maladie thrombo-embolique stratégies préventives et curatives

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V2.5 / PF 1

Maladie Thrombo-embolique

Stratégies préventiveset curatives

P. Fagnoni 2018-2019

V2.5 / PF 2

Introduction

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V2.5 / PF 3

Hémostase : Chronologie

Effraction vasculaire

Coagulation FibrinolyseHémostase primaire

Thrombus plaquettaire

Fibrine Polymère

Caillot fibrino plaquettaire

Caillot lysé

Temps

5 minutes

10 minutes

48 heures

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Réponse de l’organisme

�En cascade�Régulée, équilibrée

�Facteurs +�Facteurs –

�Déséquilibres : pathologies�Cibles thérapeutiques

�Mécanismes d’action�Délais, durée�Indications

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V2.5 / PF 5

En résumé…

UFHAT

ORALDIRECT

PARENTERALINDIRECT

Xa

IIa

TF/VIIa

X IX

IXaVIIIa

Va

II

FibrinFibrinogen

RivaroxabanApixabanEdoxaban LMWHAT

FondaparinuxAT

Adapted from: 1. Weitz et al, 2005 and 2. Weitz et al, 2008; 3. Ansell et al, 2008.

Dabigatran

AVKinhibent la synthèse hépatique

II / VII / IX / X

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Les héparines & dérivés

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Points clés

�Historique�Héparine non fractionnée ou standard

�Sodique

�Calcique

�Héparines de bas poids moléculaire

�Relation structure – activité +++�Taille des chaînes polysaccharidiques

�Conséquences�Mécanisme d’action�Effets indésirables�Administration

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Mécanisme d’action

�AT III endogène = régulation de la coagulation�Xa et IIa

�Héparines = catalysent par liaison les activités physiologiques de l’AT III�Activité « antithrombotique » anti-Xa constante

�Structure minimale = pentasaccharide

�Activité « anticoagulante » anti-IIa�Dépend de la taille des chaînes�Risque hémorragique

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V2.5 / PF 9

Deux entités thérapeutiques

HNF HBPM

Rapport anti-Xa / anti-IIa 1 2-4

Efficacité conservée

Moindre risque hémorragique

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Pharmacocinétique appliquée

HNF HBPM

sodique calciqueAbsorption digestive = 0 Administration parentérale

Voie d’administration IV SC SC (IV)

∆ interindividuelle ++ ++ +/-

Délai action Immédiat 1h 1h

Durée d’action 4h 12h 24h

Administration Bolus + PSE 3 ou 2 / jour 1 / jour P

1 ou 2 / jour C

Élimination rénale active ? NON NON OUI

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V2.5 / PF 11

Positionnement thérapeutique

�Prévention maladie thrombo-embolique�Chirurgie – médecine / niveaux de risque�HBPM versus HNF

�Efficacité équivalente�Maniabilité et sécurité >

�Traitement curatif�Différentes indications

�TVP�Embolie pulmonaire�Syndrome coronariens (angor instable, IDM…)

�Place des HBPM �1 ou 2 injections / jour

V2.5 / PF 12

Risque hémorragique

�Dépend de la dose�Curatif >> préventif

�HNF >> HBPM�Insuffisance Rénale (sujet âgé ++)

�HBPM = pb

�Surveillance biologique en curatif�HNF = rapprochée +++ : TCA�HBPM = uniquement situations à R : activité anti-Xa

�Antidote = protamine�Effet sur HNF > HBPM

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V2.5 / PF 13

Thrombopénies induites par l’héparine TIH

�Précoces < 5 jours�Modérées (> 100 000), transitoires�Bénignes

�Tardives > 6 jours�Mécanisme immun : Ac F4 plaquettaire�Profondes (< 50 000)�Risque thrombotique x 30�Test agrégation plaquettaire

�Risque HNF >> HBPM�Surveillance obligatoire

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�Stopper l’héparine dès suspicion�Réduire le risque thrombotique�Médicaments utilisables

�Inhibiteurs directs thrombine�Dérivés hirudine NSFP �Nouveaux ?

�Héparinoïdes (danaparoïd)�Pas (peu) de réaction croisée

Thrombopénies induites par l’héparine TIHThrombopénies induites par l’héparine TIH

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V2.5 / PF 15

Autres effets indésirables

�Ostéoporose au long cours�HNF > HBPM

�Hématomes au point d’injection�SC

�Rares érythèmes

V2.5 / PF 16

Les HNF en pratique

Indications Adm Nb inj / jour

Posologies Adaptation

Héparine sodique CuratifBolus

+PSE

- Bolus 50 UI/kg puis 500 UI/kg/j

TCA(1,5 – 2,5 N)

Héparine calciqueCALCIPARINE

Préventif SC* 3 ou 2 150 UI/kg/j -

Curatif SC* 3 ou 2 DI 250 UI/kgPuis 500 UI/kg/j

TCA(1,5 – 2,5 N)

* Au niveau de la ceinture abdominale

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V2.5 / PF 17

Prévention par HBPM en pratique

Nb inj/j Posologies

Enoxaparine LOVENOX 1 Chir R élevé 4000 UI/J

Chir R faible 2000 UI/j

Médecine 4000 UI/j

Hémodialyse, CEC

Nadroparine FRAXIPARINE 1 Chir R élevé 2850 UI/J

Chir R faible 38 UI/kg/j

Hémodialyse, CEC

Dalteparine FRAGMINE 1 Chir R élevé 5000 UI/J


Médecine 4000 UI/j

Hémodialyse, CEC

Tinzaparine INNOHEP 1 Chir R élevé 3500 UI/J


Hémodialyse, CEC

V2.5 / PF 18

Curatif par HBPM en pratique

Nb Inj / jour

Posologies/j

TV

P

Em

bolie P

Angor Instable

IDM

sans Q

IDM

avec Q

Oncologie

Anti X

a ?

Enoxaparine LOVENOX 2 200 UI/kg X X X X X RH

Nadroparine FRAXIPARINE 2 170 UI/kg X X X RH

Nadroparine FRAXODI 1 171 UI/kg X RH

Dalteparine FRAGMINE 21*

200 UI/kg240 UI/kg

X X X X* RH

Tinzaparine INNOHEP 1 175 UI/kg X X X ** RH

RH : selon risque hémorragique (IR modérée, poids extrême, terrain hémorragique…)* : 200 UI/kg/j en 1 inj SC/j pendant 2 mois puis 150 UI/kg/j en 1 inj/j qsp 6 mois

** : 175 UI/kg/j en 1 inj SC/j

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V2.5 / PF 19

Surveillance biologique

R hémorragique ? Thrombopénie ?

HNH Na Curatif TCA H+6, puis à chaque adaptation, puis tous les jours

Plaquettes : avant puis 2 fois par semaine.

HNF Ca Curatif TCA H+6, puis à chaque adaptation, puis tous les jours

HNF Ca Préventif --

HBPM Curatif Clairance créatinineAnti-Xa dans les situations à risque

Plaquettes : avant puis 2 fois par semaine.-Systématique : Chir / Trauma / Risque

-Non systématique : Autres situations

HBPM Préventif Clairance créatinine

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Surveillance biologiqueSurveillance biologique

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V2.5 / PF 21

Contre-indications

�Toutes les héparines�Abord intra-musculaire…�Lésions à risques hémorragique�ATCD de TIH�Troubles de l’hémostase pré-existant…

�HBPM�IR sévère (Clairance < 30 ml/min)�Premier trimestre grossesse ?

V2.5 / PF 22

Associations médicamenteuses

�Déconseillées�Aspirine aux doses analgésiques et antipyrétiques�AINS�Dextrans

�Précautions / Prendre en compte�Aspirine à dose anti-agrégante plaquettaire�AVK�Antiagrégants plaquettaires (Ticlopidine)�Thrombolytiques

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V2.5 / PF 23

Optimiser la durée de traitement

�Héparinothérapie�Action immédiate

�Durée de traitement�FR de thrombopénie

�Limiter la durée de traitement�Préventif�Curatif = traitement long

�Relais rapide par AVK

V2.5 / PF 24

Points clés

�Médicaments incontournables�Préventif�Curatif

�HBPM�Facilité d’utilisation (ambulatoire +++)

�SC, nb d’injections

�Meilleure tolérance�Hémorragies thrombopénies

�Suivi biologique plus simple

�Limite = insuffisance rénale�Sujet âgé

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V2.5 / PF 25

Les anti-vitamines K

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Mécanisme d’action

Synthèse hépatique

Facteurs II, VII, IX et X

Protéines C et S

Vitamine K oxydée inactive

Vitamine K réduite active

AVK

Effet anticoagulant

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V2.5 / PF 27

Demi-vie biologique des facteurs

Facteur VII 5-6 h

Facteur IX 20 h

Facteur X 40 h

Facteur II 60 h

Effet retardé = 3 à 4 jours

V2.5 / PF 28

Pharmacocinétique appliquée

½ vie courte ½ vie longue

Molécules Acénocoumarol SINTROM Fluindione PREVISCANWarfarine COUMADINE

Administration Voie orale

Délai d’action 36 – 72 heures

Demi-vie 5 – 10 h 24 - 45 h

Prises / jour (1 ou) 2 1

Fixation protéines +++

Métabolisme Hépatique

Élimination Rénale / selles

Avantages Réversibilité Stabilité

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V2.5 / PF 29

Effet thérapeutique

�Diminution du temps de Quick = taux de prothrombine TP (% < 100)

�Mesure internationale standardisée�INR�TP patient / TP normal

�Enjeu du traitement = équilibre�Effet anticoagulant�Risque hémorragique�Dépend de l’indication

V2.5 / PF 30

Indications thérapeutiques

INR cible-Prévention primaire des TV en chirurgie à haut risque

- Traitement des TVP et embolies pulmonaires

- Prévention des embolies systémiques :-Prothèse valvulaire tissulaire-Fibrillation auriculaire-IDM-Cardiopathie valvulaire

2 à 3

-Prothèse valvulaire mécanique

-Embolies systémiques récidivantes3 à 4,5

Traitement au long cours

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V2.5 / PF 31

Effet anti-coagulant

INR cible Risque hémorragique

Modéré 2 - 2,5 - 3 1%

Élevé 3 - 3,5 – 4,5 3-4%

Toxique > 5 50%

V2.5 / PF 32

Instauration du traitement

�Dose initiale�« 1 » comprimé le soir

�Facilite les ajustements / dosages

�Sujet âgé = demi-dose

�Après 2-4 prises = INR�Ajustements par ¼ ou de comprimé

�INR cible�INR de surveillance

�48 h > 7 jours > 15 jours > tous les mois

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V2.5 / PF 33

Résistance aux AVK

�Résistance clinique�Récidive ou étendue de thrombose malgré une

bonne hypocoagulabilité (INR >2-3)�Ex : Cancers, SAPL, …

�Résistance biologique �Difficulté d’obtention de l’hypocoagulabilité

nécessitant l’utilisation de fortes posologies d’AVK (INR < 2-3)�Observance

�Variabilité individuelle

�I médicamenteuses

�Apports vit K

V2.5 / PF 34

Résistance aux AVK

�Variabilité individuelle ++�Pharmacogénétique

�Variantes et polymorphisme

�Métabolisme CYP 2C9�Cible VKOR C1

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V2.5 / PF 35

Résistance aux AVK

�Interactions médicamenteuses ++�Potentialisation d’effet

�Fixation aux protéines

�AINS, Fibrates�Inhibiteurs enzymatiques

�Imidazolés, macrolides, anti-H2,…�?????

�Paracétamol, tramadol…

�Diminution d’effet�Inducteurs enzymatiques

�Rifampicine, carbamazepine, phenobarbital…

�Millepertuis

V2.5 / PF 36

Résistance aux AVK

�Apport en vitamine K�Épinards, choux, tomates…�Modification de régime alimentaire

�Déficit en vitamine K�Apport alimentaire�Malabsorption�Défaut de synthèse hépatique

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V2.5 / PF 37

Contre-indications

�Lésions à risque hémorragique�Interventions récentes�Ulcères évolutifs�Voie IM…

�Insuffisances rénales ou hépatiques graves

�Grossesse �foetotoxicité

V2.5 / PF 38

Neutraliser l’effet des AVK

�Dépend du tableau�Surdosage = INR > 5

�Asymptomatique / Symptomatique = hémorragie

�Chirurgie, acte invasif�Programmé / Non programmé

�Mesures / contexte�Supprimer prises + re-contrôle�Vitamine K = effet retardé�Correction immédiate = facteurs de coagulation

�PPSB

�Plasma Frais Congelé

�Pour certains actes chirurgicaux = relais héparine

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V2.5 / PF 39

Recommandations HAS 2008

�Surdosage asymptomatique�INR < 6 : saut une prise�INR entre 6 & 10 : arrêt ou saut

�+ vitamine K per os = 1 à 2 mg

�INR > 10 : idem�+ vitamine K per os = 5 mg

�Hémorragie non grave�Cf ci-dessus

V2.5 / PF 40


�Hémorragie grave�Prise en charge hospitalière�Arrêt AVK�Concentré Complexe Prothrombinique ou PPSB

�Médicaments dérivé du sang = 4 facteurs

�Dose selon INR

�Vitamine K : 10 mg per os ou IV

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V2.5 / PF 41


�AVK et chirurgie�Quelques gestes autorisés�La majorité = proscrit

�Arrêt de l’AVK

�Ou antagonisation si urgence

�Relais temporaire par héparine�Dose curative

�Puis relais à distance par AVK

V2.5 / PF 42

Vers de nouvelles approches thérapeutiques

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V2.5 / PF 43

Nouvelles approches…

V2.5 / PF 44

Pourquoi de nouveaux médicaments ?

�Meilleure efficacité

�Sécurité d’emploi

�Modalités d’utilisation�Administration�Surveillance

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V2.5 / PF 45

�HNF/HBPM/AVK =�Injections (HNF/HBPM)

�Marges thérapeutiques étroites�Surveillances biologiques

�Plaquettes / INR

�Candidats révolutionnaires ?�Inhibiteurs directs de la thrombine (IIa)

�Inhibiteurs directs Xa

Car évolutions nécessaires…Car évolutions nécessaires…

V2.5 / PF 46

�Activité anti-Xa > HBPM

�Faible liaison au F4 plaquettaire�Intérêt historique dans les TIH

�N’a pas modifié les stratégies globales�Hors contexte TIH

Danaparoïd ORGARAN ®

Inhibiteurs directs du Xa : hier…

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V2.5 / PF 47

AVANTAGES

Pas risque TIH

Origine synthétique

Risque hémorragique --- ??

INCONVENIENTS

Inj uniquement

Absence antidote

Élimination rénale

Argatroban ARGANOVA ®

Inhibiteurs directs de la thrombine : aujourd’hui…Inhibiteurs directs de la thrombine : aujourd’hui…

�Positionnement�Inj.�Limité TIH II�Réservé patients allergie croisée

Héparine/Danaparoïde

V2.5 / PF 48

�Pentasaccharide = concept ancien�Activité sélective anti-Xa�Aucune liaison au F4 plaquettaire

�En prophylaxie�Chirurgies à risque (orthopédie, abdominale)�Situations médecine à risque�2,5 mg SC / jour�Bilan global des études

�Moins événements phlébographiques / HBPM�Pas de différence en terme clinique…�Risque hémorragique ≥ HBPM

Fondaparinux ARIXTRA ®

Inhibiteurs directs du Xa : aujourd’hui…

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V2.5 / PF 49

�En curatif�TVP et embolie pulmonaire�Selon poids : 5 / 7,5 ou 10 mg SC / jour�Bilan des études

�Efficacité = HBPM

�Risque hémorragique = HBPM

�Concurrent direct des HBPM�Sans risque TIH�Sans surveillance

Inhibiteurs directs du Xa : aujourd’hui…Inhibiteurs directs du Xa : aujourd’hui…

V2.5 / PF 50

NACO / AOD

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V2.5 / PF 51

NACO / AOD : IndicationsNACO / AOD : IndicationsIndications

& PosologiesDabigatran Rivaroxaban Apixaban

OrthopédieAMM 2008

H+4

220 mgx1 /jsi ClC 30-50 ml/minsi > 75 ans si < 50 kg

150 mgx1 /j

AMM 2009

H+6

10 mgx1 /j

AMM 2012

H+12

2,5 mgx2 /j

TVP/EP + proph.2aire

AMM 2015

150 mgx2 /j *en relais 5j parletéral

si ClC 30-50 ml/minsi > 80 ans

110 mgx2 /j

AMM 2012

15 mgx2 /j pdt 3 semaines puis

20 mg/jsi ClC 30-50 ml/min

15 mgx1 /j

AMM 2015

10 mgx2 /j pdt 1 semaines puis

5 mgx2 /jsi ClC 15-30 ml/min

Avec précautions

FA non valvulaireAMM 2012

150 mgx2 /jsi ClC 30-50 ml/minsi > 80 ans

110 mgx2 /j

AMM 2012

20 mgx1 /jsi ClC 30-50 ml/min

15 mgx1 /j

AMM 2013

5 mgx2 /jsi ClC < 50 ml/min+ > 80 ans ou< 60 kg

2,5 mgx2 /j

V2.5 / PF 52

AVANTAGES

Per os

Pas risque TIH

Pas de suivi biologique INR

Pas de baisse du risque hémorragique ?

INCONVENIENTS

Per os délicat en post-intervention

Élimination rénale

Absence antidote (sauf dabigatran)

Pas plus efficaces que HBPM

NACO / AOD : Révolution ?NACO / AOD : Révolution ?

Cout Journalier de traitement (Euros)

PREVISCAN ® 0,130

LOVENOX 4000 ® 7,32

PRADAXA 110 ® 5,60

XARELTO 10 ® 6,32

Dabigatran PRADAXA ® // Rivaroxaban XARELTO ® // Apixaban ELIQUIS ®

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V2.5 / PF 53

NACO / AOD : Aujourd’hui

�Chirurgie orthopédique (PHT/PTG)�TVP / ACFA / AVC�Pas de surveillance biologique INR�Pas d’antidote (sauf dabigatran)�Imed CYP / GlycoP�CI dans IR sévère�Comparaisons versus HBPM/AVK

�Efficacité ≥�Tolérance =

V2.5 / PF 54

NACO / AOD : Positionnement Sociétés Savantes & ANSM

�SFAR 2012 (TVP/EP)�Héparine = référence

�Alternative = fondaparinux (mais + saignements)

�AVK = référence�Alternative = …xaban/…gatran si AVK difficile à équilibrer

�ESC 2012 (ACFA)�Risque faible

�Aspirine

�Risque élevé�NACO/AOD en première intention ?

�ANSM 2014�Pas plus efficaces�Pas moins de risques

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V2.5 / PF 55

Stratégie de Prévention des MTEV

V2.5 / PF 56

Principes généraux

� Évaluation du risque� Patient� Intervention ou situation

�Chirurgie risque élevé : orthopédie ++�Affection médicale + hospitalisation

� Place de la contention� Thérapeutique

� HBPM (alternative fondaparinux… Place des inhibiteurs directs ?)� Posologie / risque� Durée

�Minimale�Mobilisation�Jusqu’à 6 semaines

� I Rénale : place de l’héparine calcique

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V2.5 / PF 57

Traitement de la METV

V2.5 / PF 58

Principes généraux

�Objectifs�Symptômes�Risque embolisation�Risque récidive

�Mesures non pharmacologiques�Immobilisation (24h), puis mobilisation�Contention (bande, puis bas)

�Thérapeutique�Effet immédiat�Traitement prolongé / risque récidive�Parfois s’abstenir… TVP distales limitées au mollet

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V2.5 / PF 59

Relais héparine - AVK

Héparine

Instauration AVK

Recherche INR cible

ADAPTATION TOUTES LES 48h

STOP

INR

Le matin

J2 J4 J6 « J8 »

Poursuite AVK

Surveillance INR1 prise / jourLe soir

INR

Le matin

INR

Le matin

INR cible

Le matin

INR cible

Le matin

INR cible

Le matin

a minima mensuel

V2.5 / PF 60

Quelle durée des AVK ?

�Repose sur balance des risques�Récidive�Hémorragique

�Dépend�Du terrain, de la cause�Du risque individuel de récidive�En pratique

�Avant minimum 6 mois… �Aujourd’hui 3 mois = aussi efficace et moins EI ?

�Parfois à vie

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V2.5 / PF 61

Bon usage AVK

�Recos ANSM 07/2012

�Entretiens Pharmaceutiques

V2.5 / PF 62

Conclusion

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V2.5 / PF 63

Conclusion

�Depuis des décennies�Héparines�AVK

�Place « immuable »�Effet immédiat / retardé�Traitements courts / longs

�Risque iatrogène récurrent�Et demain…

�Entretiens pharmaceutiques ++�Faux espoirs ?�Modification profonde des approches actuelles ?

maladie thrombo-embolique stratégies préventives et curatives

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