glomerulonefritis membranosa - seap

Rosa Ortega Salas

Hospital Universitario Reina Sofia

Córdoba

GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA

14,5

10,7

9,4

9,3

7,1

6,9

0 5 10 15 20

Nefropatía IgA

N Membranosa

Glomeruloesclerosis

GN lúpica

Cambios mínimos

Vasculitis + GNRP

III

PREVALENCIA DE PATOLOGIA RENAL BIOPSIADA

DATOS TOTALES. 1996-2011


Enfermedad renal que suele progresar lentamente

30 y 50 años Hombres/Mujeres 2-3/1

Casi el 85% de los casos se clasifican como primarias, es decir, la causa del trastorno es idiopática o desconocida.

El resto son de origen secundario, es decir, causada por condiciones autoinmunes (lupus eritematoso sistémico, infecciones (sífilis, malaria y hepatitis B, drogas (captopril y AINES), sales inorgánicas o tumores malignos—en particular el cáncer de pulmón, colon y melanomas.

Susceptibilidad genética, tanto en formas primarias como secundarias: HLA 8 y 18 – DR 3 sobre todo en caucasianos

http://es.wikipedia.org/wiki/Lupus_eritematoso_sist%C3%A9mico

http://es.wikipedia.org/wiki/S%C3%ADfilis

http://es.wikipedia.org/wiki/Malaria

http://es.wikipedia.org/wiki/Hepatitis_B

http://es.wikipedia.org/wiki/Captopril

http://es.wikipedia.org/wiki/AINES

http://es.wikipedia.org/wiki/C%C3%A1ncer_de_pulm%C3%B3n

http://es.wikipedia.org/wiki/C%C3%A1ncer_de_colon

http://es.wikipedia.org/wiki/Melanoma

Secondary Membranous Nephropathy

Ponticelli C. Membranous nephropathy J Nephrol 2007;20:268-287.

Autoinmune

Neoplasica


Enfermedad renal que suele progresar lentamente

30 y 50 años Hombres/Mujeres 2-3/1

Casi el 85% de los casos se clasifican como primarias, es decir, la causa del trastorno es idiopática o desconocida.

El resto son de origen secundario, es decir, causada por condiciones autoinmunes (lupus eritematoso sistémico, infecciones (sífilis, malaria y hepatitis B, drogas (captopril y AINES), sales inorgánicas o tumores malignos—en particular el cáncer de pulmón, colon y melanomas.

Susceptibilidad genética, tanto en formas primarias como secundarias: HLA 8 y 18 – DR 3 sobre todo en caucasianos

http://es.wikipedia.org/wiki/Lupus_eritematoso_sist%C3%A9mico

http://es.wikipedia.org/wiki/S%C3%ADfilis

http://es.wikipedia.org/wiki/Malaria

http://es.wikipedia.org/wiki/Hepatitis_B

http://es.wikipedia.org/wiki/Captopril

http://es.wikipedia.org/wiki/AINES

http://es.wikipedia.org/wiki/C%C3%A1ncer_de_pulm%C3%B3n

http://es.wikipedia.org/wiki/C%C3%A1ncer_de_colon

http://es.wikipedia.org/wiki/Melanoma


Engrosamiento difuso de la membrana basal del capilar glomerular

Presencia de inmunocomplejos en el espacio subepitelial

(GN epi, peri o extra – membranosa)

+ Respuesta generada en la MBG

causada por complejos inmunes

se forman cuando los anticuerpos se unen directamente a antígenos sobre la membrana basal glomerular

los complejos inmunes sirven como activadores de respuesta por parte de las proteínas del sistema del complemento C5b a C9…..forman un Complejo de Ataque a Membrana (CAM) sobre las células epiteliales del glomérulo y estimula la liberación de proteasas en células mesangiales y epiteliales que van a dañar las paredes capilares

GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA Patogénesis (I)

C5b-9 (MAC) causes cell signaling -> silt diaphragm protein disruption redistribution of actin loss nephrin expression GBM expansion by injured

podocytes

Glassock RJ. N Engl J Med 2009;361:81-83.

http://es.wikipedia.org/wiki/Anticuerpo

http://es.wikipedia.org/wiki/Ant%C3%ADgeno

http://es.wikipedia.org/wiki/Prote%C3%ADna

http://es.wikipedia.org/wiki/Sistema_del_complemento

http://es.wikipedia.org/wiki/Complejo_de_ataque_a_membrana_de_complemento


http://es.wikipedia.org/wiki/C%C3%A9lula_epitelial

http://es.wikipedia.org/wiki/Proteasa

http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=C%C3%A9lula_mesangial&action=edit&redlink=1

http://es.wikipedia.org/wiki/Capilar





C5b-9 (MAC)


proteinuria
















podocytes


proteinuria

Niveles de C5b-9 en

orina elevados sólo en

algunos casos













los complejos inmunes sirven como activadores de respuesta por parte de las proteínas del sistema del complemento C5b a C9…..forman un Complejo de Ataque a Membrana (CAM) sobre las células epiteliales del glomérulo y estimula la liberación de proteasas en células mesangiales y epiteliales

▶▶▶ podocitos ▶▶▶



podocytes


ENFERMEDAD AUTOINMUNE ORGANO-ESPECIFICA











Patogénesis (II)

En el modelo experimental en ratas o “nefritis de Heymann” (1959) el antigeno diana responsable de los inmunodepósitos es la MEGALINA, pero esta proteina NO se expresa en los podocitos humanos

Normal podocyte foot process structure and alterations induced by antibody and complement C5b-9 in passive Heymann nephritis (PHN).

Cybulsky A V et al. Am J Physiol Renal Physio2005;289:F660-F671©2005 by American Physiological Society



Patogénesis (III)

antigens?:

dsDNA,

thyroglobulin,

hepatitis B surface antigen,

treponemal antigen,

….


Patogénesis (III)

Recientemente, los trabajos de Beck y col. demostraron que el receptor de la fosfolipasa A2 tipo M - PLA2R - es el autoantigeno diana en la mayoría de los pacientes adultos con Nf Membranosa idiopática

PLA2R – es una proteina transmembrana localizada en los podocitos

ORIGINAL ARTICLE

M-Type Phospholipase A2 Receptor as Target Antigen in Idiopathic

Membranous Nephropathy

Laurence H. Beck, Jr., M.D., Ph.D., Ramon G.B. Bonegio, M.D., Gérard Lambeau,

Ph.D., David M. Beck, B.A., David W. Powell, Ph.D., Timothy D. Cummins, M.S., Jon

B. Klein, M.D., Ph.D., and David J. Salant, M.D.

N ENGL J MED 2009; 361:11-21July 2, 2009

http://www.nejm.org/toc/nejm/361/1/


Patogénesis (III)

Recientemente, los trabajos de Beck y col. demostraron que el receptor de la fosfolipasa A2 tipo M - PLA2R - es el autoantigeno diana en la mayoríaq de los pacientes adultos con Nf Membranosa idiopática

PLA2R – es una proteina transmembrana localizada en los podocitos

Anti-PLA 2R antibodies in membranous nephropathy: ready for

routine clinical practice? Hofstra JM, Wetzels JF

The identification of circulating autoantibodies against the M-type

phospholipase A2 receptor (anti-PLA2R) in patients with idiopathic

membranous nephropathy (iMN) has been a major discovery. Anti-

PLA2R can be measured by a commercially available test. It is

suggested that measurement of anti-PLA2R will change the

diagnostic strategy in patients with nephrotic syndrome and may

guide treatment in patients with iMN. We review the available

evidence and caution against the immediate injudicious use of the

assay in routine clinical practice. Neth J Med. 2012 Apr;70(3):109-13.


Patogénesis (III)

Otros antígenos podocitarios tambien detectados y co-localizados en los inmuno-depósitos glomerulares subepiteliales de pacientes con esta enfermedad:

Aldosa-reductasa

Mg superoxido-reductasa

Neutral-endopeptidasa


Histologia

Foto a pequeño

aumento - La pared del capilar y la membrana basal

son el centro de la diana del proceso, con buena

preservación de la arquitectura general

- Los cambios suelen ser homogéneos

- … pero “proceso dinámico”

- La evolución de la lesión glomerular se traduce

en diferentes patrones morfológicos con la

sucesión de una serie de etapas según la

incorporación de los depósitos en la MBG, con

una mejor correlación con las imágenes de ME

ME Membranous

MBG gruesa, con depositos (D)

Perdida de Procesos pedicilares

ME Normal

MBG delgada, homogenea

Cels epiteliales con sus procesos pedicilares

Cels endoteliales con fenestraciones

Histologia

GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA Histologia: ETAPA I

M. Optico

▶ depósito granular, escaso y

segmentario,

siguiendo el contorno de la MBG – tambien

cuando proceso “en resolución”

▶ co-localización en mesangio en formas

secundarias

▶ Ig G principalmente + C3; menos

frecuente y de menor intensidad IgA –Ig M

▶ MBG delgada y fina, al límite de la

normalidad

▶ PAS y Metenamina-Plata: pequeñas

irregularidades en el contorno

▶ Tr Masson leves engrosamientos

fucsinófilos Inmunopatologia

Ig G

GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA Histologia: ETAPA I

M. Electronico

▶ MBG lado subepitelial: depósitos

electron-densos –pequeños y escasos- no

hay engrosamientos o reacción de esta

membrana

NORMAL

GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA Histologia ETAPA II

M. Optico

▶ MBG engrosada bastante difusamente

▶ con PAS y Metenamina-Plata:

proyecciones en el contorno “spikes”, a

veces anastomosantes

▶ Tr Masson engrosamientos fucsinófilos

(depósitos inmunes)

▶ depósito granular,

global y difuso

siguiendo el

contorno de la MBG

con IgG y C3

principalmente

Inmunopatologia

Colageno IV –

laminina –

proteoglicanos -

vitronectina

GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA Histologia: ETAPA II

M. Electronico

▶ MBG lado subepitelial:

depósitos electron-densos más

extensos con proyecciones o

“spikes” de esta membrana.

Borramiento/Pérdida pedicilar de

podocitos

NORMAL NORMAL

GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA Histologia ETAPA III

M. Optico

Inmunopatologia

▶ MBG engrosada difusamente


“spikes”, confluentes formando

puentes sobre los depósitos,

conformando aspecto reticulado o

vacuolizado de MBG

▶ Tr Masson engrosamientos

fucsinófilos (depósitos inmunes)

menos evidentes

▶ depósito granular, global y difuso siguiendo el

contorno de la MBG con IgG y C3 principalmente

IgG-C3

GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA Histologia ETAPA III

M. Optico

Inmunopatologia

▶ MBG engrosada difusamente


“spikes”, confluentes formando puentes

sobre los depósitos, conformando

aspecto reticulado o vacuolizado de

MBG

▶ Tr Masson engrosamientos

fucsinófilos (depósitos inmunes) menos

evidentes

IgG-C3

▶ depósito granular, global y

difuso siguiendo el contorno

de la MBG con IgG y C3

principalmente

GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA Histologia: ETAPA III

M. Electronico

▶ MBG lado subepitelial -

intramembranosos: depósitos electron-

densos a electro-lúcidos (reabsorción

parcial) con proyecciones confluentes

formando nueva capa de membrana

NORMAL NORMAL


M. Optico

Histologia ETAPA IV

▶ MBG engrosada difusamente pero de

contorno irregular (HE - PAS - Met-Plata)

Inmunopatologia

▶ depósitos con frecuencia

minimos o negativos


FORMAS SECUNDARIAS

1.- Enf autoinmunes: LES – AR – EMTC – Sd Sjogren – Sarcoidosis -

– Enf Graves o Hashimoto -

2.- Drogas: Mercurio – Oro – Penicilamida – Inh COX-2 - Captopril

3.- Infecciones: Virus Hep B – Virus Hep C – Sifilis - Parásitos

4.- Neoplasias: Carcinomas (80%) – Enf linfoproliferativa – Tum Benignos

Oro

Penicilamida

- Hasta 23%

- < 16 a y > 60 a

Pulmon

Prostatta

Estómago


FORMAS SECUNDARIAS

1.- Enf autoinmunes: LES

- Nf lúpica Clase V: global o segmentaria

- en cualquier edad pero no olvidad cuando < 16 a

- depósitos mesangiales, subendoteliales, tubulo-intersticiales y vasculares

- IgG pero tambien IgA, IgM, C3, c1q

- Inclusiones endoteliales tubulo-reticulares (ME)

- Hipercelularidad mesangial y

- endocapilar/Extracapilar


FORMAS SECUNDARIAS

3.- Infecciones: VHB

- Más frecuente que VHC

- tambien en cualquier edad pero no olvidad cuando < 16 a

- depósitos subepiteliales con HBsAg y HbeAg

- patrón mayor proliferación mesangial y endocapilar


Subclases IgG

Formas primarias

Formas secundarias

Ig G 4 – Ig G 1

< o nula expresión de IgG2 – IgG3

LES Todas (<Ig G 4)

Neoplasias malignas IgG1 – IgG2 – IgG4

Pero “frecuentes solapamientos”


AFECTACION TUBULO-INTERSTICIAL

Atrofia tubular – Fibrosis intersticial progresiva

Reabsorción de proteinas y lipoproteinas

Sin componente inflamatorio relevante

En relación a la severidad de la lesión glomerular

Presencia de células espumosas en el intersticio….Macrófagos


Presentación Clinica- Diagnóstico

▶ 80% con síndrome nefrótico: hipoalbuminemia e hiperlipemia

▶ 70% con función renal normal

Asociación a - Hipertensión arterial.........10-20% casos

- Insuficiencia renal.........10% casos

- Microhematuria..............50% casos

- Trombosis vena renal....5-30% casos

la biopsia renal es necesaria para el Diagnóstico – ante

Sd nefrótico inexplicado

si > 60 a .....screening de neoplasia maligna (5-20%)

Pronóstico


Remisión completa: 5-30% a 5 a

Remisión parcial: (<2 g) 25-40% a 5 a

IRC: 14% at 5 a, 35% 10 a, 41 % 15 a

Creatinine levels in patient with complete remission of idiopathic membranous nephropathy

Ponticelli C. J Nephrol 2007;20:268-287.

Buen pronóstico

mujeres

jóvenes

Creatinina normal

<4 g proteinuria /d - 6 m

Mal pronóstico

> 8 g proteinuria/d - 6 m

HTA

Pronóstico


DATOS HISTOLOGICOS

Mal pronóstico

Esclerosis segmentaria/focal

lesión tubulointersticial

M electrónico: Etapa III-IV


DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

-NF CAMBIOS MINIMOS –etapa I-

depositos subepiteliales escasos

AUSENCIA DE DEPOSITOS –FUSION/PERDIDA PEDICILAR


DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

-GMN AGUDA POST-INFECCIOSA

-GMN MEMBRANOPROLIFERATIVA –etapa III-

-NEFRITIS HEREDITARIA –etapa IV-

depositos subepiteliales GRANDES

– HUMPS - C3

depositos subepiteliales tambien

MESANGIALES - SUBENDOTELIALES

depositos apenas visibles- remodelado MBG

Hª HEMATURIA – AC FAMILIARES – ME

MBG DELGADA/LAMELACION

HIPOCOMPLEMENTEMIA

GRACIAS

glomerulonefritis membranosa - seap

Documents