Thromboprophylaxie et obésité

Staff junior 27 mars 2014 Interne : Maxime Bouilliant - Linet S1 DESAR

CCA : Marion Augé Antoine Béclère

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Prévalence Obésité en France

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Aux Etats-Unis

« 80% des hommes et presque 70% des femmes seront en surpoids ou obèse en 2020. »

The Guardian, Professor Klim McPherson from Oxford University.

« Les chiffres sont sortis, et une fois de plus, le sud arrive

premier…. OUI!

…sur l’obésité. »

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L’obésité est un FDR important de maladie thromboembolique veineuse

Etude Type étude Population MTEV IMC Risque

Goldhaber et al. JAMA 1997

cohorte prospective

femmes ambulatoire n=112 822

EP >29 kg/m RR 2.9 (95% CI 1.5-5.4)

Samama et al. Arch Intern Med.

2000

étude cas - témoin

ambulatoire n=1272

(636/636)TVP > 30 kg/m

OR 2.4 (95% CI 1.5-3.9)

White et al. Ann Intern Med

2000

étude cas - témoin

Post PTH n=889

(297/592)MTEV > 25 kg/m OR 2.5 (95% CI

1.8 -3.4)

Stein et al. Am J Med

2005

épidémiologique rétrospective

hospitalisé 12015000obèses 691000000 non

obèses

MTEV non définiTVP 2.50 (95% CI

2.49-2.51) EP 2.21 (95% CI

2.20-2.23) !

Pierre Albaladejo Charles Marc SAMAMA inspiré de « Risque thrombo-embolique chez l’obèse »

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Etude Type étude Population MTEV IMC Risque

Pomp et al. Br J Haematol

2007cas - témoin

premier épisode MTEV

n= 8517 (3834/4683)

MTEV

25< IMC< 30 !!

IMC > 30

ORadj 1,70, 95%CI 1,55–1,87

!ORadj 2,44, 95%

CI 2,15–2,78 !

Kabrhel et al. Obesity

2009

cohorte prospective

Infirmières n= 121700 EP IMC 22,5

RR = 1,08 (95% CI 1,06-1,10) par 1 kg/mpartir de 22,5 kg/

m

L’obésité est un FDR important de maladie thromboembolique veineuse

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MTEV et obésité: plus fréquent et plus grave

• En cas d’obésité, augmentation du risque de :

- retard au diagnostic x 2 Smith et al. 2012

- développer un syndrome post thrombotique Tick et al. 2008

- décès par embolie pulmonaire x 12 Blaszyk et al.1999

• La moitié des patients qui décèdent d’une embolie pulmonaire post opératoire présentent une obésité morbide. Blaszyk et al. 2000

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Physiopathologie obésité ⇔ MTEV

Role of adipocyte (A) in proangiogenic, proinflammatory responses leading to a prothrombotic state.

Lorenzet R et al., ‘‘Thrombosis and Obesity: Cellular bases’’. 2012, Thrombosis Research.

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European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. Darvall et al., ‘‘Obesity and Thrombosis’’, 2007,

Associé à l’obésitéHaut niveau de facteur VII

Haut niveau de Facteur Tissulaire

Haut niveau de facteur VIII

Haut niveau de prothrombine

Haut niveau de fibrinogène

Inhibition du plasminogène par un haut niveau de PAI-1

(Plasminogen Activator Inhibitor-1)

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En résuméTriade de Virchow:

Obésité -> Obstacle au retour veineux

Facteurs proangiogéniques VEGF, fibroblast growth factor,

platelet derived growth factor, angiopoietin

Etat proinflammatoire- Cytokines pro inflammatoires : IL6,

interleukin 1 beta, tumor necrosis factor

- Leptine

Facteurs : tissulaire, VII, VIII, prothrombine, fibrinogène, PAI(Plasminogen Activator inhibitor)

Augmentation des facteurs de coagulation et diminution de la fibrinolyse

Activation plaquettaire

1. Stase veineuse

2. Altération endothélium

3. Hypercoagulabilité

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Chirurgie bariatrique

• 30 442 patients opérés en 2011. Le nombre a doublé entre 2006 et 2011.

• By pass gastrique compliqué d’EP dans 1 à 2% des cas malgré un traitement prophylactique (Aucune donnée n’est disponible en l’absence de prophylaxie).

Singh et al, Obese Surgery,2011,

Assurance maladie

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Chirurgie bariatrique

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Influence de l’obésité sur la pharmacocinétique des médicaments

Pharmacologic prevention of venous thromboembolism in obese patients

J Thromb Thrombolysis (2013) K. Bakirhan • M. Strakhan

Enoxaparine= substance hydrophile =

normalement peu influencé par le poids.

Volume de distribution et clairance plus important chez les obèses que chez les non obèses mais une fois rapportés au poids,

valeurs 10% inférieures chez patients obèses. Sanderink The PK and PD in obese patients, 2002

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Pharmacodynamie des anticoagulants chez l’obèse

- 19 patients dont 2 volontaires sains.

- Injection de 4000 UI d’enoxaparine SC.

- Prise de sang régulière pour calcul activité anti Xa

!Aire sous la courbe d’activité anti Xa des 10 premières heures après injection d’enoxaparine en fonction de

l’IMC.

Frederiksen et a., British Journal of Surgery 2003

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Pharmacodynamie des anticoagulants chez l’obèse!

24 obèses volontaires sains (78-144kg) et 24 non obèses.

Enoxaparine 1,5mg/kg/j SC 4 jours

- Etat d’équilibre atteint après deuxième dose chez non obèse vs 3ième chez obèse

- Même niveau maximal d’activité anti Xa(mais temps d’obtention plus long d’une heure chez l’obèse).

- Aire sous la courbe d’activité anti Xa 16% plus importante chez patients obèses

Sanderink et al., Clin Parmacol Ther, 2002

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Etudes

• Critère de jugement principal ?

- Survenue d’un évènement thromboembolique : EP / TVP

- Critère biologique : activité anti XaDAR CHU A

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Actitivté Anti Xa• Effet protecteur des HBPMs peut être prédit par l’activité

anti Xa. Belch JJ et al.Scott Med J 1981

• L’objectif choisi dans la plupart des études se situe entre 0,18 et 0,44 U/mL pour une anticoagulation préventive. Rowan et al.Obes Surg 2008 / Simone et al. Surg Endosc 2008 / Borkgren-Ojonek, Surg Obes Related Dis 2008.

• Alors qu’une activité anti Xa < 0,18 U/mL est associée à un surrisque de MVTE Kyrle et al.2000 N Engl J Med

• Aucune étude n’a mis en évidence une relation entre une activité anti Xa trop élevée et une augmentation du risque de saignement. Bara et al.1992 Thromb res / Bates et al. 2012, Chest.

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Premier auteur, année, revue patients, n Design

étude HBPM et dose IMC Critère de jugement Résultats

Sanderink et al, 2002,

Clin Parmacol

Ther

obèse vs non obèse

volontaires n=49

étude prospective

enoxaparine 0,5mg/kg/j SC 4j puis après

wash out 1,5mg/kg en 6h

IVSE

IMC 30 - 40 vs 18 -25 kg/m

Activité anti Xa, Acvité anti IIa,

aPTT

Pas de différence entre IV et SC entre les deux

groupes.

Scholten et al, 2002,

Obes Surg !

chirurgie bariatrique

n= 481

cohorte prospective

non randomisée

enoxaparine 30mgx2/j vs

40mgx2/j

IMC moyen

50-51 kg/m

MVTE, saignement majeur

réduction significative du nombre de TVP dans le groupe 40mg (5,4 vs

0,6%, p< 0,01) sans augmentation des

saignements

Hamad and Choban (PROBE study),

2005, Obes Surg !

chirurgie bariatrique

n = 668

étude rétrospective

enoxaparine 5 groupes de

patients recevants

différentes doses : de 30 mg/j à 40

mg x2/j

IMC 49,6 ± 8,4kg/

m2

MVTE, saignements

majeurs

7 patients(1,0%) avec MVTE non fatale.1 fatal

et 6 saignements sévères non fatal.

Kucher et al, (PREVENT trial), 2005, Arch Intern

Med

Pathologie médicale n = 1118

analyse rétrospective

dalteparine 5000 U/j SC vs

placebo

IMC > 28,6 kg/

m2

MVTE, décès brutal, TVP proximal

asymptomatique à 21j

(relative risk, 0.64; 95% confidence interval [CI],

0.32-1.28)

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Scholten, Obese Surgery, 2002

• Etude prospective non randomisée

• Population : chirurgie bariatrique (By Pass par laparotomie dans 97,5% des cas) n=481, 1997 à 2000

• Intervention : enoxaparine 30 mg x 2/j (n=92, BMI 51,7kg/m2) vs 40mg x 2/j (n=389, BMI 50,3kg/m2) + déambulation précoce, BAT, CPI.

• Critère de jugement principal : MVTE

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Scholten, Obese Surgery, 2002

Group I (5/92, 5.4%) versus Group II (2/389, 0.6%), p<0.01.

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Premier auteur , année, revue patients, n design

étude HBPM, dose IMC Critère de jugement Résultats

Rowan et al, 2008,

Obes Surg

chirurugie bariatrique

n = 52

étude prospective

enoxaparine 30mg SCx2/j

(n=19) vs 40mg SCx2/j

IMC moyen 48

kg/m2

Pic Anti Xa 4h après 3ième

injection

AntiXa > 0,18 : 9,1 vs 41,7% (p<0,05)

Simone et al, 2008 , Surg

Endosc

chirurgie bariatrique,

n=40étude

prospective

enoxaparine 40mgx2/j (n=24) vs 60mgx2/j

(n=16)

IMC 48,8±6,6

vs 47,3±6,6

kg/m2

Pic Anti Xa 4h après 3ième

injection

<0,18U/mL : 0 vs 44% > 0,44U/mL : 57 vs 0%

pas de complications hémorragiques

Borkgren et al,

2008, Surg Obes

chirurgie bariatrique

n=223étude

prospective

enoxaparine 40mgx2/j (n=124)vs 60mgx2/j

(n=99)

IMC<50 vs

>50kg/m2

Pic anti Xa après

3ième injection

AntiXa (0,2-0,4) chez 74% des patients de chaque groupe

16 (7,8%) patients 60mg antiXa>0,4 1 patient 40mg a développé une MVTE 5 saignements non associés avec anti Xa haut

Rondina et al, 2010, 53. Thromb Res

Pathologie médicale

n=28étude

prospective

enoxaparine 0,5mg/kg/j SC

pendant 2 jours

IMC ≧ 35 kg/m2

Pic Anti Xa

pic anti-Xa moyen 0.25 (SD ± 0.11, range 0.08 to 0.59) units/mL

Pas de corrélation significative entre Anti Xa et IMC/ poids. Pas de saignements.

Simoneau et al, 2010,

Obes Surg

Chirurgie bariatrique

n=135étude

prospectiveDalteparine 7500 U/j SC

IMC moyen

53,7 kg/m2

Activité anti Xa

seuls 60% des patients atteignent la cible anti Xa

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Recommandations

• Recommandations américaines :

« When using pharmacologic prophylaxis, we suggest following the manufacturer’s recommendations for dosing. It may be prudent to consult with a pharmacist regarding dosing in bariatric surgery patients and other patients who are obese who may require higher doses of LDUH or LMWH. »

Kearon C, et al. 9th ed: American College of Chest Physicians 2012 evidence-based clinical practice guidelines. Chest.

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Recommandations Françaises : • La chirurgie bariatrique = chirurgie à risque thromboembolique élevé :

thromboprophylaxie médicamenteuse recommandée (1+)

• Utiliser une HBPM (2+)

• Augmenter les doses journalières sans dépasser 10.000 UI anti-Xa/j (2+)

• Prescrire l’HBPM en 2 injections sous-cutanées par jour (2+)

• Aucune étude ne permet d’établir des recommandations pour le début (pré ou postopératoire) ou pour la durée optimale de la prophylaxie. Par analogie avec la chirurgie digestive, nous recommandons une durée minimale de 10 jours en post-opératoire (1+).

• Associer la compression pneumatique intermittente (CPI) à la prophylaxie médicamenteuse (2+)

• Pas recommandé d’utiliser des techniques d’interruption partielle de la veine cave inférieure (1-)

Mise à jour 2011 des recommandations de la SFAR sur la prévention de la maladie thrombo-embolique veineuse postopératoire

Nadia ROSENCHER et Charles Marc SAMAMABenjamin GAFSOU

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Freeman et al, 2012 American Journal of Haematology • Etude prospective, ouverte

• 31 patients obèses morbides (>40kg/m2) hospitalisés pour pathologie médicale, IMC moyen 62,1kg/m2 (40,5-82,4), poids >170kg en moyenne dans chacun des groupes (de 115 à 256kg)

• 3 bras parallèles :

- enoxaparine 40mg/j SC, « Fixed dose » FD, n=11

- enoxaparine 0,4mg/kg/j SC « Lower dose » LD, n=9

- enoxaparine 0,5mg/kg/j SC « High Dose » HD, n=11

• Critère de jugement principal : Pic Activité anti Xa entre 0,2 et 0,5UI/mL mesuré entre H4 et H6 après injection

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• Activité anti Xa dans fenêtre préventive :

- 100 % dans groupe 0,5mg/kg/j vs 50% dans groupe

0,4mg/kg/j (p<0,05) - 100% vs 25% dans 40mg/j

(p<0,0001) • Un patient avec anti Xa

suprathérapeutique (AaXa=0,55) dans groupe

0,4mg/kg/j

Freeman et al, 2012 American Journal of Haematology

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Limites

• Petit échantillon (mais différence suffisamment importante pour que les résultats soient significatifs!)

• Pas de résultats cliniques

• Activité ant XaDAR C

HU Anto

ine B

éclèr

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Etude « idéale »

• Etude prospective, double aveugle

• Patients chirurgie bariatrique/ Patients pathologie médicale (doses plus importantes en post chir?)

• Dose adaptée à paramètre anthropologique le plus corrélé à la PK/PD

• Critère de jugement principal : composite activité anti Xa et MVTE

• Critère de jugement secondaire : saignements

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En attendant

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Protocole sleeve à Antoine Béclère

• J0 : port de bas de contention (ordonnance de bas de contention sur mesure faite à la consultation anesthésique)

• CPI en per opératoire, en SSPI, jusqu’à déambulation.

• Post opératoire : Bas de contention + Lovenox 4 000 UI SC par 12h, si IMC > 50 : lovenox 5 000 UI SC par 12h; débuté 6h après l’intervention, durant 14 jours

• Kinésithérapie post opératoire débutée à J1 avec premier lever

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Propositions• Moyens non médicamenteux ++ : CPI jusqu’à

déambulation précoce (=kinésithérapie dès J1 avec premier lever) puis BAT.

• PEC médicamenteuse :

- Quoi? : HBPM, Enoxaparine

- Comment? : Sous cutané toutes les 12h

- Quand? : préopératoire dans plupart études, absence d’argument pour privilégier début pré-op versus début post-op,

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Propositions- Combien? :

Pathologie médicale : 0,5 mg/kg/j semble cohérent.

Post chirurgie majeure : posologie plus importante?

pour 1m75 : 0,5mg/kg/j IMC 25 -> 76kg : 40mg/j IMC 30 -> 92 kg : 46mg/j IMC 40 -> 122kg : 61mg/j IMC 50 -> 153kg : 77mg/j

IMC 25-40 ⇾ 40 x 2 IMC 40 - 50 ⇾ 50 x 2 IMC > 50 ⇾ 60 x 2

(seul 7,8% au dessus de 0,4 sans association avec saignement)

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Propositions

- Combien de temps? : prolongé : 15 à 21 jours.

- Surveillance? : surveillance activité antiXa (4h après 3ième injection) +/- adaptation dose; intéressant pour établir corrélation clinico-biologique. DAR C

HU Anto

ine B

éclèr

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Merci de votre attention

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