30 ml de solución fisiológica, repartidas en 30 sitios vesicales (Figura 3). Las inyecciones en general son aplicadas dentro del detrusor, aunque algunos autores las realizan en la submucosa. El efecto dura 6 meses en promedio y se obtienen resultados similares con las re-inyecciones (11,15,16).

Figura 3: Gráfico que muestra sitios de aplicación de la toxina botulínica en vejiga para detrusor hiperrefléxico o cistitis intersticial.

En el 2002, Schulte-Baukloh y colaboradores publicaron la primera experiencia en niños con vejiga neurogénica secundaria a mielomeningocele. Los resultados fueron similares a los obtenidos en pacientes adultos y sin efectos adversos de jerarquía (17,18).

Estudios actuales de estos y otros autores, rando-mizados, doble ciego, contra placebo, ratifican los datos hallados en los primeros trabajos abiertos, por lo que en la actualidad, la toxina botulínica es considerada como una opción terapéutica válida en pacientes con vejiga neurogénica hiperactiva que no responden a los anticolinérgicos o que presentan efectos adversos severos que obligan a su suspensión, antes de indicar una cistoplastia de ampliación.

Toxina botulínica y detrusor hiperrrefléxico idio-páticoLa hiperreflexia detrusorial idiopática se caracteriza por la contracción involuntaria del detrusor sin causa neurológica demostrable. Se manifiesta clínicamente por polaquiuria, urgencia e incontinencia de orina de urgencia. Tiene una alta prevalencia entre las mujeres mayores de 50 años aunque muchas no consulten por diferentes motivos que no analizaremos en esta revisión.

Este cuadro clínico produce cambios negativos importantes en la calidad de vida de estas pacientes, afectando su vida laboral y social.

El tratamiento clásico se basa el la utilización de drogas anticolinérgicas. La mayoría evolucionan en forma satisfactoria, pero algunas no responden o debe interrumpirse el tratamiento por efectos adversos severos (sequedad de boca, constipación, alteración en la visión, etc.).

La toxina botulínica ha mostrado buenos resultados y tolerancia en pacientes con vejigas neurogénicas, lo

que ha inspirado su utilización en estos pacientes (19,22).

La dosis utilizada es de 100-200 unidades de Botox aplicadas de igual forma que en los pacientes neurológicos. Los resultados obtenidos son muy buenos, con una eficacia del 70 al 90% en las distintas publicaciones. La durabilidad de los resultados es en promedio de 9 meses (23,24). Los efectos adversos son también similares a las otras aplicaciones de toxina botulínica, pero en estos casos hay que tener en cuenta la posibilidad de producir una hipocontractilidad del detrusor tan severa como para presentar un mal vaciado vesical y la necesidad de realizar cateterismo intermitente para completar el vaciado vesical. Existen casos publicados de retención urinaria completa. Esto debe explicarse muy bien a los posibles pacientes y debe figurar en el consentimiento informado.

Comentarios finalesLa toxina botulínica es un producto que lleva 20 años dentro de las herramientas terapéuticas de los urólogos, pero como hemos podido analizar, su mecanismo de acción todavía continúa siendo confuso y parcialmente comprendido. Ya existen varios trastornos en los que su utilización ha demostrado una eficacia importante y existe experiencia suficiente para recomendar su uso. Sin embargo existen muchas líneas de investigación en el tratamiento en varias patologías urológicas, siendo la más extraña su posible utilidad en oncología, como por ejemplo el cáncer de próstata.

Se ha cuestionado el costo y la corta durabilidad de su eficacia, pero debemos recordar que su correcta indicación puede brindar a los pacientes una excelente calidad de vida y si lo comparamos con otros tratamientos usados a diario en nuestro accionar médico, estos argumentos pierden jerarquía.

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