Stratégie du dépistage d’un cancer occulte lors d’une

maladie thrombo-embolique veineuse

Bruno Tribout Médecine vasculaire

Hôpital Sud, CHU Amiens

Incidence découverte cancer chez suspicions cliniques MTEV

confirmées ou infirmées par tests objectifsRisque absolu K : 1 an Gore 82, Goldberg 87, Griffin 87, Nordström 94 in Prins 97

MTEV confirmée MTEV infirmée

94/1999 5%5% OR=OR=3,13,1 [2,3 - 4,3] 63/4130 1,5%1,5%Risque absolu K : durée du suivi

Gore 82, Goldberg 87, Griffin 87, Nordström 94, Cornuz 96 in Monreal 99

MTEV confirmée MTEV infirmée

213/2121 10%10% OR=OR=2,12,1 [1,7 - 2,5] 249/4917 5%5%Biais : Essais rétrospectifs

Patients avec MTEV confirmée : âge, facteurs de risque MTEV Suspicion clinique de MTEV :

incidence accrue de découverte de K si MTEV confirmée

Incidence de découverte K à la survenue et au suivi d’1 an des MTEV confirmées

Études rétrospectives sans dépistage extensif du K140/3126 4,5%4,5% [3,8 - 5,3%]

Gore 82, Goldberg 87, Griffin 87, Nordström 94, Cornuz 96, Ahmed 96, Rance 97

Etudes prospectives sans dépistage extensif du K31/670 4,6%4,6% [3,3 - 6,5%]

Monreal 88, Prandoni 92, Achkar 97, Rajan 98, Hettiarachchi 98

Etudes prospectives avec dépistage extensif du K46/484 9,5%9,5% [7,2 - 12,4%]

Monreal 91, 93; Bastounis 96

Incidence découverte K lors MTEV idiopathiques versus secondaires

MTEV secondaire : facteur de risque établi de MTEV K

MTEV secondaires MTEV idiopathiques55/2213 2,5%2,5% OR= 4,9OR= 4,9 135/1209 11,2%11,2%

[1,9 - 3,2%] [3,6 - 6,8] [9,5 - 13,1%]

[IC 95%] Aderka 86; Monreal 88, 91, 93, 97; Prandoni 92; Bastounis 96; Ahmed 96; Achkar 97; Rance 97; Hetiarachchi 98; Rajan 98

in Monreal & Prandoni 99

Incidence découverte K lors MTEV idiopathiques versus secondaires

Cohortes prospectivesMTEV secondaire : facteur de risque établi de MTEV K

MTEV secondairesMTEV idiopathiques

37/1587 2,3% OR= 5,4 147/1292 11,4%[1,7 – 3,2%] [3,7 – 7,8] [9,8 – 13,2%]

Aderka 86, Rajan 88, Monreal 88/91/97, Prandoni 92, Ahmed 96, Hettiarachchi 97, Subira 99, Schulman 00

in Prandoni P Cancer Treatment Reviews 2002;28:133-136

K occulte TVP mb inf bilatéraleCollectif : Cohorte prospective multicentrique sans dépistage extensif K N = 103 ; Âge moyen : 69 ans ; ATCD TEV : 25% ; K connu : 26/103 25%symptômes bilatéraux TVP : 16,5% ; EP symptomatique : 43%Incidence de K occulte sur suivi 12 mois : 20K / 77 26%

K métastasé : 70%Dic K durant hospitalisation : 19K/20 clinique, biologie routine, Rx thorax(NFS, VS, B hépatique, fonction rénale, bandelette urinaire)Clinique et biologie routine 16K/20 sensibilité 80%

Incidence K TVP secondaire* bilatérale TVP idiopathique bilatérale5K/40 12,5% p = 0,005 5K/37 40,5%OR= 4,8 [1,4 – 18,8]

*TVP secondaire : chirurgie, immobilisation, trauma, grossesse, OII/P, SAPL, thrombophilie héréditaire

Bura A J Thromb Haemost 2004;2:441-444

K occulte et TVP idiopathique récidivanteEtude prospective sans dépistage extensif K : 1er épisode TVP

TVP (n=260) Incidence de K suivi 2 ans

secondaire 2/105 2%2% p=0,043 OR= 4,2 [0,9 - 19,5]idiopathique 11/145 7,6%7,6% p=0,024 OR= 2,5 [0,9 - 7,4]

idiopathique récidivante 6/35 17%17% [8,1 - 32,7%]

p=0,008 OR= 10,7 [2 - 55,6]TVP II : ATCD familiaux MTEV; ACC, AT, PC, PS;

trauma; lit; post-op, grossesse, post-partum

Prandoni P N Engl J Med 1992;327:1128-1133

K occulte et TVP membres supérieurs

Patients consécutifs avec TVP (n=343)Incidence K suivi 1 an

TVP Mb inférieurs TVP Mb supérieursK : 34/305 11% 9/38 24% [13 -

39%] OR=2,5 [1,1 - 5,7]

Types de Kcolon, prostate poumon, lymphomes

[IC 95%] Girolami A Blood Coagul Fibrinolysis 1999;10:455-457

MTEV et K occulte : registre DanoisRegistre Dic hospitaliers registre du K (95-98 % exhaustivité)MTEV de 1977-1992

suivi moyen TVP : 6,1 ans et EP : 3,6 ans

suivi 1 an390 K / 15348 TVP SIR = SIR = 2,12,1 [IC 95 %: 1,9 — 2,4]170 K / 11305 EP SIR = SIR = 2,32,3 [IC 95 %: 2,0 — 2,7]

risque absolu 2 %suivi 2 à 17 ans

1347 K / 15348 TVP SIR = 1,1SIR = 1,1 [IC 95 %: 1,1 — 1,2]560 K / 11305 EP SIR = 1,2SIR = 1,2 [IC 95 %: 1,1 — 1,3]

risque absolu 7%SIR : rapport standardisé (âge, sexe, site) incidence K observés / attendus

Sorensen N Engl J Med 1998;338:1169-1173

MTEV et K occulte : registre Suédois

Registre Dic hospitaliers registre du K (98 % exhaustivité)MTEV de 1965 à 1983

suivi moyen 7,7 ans jusqu’en 1989

admission et suivi 1 an2509 K / 61998 MTEV SIR = 4,4 [IC 95 %: 4,2 — 4,6]

risque absolu 4 %suivi > 1 an — 24 ans

6081 K / 54664 MTEV SIR = 1,3 [IC 95 %: 1,3 — 1,3]

risque absolu 11%

SIR : rapport standardisé incidence K observés / attendusBaron Lancet 1998;351:1077-1080

MTEV et K occulte : registres Danois et SuédoisDélai entre survenue MTEV et découverte K occulte

Suivi Danois SIR Suédois SIR

6 mois 31 an 2,2 4,44,42 ans 1,4> 1an — 17 ans 1,1> 2 ans — 24 ans 1,3> 10 ans 1,3Sorensen 1998, Baron 1998

MTEV et K occulte : registres Danois et Suédoisanalyse des biais

• Evolution Stratégies Dic TVP et EP : (1965-83)(1977- 92)Dic clinique —> imagerie

• ATCD personnels ou familiaux, facteurs risque MTEV non pris en compte

• Cancer découvert lors hospitalisation pour MTEV non pris en compte

Malgré sous-estimation SIR et incidence absolue K Confirmation association MTEV et K occulte

découvert dans les 12 mois Sorensen 98, Baron 98, Büller 98

MTEV et K occulte : registres Danois (D) et Suédois (S)Sous-groupes de MTEV à haut risque de survenue de K

• Sexe : homme = femme (D,S)

• Chirurgie récente (< 1 mois) : NS (Suédois), exclus registre Danois

• Âge ? registre Danois SIR Suédois SIR

< 60 ans3,63,6 65 ans 6,76,760 – 74 ans 2,2 > 65 ans3,9> 74 ans1,8

• MTEV récidivanteDanois suivi 1 an SIR 3,23,2 vs 2,2

Suédois suivi 1 an après 2ème épisode SIR 8,28,2 vs 4,4

• Thrombophlebitis migrans Danois suivi 1 an SIR 6,66,6 vs 4,4

Sorensen 1998, Baron 1998

Incidence de K sous warfarine pour 1ère TEV (1) Duration Anticoagulation Trial

Essai prospectif, durée Ttt warfarine6 semaines versus 6 mois

Suivi moyen : 8,1 ans

Risque ic K sans dépistage extensifK : 111/845 13 %SIR 1 an 3,43,4 [2,2 - 4,6]SIR 2 ans 1,91,9

Durée sur-risque K : 2 ans

Schulman S N Engl J Med 2000;342:1953-1958

3,4

1,9

Années de suivi

SIR

3,4

1,9

Incidence de K sous warfarine pour 1ère TEV (2) Duration Anticoagulation Trial

OR$ : 1,51,5 [1,2 - 2]$ ajustement : TEV idiopathique, récidive TEV, âge, sexe

TEV non idiopathique :facteur déclenchant temporairechirurgie, traumatisme, immobilisationcontraception orale

Schulman S N Engl J Med 2000;342:1953-1958Années de suivi

p cumulée ic K sans dépistage extensifTEV idiopathique ic K

Incidence de K sous warfarine pour 1ère TEV (4) Duration Anticoagulation Trial

Facteurs de risque de survenue K durant suivi 6 ans - TEV idiopathique OR* = 1,5 [1,2 – 2,0] p < 0,001 - TEV récidivante OR* = 1,3 [1,0 – 1,6] p = 0,02

- Âge inclusion OR*↑1an = 1,1 [1,0 – 1,1] p < 0,001

Analyse multivariée* avec ajustement pour : âge, sexe, TEV I ou II, récidive TEV

Schulman S N Engl J Med 2000;342:1953-1958

Durée de sur-risque survenue K lors MTEV

Registre Suédois (Baron 98) 1 anRegistre Danois (Sorensen 98) 1 an

Duration Anticoagulation Trial jusqu’à 2 ans(Schulman 00)

Importance du bilan initial de recherche du cancer au cours TVP idiopathique (1)

Stratégie de dépistage K

I Suspicion clinique basée sur :— ATCD, histoire clinique— examen clinique— tests laboratoire de routine— Rx thorax

II Réalisation d’examens complémentaires si I anormal :Echographie, Scanner, Endoscopie, Biopsie

Cornuz Ann Intern Med 1996;125:785-793

Blocs du bilan initial de recherche du cancer au cours TVP idiopathique Cornuz Ann Intern Med 1996;125:785-793

Histoire clinique fièvre, amaigrissement, asthéniedouleur inhabituellesaignement inhabituelmodification toux, enrouementmodification transit, miction

Examen clinique masse palpable : abdomen palpation seins ?adénopathie, hépato-splénomégalie ulcération buccale toucher rectal ? pigmentation cutanée anormaleauscultation pulmonaire anormalebandelette urinaire

Tabac AlcoolExamens biologiques routine hémogramme VS

bilan hépatique, bilan ferbandelette urinairehémocult

Radiogaphie de thorax Mammographie

Importance du bilan initial de recherche du cancer au cours TVP idiopathique (2)

Cohorte rétrospective : 986 patients (1990 à 1993)

142 TVP idiopathiques confirmées 844 suspicions TVP infirmées

136 hospitalisations

16 K (12 %) dépistés par bilan initial exclus du suivi

suivi 34 mois : 18 mois pour 90 % cohorte3/122 K (2,5%) NS 23/844 K (2,7%) incidence K attendue ds population générale: 21 K attendus

Cornuz Ann Intern Med 1996;125:785-793

Importance du bilan initial de recherche du cancer au cours TVP idiopathique (3)

Nombre de blocs anormaux Cancers / TVP idiopathiques hospitalisées

0 0 / 56 0 %1 2 / 49 4 % p < 0,012 3 / 16 19 %3 ou 4 11 / 15 73 %au moins 1 16 / 80 100 %16 K / 136 TVP idiopathiquesCornuz Ann Intern Med 1996;125:785-793

si Gold Standart : incidence K lors suivi de 34 mois (18 mois pour 90 %)Bilan initial sensibilité : 89 à 100 %

spécificité : 63 %

Blocs du bilan initial : histoire clinique, examen clinique, hémogramme, Rx thorax

Recherche d’un cancer occulte et MTEV (1)• Recherche repose sur :— interrogatoire et histoire clinique facteurs de risque de K génétiques ou d’environnement— examen clinique incluant

mélanome, seins, touchers pelviens, frottis, bandelette urinaire— hémogramme, CRP, bilan hépatique, fonction rénale, bilan du fer— PSA (♂)— radiographie de thorax, mammographie (♀)• Echographie, Scanner, Endoscopie, Biopsie sont seulement indiqués

si ce premier bilan est anormal Priorité au traitement anticoagulant• Risque accru de cancer persiste durant 1 an (voire jusqu’à 2 ans)

après la survenue de la MTEV Prins 97, Cornuz 96, Büller 98, Monreal 99, Otten & Prins 01

Recherche d’un cancer occulte et MTEV (2)

• Dépistage extensif d’emblée comprenant au moins : coloscopie, échographie pelvienne

• En cas de : — TVP idiopathique récidivante — TVP bilatérale des membres inférieurs — TVP des membres supérieurs (lymphomes, K poumon) — thrombophlebitis migrans aut saltans (Trousseau)

Recommandations dans l ’attente des résultats de l’essai prospectif SOMIT : Screening for Occult Malignancy in patients with Idiopathic venous Thromboembolism

Büller 98, Monreal & Prandoni 99

Explorations limitées de dépistage K lors TEV (1)Collectif : cohorte prospective de suivi, monocentrique, patients consécutifs

atteints de TEV aiguë recrutés de 1996 à 2000 à BaladonaTEV* sans K connu sans TEV récente < 2ans: n= 864 ; âge moyen : 64 17ansBilan initial de routine lors admission hôpital : clinique, biologie, Rx thorax

bilan initial anormal 167 34 K / 167 20% Kpopulation 864 34 K / 864 3,9 % K [2,8 – 5,4%]

Explorations limitées : écho abdo-pelvienne + [ACE, PSA ♂, CA-125 ♀]explorations anormales 54 13 K / 54 24% Kpopulation 830 13 K / 830 1,6 % K [0,9 – 2,7%]

Suivi 1 an : délai moyen de découverte K : 8 4 moispopulation 817 14 K / 817 1,7 % K [1,0 – 2,9%]

Incidence K [admission 1 an] 61 K / 864 7,1 % K*TEV idiopathiques et secondairesMonreal M J Thromb Haemost 2004;2:876-881

Explorations limitées de dépistage K lors TEV (2)

Sensibilité du dépistage : incidence K [admission 1 an] = 61 KK sensibilité K stade précoce*

Bilan initial de routine* 34 34/61 56% 9/34 26,5%admission puis explorations/ total = 34+13/61K 77%

Explorations limitées# 13 8/13 61,5%explorations/ explorations + suivi = 13/13+14K 48%

Suivi 1 an (insuffisant) 14 2/14 14,3%K stade débutant (T1 ou T2 – N0 – M0)

*Bilan initial : clinique, biologie, Rx thorax(NFS, VS, électrophorèse, B hépatique, fonction rénale, bandelette urinaire)#Explorations limitées : écho abdo-pelvienne + [ACE, PSA ♂, CA-125 ♀]

Monreal M J Thromb Haemost 2004;2:876-881

Explorations limitées de dépistage K lors TEV (2)

Spécificité du dépistage spécificitéBilan initial de routine

34 K / 167 bilans a 133 faux + 670/803 83%Explorations limitées

13 K / 54 explorations a 41 faux + 41/762 95%

Monreal M J Thromb Haemost 2004;2:876-881

Explorations limitées de dépistage K lors TEV (3)

Collectif TEV aiguë : TEV secondaire*; TEV idiopathique (n= 519) (n= 345)

*TEV secondaire : chirurgie récente, immobilisationœstrogène, grossesse, thrombophilie

Facteurs de risque K occulte lors TEVâge ≤ 70 ans âge > 70 ans

TEV idiopathique 6K/191 3,1% 12K/129 9,3%TEV secondaire 1K/282 0,35% 8K/228 3,5%

Age > 70 ans OR= 3,95 [1,6 – 10,4]TEV idiopathique OR= 3,3 [1,4 – 8,1]

Monreal M J Thromb Haemost 2004;2:876-881

Dépistage extensif K lors TEV idiopathique : SOMIT (1)Essai clinique prospectif, randomisé, multicentrique (1993 à 1997)Inclusion : 1er épisode de TEV idiopathique sans K patent Exclusions : âge < 25 ans, ATCD de TEV, K connu- TEV secondaire : trauma, chirurgie, immobilisation (< 6 mois)

oestrogène, grossesse, accouchement ATCD familial 1er degré TEV spontanée

déficit AT-PC-PS, SAPL, plaquettes > 600 G/l- K patent dépisté aux examens de routine : 32K / 339 9,4 % K

clinique, biologie (NFS, ALAT-ASAT-PAL, Ca, bandelette urinaire)Rx thorax

Protocole : dépistage extensif versus contrôle (dépistage K autorisé)Suivi : 24 mois Piccioli A J Thromb Haemost 2004;2:884-889

Di Nisio M J Thromb Haemost 2005;3:2391-2396

Dépistage extensif K lors TEV idiopathique : SOMIT (2)Dépistage extensif (réalisé dans délai 4 semaines après Dic VTE)

Echographie ou scanner abdomino-pelvienFOGD, colonoscopieHémocult, cytologie crachatMarqueurs tumoraux (♂ et ♀) : ACE, -FP, CA-125Mammographie, frottis (♀)Echographie prostatique, PSA (♂)

Batterie de tests chez 80 % patients (n= 99) : aucune complicationArrêt prématuré essai faute inclusion

prévus : 1000 patients inclus : 201Caractéristiques des patients : âge moyen : 66 13 ans thrombophilie (V

Leiden, II G20210A) : 16%Piccioli A J Thromb Haemost 2004;2:884-889

Di Nisio M J Thromb Haemost 2005;3:2391-2396

Dépistage extensif K lors TEV idiopathique : SOMIT (3)Exclusions : K patent dépisté aux examens de routine :

clinique, biologie,Rx thorax 32K / 3399,4 % K

Résultats Dépistage extensif (n= 99) Contrôle (n= 102)

Dépistage extensif 13 K13%Suivi 2 ans 1 K 1%p < 0,01 10K 9,8%

RR= 9,7 [1,3 – 36,8]Délai diagnostic K 1 mois p < 0,001 11,6 moisStade du K K= 14 K= 10- débutant (T1 ou T2 –N0 – M0)9 p < 0,05 2- évolué (T3 – N1 – M0 ou M1) 1 4Mortalité liée K à 2 ans* 2 2% NS4 3,9%

*Critère principal évaluation Piccioli A J Thromb Haemost 2004;2:884-889

Dépistage extensif K lors TEV idiopathique : SOMIT (4)

Dépistage extensif (n= 99) Sensibilité SpécificitéSensibilité globale batterie tests13/14 K 93% [66 – 100%]Scanner thoraco-abdomino-pelvien *12/14 K 86% 1 faux +99%Scanner Th-Abd-Pelv + mammo# 12/14 K 86% 1 faux +99%Echo abdo-pelv + hémocult + 10/14 K71% 39 faux +54%

(ACE, CA-125, -FP, PSA)Facteurs risque K occulte lors TEV idiopathiqueThrombophilie (V Leiden, IIG20210A) oui non

1K/33 3% 23K/168 14%Âge moyen 66 13 ans ≤ 60 ans > 60 ans

3K/61 5% 21K/140 15%Dépistage extensif si absence de thrombophilie ou âge > 60 ans

*Piccioli A J Thromb Haemost 2004;2:884-889#Di Nisio M J Thromb Haemost 2005;3:2391-2396

Dépistage de cancer occulte et TEV idiopathique

• Dépistage d’embléescanner thoraco-abdomino-pelvien + mammographie (SOMIT)ou échographie abdomino-pelvienne + marqueurs (Monreal)

À valider par : cohorte prospective de suivi multicentriquesuivi 2 ans

Di Nisio J Thromb Haemost 2005;3:2391-2396