IX Forum Multidisciplinar de la Enfermedad Tromboembólica Venosa

Salamanca 9 y 10 mayo de 2013

Enfermedad tromboembólica venosa y antipsicóticos

Pablo Javier Marchena Yglesias Departamento de Medicina Interna

y Urgencias

paciente psiquiátrico

Introducción

Enfermedades psiquiátricas y ETEV Antipsicóticos y ETEV

Factores generalesMecanismos de acción

Implicación clínica de los antipsicóticosTromboprofilaxis en pacientes psiquiátricos

Datos RIETEConclusiones

Enfermedades psiquiátricas y ETEV

Psiquiatría y ETEV

Enfermedades psiquiátricas y ETEV En fase aguda tienen una incidencia de 2,7% de ETEV Un 26% de nuestros pacientes con ETEV presentan algún trastorno psiquiátrico:

5% esquizofrenia 28% depresión18% trastorno cognitivo

2-3 veces mayor mortalidad en general60 % de las causas son somáticas : aumento de la morbimortalidadcardiovascularNo incluidos en ensayos clínicosEsquizofrenia y trastorno bipolar. Depresión: ISRS Demencias: antipsicóticos

Factores de riesgo de ETEV en pacientes psiquiátricos

Psicosis aguda como estado protrombótico per se por elevación de marcadores de inflamación en pacientes no tratadosFactores clásicos de riesgo cardiovascularHospitalización somática: activación del sistema simpático con elevación de catecolaminasHospitalización prolongadaInmovilización - estasis venosa –contención : daño endotelial. Antipsicóticos

Masopust J BMC psychiatrics 2011

Jönsson AK CNC Drugs 2012

Marchena et al. SEMI 2011

Masopust J. Psy Clin Neurosci 2012

Psiquiatría y ETEV

• Psicosis aguda como estado protrombótico per se por elevación de marcadores de inflamación en pacientes no tratados• Mediciones de Dímero D, Factor VIII, P-selectina

• Los niveles elevados se mantienen más allá del año

Marcador Paciente sin antipsicótico

Control sano p

Dímero –D 1.12 ± 2.4 mgr /l 0.28±0.3 mgr/l 0.003Factor VIII 160 ± 72.5 % 123 ± 62.5 % 0.06

sP-Selectina 209 ± 124 ngr /ml 124.1 ± 32 ngr /ml

0.0005

Masopust J et al. BMC Psychiatry 2011

Psiquiatría y ETEV

EEUU base de datos de pacientes hospitalizados – 28723771 hospitalizados en 2006 – 450951 ( 1.6%) consumen antipsicóticos

– OR sin ajustar variables : 3.25 ( 3.14-3.68) p < 0.001– OR ajustadas variables : 1.17 (1.13-1.21) p < 0.001

Población general

Consumidores de antipsicóticos

Casos de TEP 76814 (0.3%) 3764 (0.83% )

Allenet B. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2012

Antipsicóticos y ETEV

Antipsicóticos

• Casos registrados de asociación con ETEV desde 1950• 2000

– Alerta clozapina por 5 casos fatales• 2008

– OMS: efecto secundario • Estudios observacionales y casos-controles

Hägg. S. Lancet 2000

Hägg. S. Drug Saf 2008

Antipsicóticos

• 1.5-5 veces más riesgo que los no consumidores • Segunda generación y los de baja potencia de primera

– Meta-análisis: 7 casos y controles ( 31095 casos vs 143472 controles )

Antipsicóticos OR IC 95% General 2.39 1.71-3.35

Baja potencia de primera generación

2.91 1.81-4.71

Segunda generación 2.20 1.22-3.95Alta potencia de primera

generación 1.58 1.50-1.67

Jönsson A. Clinical Epidemiology 2009

Zhang R. Pharmacopsychiatry 2011

Antipsicóticos

Riesgo mediado: Tipo de antipsicótico Dosis : máximas 2.5 veces más riesgoVía de adminstración: parenteral 3 veces más riesgoPrimeros tres meses de tratamiento Número de antipsicóticos: 2.5 veces riesgo mortalidad por neurolépticoEfecto sumatorio con otros factores de riesgo: anticonceptivos

Primera Generación Segunda Generación Clorpromazina Clozapina

Haloperidol OlanzapinaFlupentixol RisperidonaSulpiride Zuclopentixol

Quetiapina

Jönsson A. CNC Drugs 2012 Allenet B. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2012

Masopust J Psy Clin Neurosci 2012 Parker C. BMJ 2010

Antipsicóticos

•Mecanismos protrombóticos antipsicóticos – Hiperagregacion plaquetar– Hiperprolactinemia – Presencia de antifosfolípidos– Hiperhomocisteinemia– Aumento de la inmovilidad por la sedación o las

sujecciones mecánicas: éstasis venoso

Del Conde , Goldhaber Thromb Haemost 2006

Khammassi , N Encephale 2012

Masopoust Psy Clin Neurosci 2012

AntipsicóticosHiperagregación plaquetar e hiperprolactinemia

Antipsicóticos son antagonistas dopaminérgicos: aumentan la prolactinaProlactina es un cofactor fisiológico en el balance de la coagulación en escenarios que la aumenten (embarazo, antipsicóticos, tumores hipofisarios) y podrían explicar el aumento del riesgo de ETEVHiperprolactinemia por el bloqueo de los receptores dopaminergicos D2 de las células hipofisarias contribuye a la agregación plaquetar

La estimulación plaquetar es significativamente mayor en pacientes con hiperprolactinemia. Los niveles de prolactina se correlacionan la expresión de la sP-selectina , marcador de la activación plaquetarSerotonina : amplificador plaquetarInteracción con los receptores serotoninérgicos que son los que modulan el sistema dopaminérgicoFactores de riesgo ateroescleróticos clásicos

Del Conde. Thromb Haemost 2006

Khammassi N. Tun Med. 2012.

Wallaschofski H et al J. Clin. Psychofarmacol. 2003.

AntipsicóticosAnticuerpos antifosfolípidos

Detección de anticuerpos antifosfolípido en pacientes esquizofénicos : incidencia 30%

No eventos vasculares: Ig–M ACAAntipsicóticos inducen Ig-G ACA

Clozapina SQZ sin

tratamiento SQZ con clozapina

Controles sanos

p

Ig-G ACA (UI) 1.51 ± 0.81 1.72± 0.90 1.25 ± 0.13 0.01

Ig-M ACA (UI) 1.53 ± 0.54 1.62 ± 0.83 1.33 ± 0.14 0.01

r de Pearson 0.461 0.01

Schwartz M. J Clin Psychiatry 1998 ; Shen H. J Psychiatric Research 2009

AntipsicóticosHiperhomocisteinemia

En pacientes esquizofrénicos Hcy está elevada per se por disminución de los niveles de folato. No modificación en vitamina B12 Hcy > 20 µmol/L: 34 veces más riesgo Altas dosis de antipsicóticos bajan los niveles de folatos No evidencias de que MTHFR interfiera con los antipsicóticos

SQZ Controles pHomocisteina 16.1 µmol/L 10.9 µmol/L 0.028

Hiperhomocisteina ( > 15 µmol/L)

34% 15.2%

Folato 4.2 µg/L 8.2 µg/L 0.001Mabrouk H . Encefale 2011

Eren E. Clin Lab 2010

Rajnic M. Pharmacogenomics 2012

Implicación clínica de los antipsicóticos

en la ETEV

Implicación antipsicóticos en ETEV

• ¿ Tromboprofilaxis?:– Prevención del primer episodio de ETEV

• No indicado de forma rutinaria en un ingreso por psicosis aguda excepto inmovilización• Reglas generales si proceso médico o quirúrgico

– Recurrencias de ETEV • Reglas generales de riesgo de recurrencias

– No recomendada en paciente ambulatorios con antipsicóticos

• ¿ Screening trombofilia?– No coste efectivo – Se realiza en las mismas indicaciones que la población general.

• ¿ Suspender fármaco? – No, de forma rutinaria– Sustituir por otro de menor potencia trombótica

• ¿ Cómo tratarlos?– Según las recomendaciones actuales

Masopust J, Psychiatry Clin Neurosci. 2012

Malý R. Psychiatry Clin Neurosci 2008

Malý et alMalý et al’’s algorithms algorithmMalý R et al. Psychiatric and Clinical Neurosciences 2008; 62:3Malý R et al. Psychiatric and Clinical Neurosciences 2008; 62:3--88

Malý R. Psychiatry Clin Neurosci 2008

Guía de tromboprofilaxis en pacientes psiquiátricos

hospitalizados con movilidad reducida Factores de riesgo : 2 puntos Factores de riesgo: 1 punto

Historia de ETEV Inmovilización (parálisis, contención > 8 horas , catatonia)

Malignidad Terapia estrogénica Edad > 75 años Obesidad (IMC > 30)Infección aguda Edad 60-74 años

Insuficiencia venosa / varices Deshidratación

TrombofiliaAntipsicóticos

Malý R. Psychiatry Clin Neurosci 2008

Bajo riesgo ≤ 3 puntos Alto riesgo ≥ 4 puntosNo tromboprofilaxis farmacológica HBPM dosis diaria scHidratación- elastocompresión-medidas mecánicas-ejercicio regular EEII

Masopust J, Psychiatry Clin Neurosci. 2012

THROMBOPROPHYLAXIS OF VENOUS THROMBOEMBOLIC THROMBOPROPHYLAXIS OF VENOUS THROMBOEMBOLIC DISEASE IN ACUTE MENTAL DISORDERSDISEASE IN ACUTE MENTAL DISORDERS

Pablo Javier Marchena Pablo Javier Marchena 11 , Silvia Ram, Silvia Ramíírezrez22 , Antonio Serrano, Antonio Serrano22 , Ernest Bragulat , Ernest Bragulat 11

Internal Medicine and Emergency Deparment Internal Medicine and Emergency Deparment 11. Acute psychiatric unit . Acute psychiatric unit 22

Parc Sanitari Sant Joan de DParc Sanitari Sant Joan de Dééu. Sant Boi de Llobregat. Barcelona. Spainu. Sant Boi de Llobregat. Barcelona. Spain

••Objective:Objective:–– To asses the To asses the level of fulfillment of thromboprophylaxis level of fulfillment of thromboprophylaxis in in

acute psychiatric disorders admitted in our psychiatric acute acute psychiatric disorders admitted in our psychiatric acute unit, analyzed the risk factors and the better way to improve.unit, analyzed the risk factors and the better way to improve.

••Methods:Methods:–– Descriptive, observational and transversal study carry on one Descriptive, observational and transversal study carry on one

weekday of may 2012 in Acute Psychiatric Unit of our weekday of may 2012 in Acute Psychiatric Unit of our hospital. We analyzed all patients admitted that day and hospital. We analyzed all patients admitted that day and review intake of antipsychotics, intake of chronic review intake of antipsychotics, intake of chronic anticoagulants and acute mental disorder and the level of anticoagulants and acute mental disorder and the level of fulfillment of thromboprophylaxis according to algorithm of fulfillment of thromboprophylaxis according to algorithm of Malý et al 2008Malý et al 2008

26%

76%

YesYes NoNo

YesYes 37.5%37.5% 4.5%4.5%NoNo 56.25%56.25% 95%95%

Indicate

Tbpx

Indicated thromboprophylaxis

8%

92%

Thromboprophylaxis and immobilization

YesYes NoNo

YesYes 31.25%31.25% 00NoNo 62.5%62.5% 100%100%

Inmovilization

Indication tbpx

p= 0.05

p= 0.0001

Results

N = 61 patientsN = 61 patients Results Results

Sex ( Sex ( womenwomen) ) 52.5%52.5%

AgeAge 44.26 44.26 ±± 15.2115.21

Previous VTDPrevious VTD 4.9%4.9%

Current Current anticoagulationanticoagulation

1.6%1.6%

Current Current antipsychoticantipsychotic

88.5%88.5%

Atypical antipsycoticAtypical antipsycotic 52%52%

More than one More than one antipsychoticantipsychotic

50.8%50.8%

AntidepressantAntidepressant 36.1%36.1%

Inmovilization > 4 Inmovilization > 4 daysdays

8.2%8.2%

Indication Indication thromboprophylaxisthromboprophylaxis

26.2%26.2%

Made Made thromboprophylaxisthromboprophylaxis

37%37%

Cara

cterís

ticas

basa

les

del

Antipsicóticos No antipsicóticos p valuePatients, N 713 17,361Características clínicas,

Edad 70±16 60±19 <0.001Género ( hombres) 278 (39%) 9,168 (53%) <0.001Peso 74±17 76±16 0.006

Presentación de la ETV,TVP 280 (39%) 9,471 (55%)EP 289 (41%) 5,007 (29%)TVP y EP 144 (20%) 2,883 (17%)

<0.001

Factores de riesgo ETEV ,Cirugía 62 (8.7%) 2,030 (12%) 0.014

Tromboprofilaxis 39 (63%) 1,222 (60%) 0.676Inmovilización ≥ 4 días 281 (39%) 3,142 (18%) <0.001

Tromboprofilaxis 61 (22%) 782 (25%) 0.235Cáncer 148 (21%) 2.840 (16%) 0.002Uso estrógeno 39 (5.6%) 1,050 (6.2%) 0.530Embarazo o puerperio 3 (0.4%) 438 (2.5%) <0.001Viaje prolongado 7 (1.0%) 585 (3.5%) <0.001Ninguno de los previos 250 (35%) 8,341 (48%) <0.001ETEV previa 100 (14%) 2,656 (15%) 0.354

Comorbilidad ,Diabetes 120 (17%) 1,046 (12%) <0.001Uso de estatinas 182 (27%) 1,513 (17%) <0.001Fumador 108 (16%) 1,532 (18%) 0.198Hipertensión arterial 355 (51%) 3,264 (37%) <0.001Inmovilización por depresión o demencia

113 (16%) 343 (2.0%) <0.001

Tromboprofilaxis 4 (3.5%) 22 (6.4%) 0.253Analítica, Antifosfolipido 12 (6.3%) 442 (7.8%) 0.435Dimero D positivo 443 (67%) 11,409 (68%)Dimero D negativo 9 (1.4%) 530 (3.2%)Dimero D no buscado 205 (31%) 4,772 (29%)

0.016

Antipsicóticos No antipsicóticos p valuePatients, N 713 17,361Initial therapy,

LMWH 644 (90%) 15,469 (89%) 0.304Mean LMWH dose (IU/kg/day) 173±46 178±40 0.001UFH 43 (6.0%) 1.337 (7.7%) 0.100Thrombolytics 0 2 (0.0%) 0.774Inferior vena cava filter 12 (1.7%) 406 (2.3%) 0.254

Long-term therapy,Vitamin K antagonists 327 (46%) 10.281 (59%) <0.001LMWH 356 (50%) 6.422 (37%) <0.001Mean LMWH dose (IU/kg/day) 156±45 163±47 0.006

Outcome (90 days),Recurrent PE 5 (0.70%) 138 (0.79%) 0.782Recurrent DVT 8 (1.12%) 177 (1.02%) 0.790Recurrent VTE 13 (1.82%) 316 (1.82%) 0.995Major bleeding 21 (2.95%) 243 (1.40%) 0.001Overall death 73 (10.2%) 806 (4.64%) <0.001

Causes deathFatal PE 8 (1.12%) 117 (0.67%) 0.157

Initial PE (% only PE patients) 7 (1.62%) 79 (1.00%) 0.237Recurrent PE 1 (0.14%) 38 (0.22%) 0.657

Bleeding 3 (0.42%) 41 (0.24%) 0.327Sudden, unexpected 4 (0.56%) 16 (0.09%) <0.001Disseminated cancer 15 (2.10%) 256 (1.47%) 0.175Respiratory insufficiency 7 (0.98%) 59 (0.34%) 0.005Heart failure 3 (0.42%) 24 (0.14%) 0.056Infection 12 (1.68%) 56 (0.32%) <0.001Myocardial infarction 0 5 (0.03%) 0.650Ischemic stroke 1 (0.14%) 12 (0.07%) 0.487Renal insufficiency 1 (0.14%) 5 (0.03%) 0.109Critical limb ischemia 1 (0.14%) 1 (0.00%) 0.001Multiorganic failure 3 (0.42%) 30 (0.17%) 0.129Diabetic coma 0 1 (0.00%) 0.839

Liver insufficiency 1 (0.14%) 4 (0.02%) 0.065Intestinal occlusion 0 6 (0.03%) 0.620Bronchoaspiration 9 (1.26%) 17 (0.10%) <0.001Mesenteric ischemia 0 3 (0.02%) 0.726Other 1 (0.14%) 22 (0.13%) 0.921Unknown 4 (0.56%) 131 (0.75%) 0.556

Conclusiones

Conclusión

• ETEV en el contexto de tratamiento antipsicótico

– No parar el tratamiento pero cambiarlo a uno de menos potencia trombótica.

– El tratamiento de la ETEV se realiza según las pautas habituales de las guías.

– No profilaxis rutinaria en brote psicótico agudo salvo que requiera inmovilización con o sin sedación.

– Sí realizar profilaxis si presenta una condición médica o quirúrgica acompañante.

– No screening de trombofilia rutinario.

• ETEV en pacientes psiquiátricos– Propia enfermedad psiquiátrica

per se• Elevación de marcadores

trombogénicos– Homocisteina – Factor VIII– sP-selectina

• Anticuerpos antifosfolipídicos – Antipsicóticos

• Segunda generación• Haloperidol y clorpromacina

– Factores de riesgo clásicos• Obesidad• Inmovilización