Maladie Thrombo-Embolique et Grossesse

Agnès LE QUERRECLaboratoire d’hématologie

CHU Côte de NacreCAEN

Hémostase et grossesse

Modifications de l’hémostase au cours de la grossesse Augmentation du pouvoir hémostatique

• Hémostase primaire: FvW• Hypercoagulabilité

• Apparition d’une RPCa acquise• Diminution du taux de Protéine S

• Hypofibrinolyse Protection contre les conséquences de la

survenue d’une hémorragie

Quelles thromboses au cours de la grossesse ?

Thromboses veineuses profondes des membres inférieurs Embolie pulmonaire Thromboses veineuses superficielles

Incidence : 1 pour 1000 grossesses

Embolie pulmonaire : une des premières causes de mortalité maternelle en Europe

occidentale

Épidémiologie des thromboses de la grossesse

TVP anténatales sont plus fréquentes que celles survenant en post-partum (6 semaines) Lever précoce et meilleure prévention Mais: 40% des thromboses surviennent

après la sortie de l’hôpital Répartition des thromboses selon le terme

Premier trimestre: 25% Deuxième trimestre: 50% Troisième trimestre: 25%

Caractéristiques des thromboses de la grossesse

Dans 80% des cas Membre inférieur gauche

• Compression de la veine iliaque gauche par l’artère iliaque droite

Localisation proximale ilio-fémorale: 72% Risque élevé d’embolie pulmonaire Insuffisance veineuse secondaire

Dans 2/3 des cas Maladie post-phlébitique secondaire

Fréquence des TVS identique Surviennent moins fréquemment à gauche Au niveau de la cuisse: risque d’embolie pulmonaire Plus fréquentes en post-partum

Quand la thrombose survient...

Facteurs de risque maternels Facteurs de risque liés à la grossesse Type de délivrance Anomalies constitutionnelles ou acquises

de l’hémostase

Thrombose au cours de la grossesse ou du post-partum

Définitions

Thrombophilie MTEV personnelle ou familiale

• Thromboses avant 45 ans• Tendance à la récidive• Localisation inhabituelle

Au moins un facteur de risque génétique

MTEV acquise Pas d’ATCD familial Facteur de risque biologique acquis (APL)

MTEV familiale idiopathique Pas de FR génétique identifié ATCD familiaux

FR préexistants à la grossesse

La grossesse augmente d’un facteur de 10 le risque thrombotique

Age > 35 ans Poids > 80kg Varices ( attention au risque d’aggravation) Antécédents familiaux de thrombose Antécédents personnels de TVP ou TVS

Évaluation individuelle du risque de récidive au début d’une nouvelle grossesse

Thrombophilie héréditaire ou acquise

Classification du risque de MTEV maternelle

Risque majeur ATCD de MTEV multiplesATCD de MTEV+déficit AT ou SAPL (AVK)

Risque élevé ATCD de MTEV idiopathiqueATCD de MTEV+ déficit AT ou SAPL , V Leiden ou 20210 A homozygotes, anomalies associées

Risque modéré ATCD de MTEV avec FR temporaireATCD de MTEV+Déficit PC, PS, V Leiden ou 20210 A hétérozygotesAsymptomatiques MAIS Déficit AT, V Leiden ou 20210 A homozygotesCésarienne en urgence3 FR faibles

Risque faible Aucun FR

Thrombophilie et grossesse

Fréquence des thromboses pendant la grossesse (ante-partum/post-partum) 1°/oo soit 8 TVP et 2 EP pour 10 000 grossesses

Une thrombophilie est retrouvée dans 50% des thromboses survenant au cours de la grossesse.

Thrombophilie et Grossesse ne sont pas toujours associées à la survenue d ’une TVP - EP.

Thrombophilie héréditaire

Problématique récente Il y a 20 ans les obstétriciens n’avaient aucun

problème avec les thrombophilies héréditaires…. La seule anomalie décrite alors était le déficit en

Antithrombine rarement retrouvé

Depuis 1993….

Nombreuses causes de thrombophilies héréditaires ont été décrites Déficit en Protéine C et Protéine S Résistance à la protéine C activée, Facteur V

Leiden Mutation 20210 A du gène de la prothrombine

Bilan biologique à la recherche d’une thrombophilie

héréditaire ou acquise

Héréditaire Dosage de l’Antithrombine Dosage des Protéines C et S Recherche de la mutation F V Leiden Recherche de la mutation G 20 210 A du gène du

Facteur IIAcquise: Syndrome des anti-phospholipides

Recherche d’un anticoagulant circulant (LA) Recherche d’anticorps anticardiolipines (ACL)

Prévalence et risque relatif des principaux facteurs génétiques de

MTEV

Facteur de

risque

Prévalence %

Risque relatif

Populationgénérale

Patients avecMTEV

Déficit en AT 0,02 1 10

Déficit en PC 0,2-0,4 3 10

Déficit en PS ? 1-2 10

V Leiden 5 20 5

G 20210 A 2 6 3,5

Thrombophilie et première thrombose au cours de la grossesse

Martinelli et al, Thrmob Haemost 2002;87:791-5

Étude cas/témoins 119 femmes ayant eu une TVP ou EP au cours d ’une

grossesse ou en post-partum.• Le risque relatif de développer un épisode thrombotique au

cours de la grossesse en cas de thrombophilie est de 9.1• Facteur V Leiden 10.6• F II G20210A 2.9• AT, PC ou PS 13.1

Risque identique en ante-partum ou en post-partum Moment de survenue des thromboses:

• 43% en ante-partum (22-35-43)• 57% en post-partum (47% après des césariennes)

Risque thrombotique au cours de la grossesse et thrombophilie

héréditaire

AT 1/2.8 PC 1/113 PS pas de données V Leiden hétérozygote 1/500 G20210A hétérozygote 1/200 V Leiden homozygote 15,8% V Leiden+ G20210A 4%

Thromb Haemost 1997; 78: 1183-8NEJM 2000;342(6): 374-80Thromb Haemost 2001; 86: 800-3

Thrombophilie et risque de récidive au cours de la grossesse après une

première thromboseBrill-Edwards et al, NEJM 2000;343:1439

Étude prospective de 125 femmes avec un antécédent de TVP ou EP sans thrombophilie connue.

Prophylaxie en post-partum uniquement: warfarin (INR 2-3) pendant 4 à 6 semaines.

3 récidives en ante-partum: 2.4%, 2TVP et 1 EP 3 récidives en post-partum

Taux de récidive (%)TVP idiopathique+Thrombophilie 20

 " sans thrombophilie 7.7TVP avec FR temporaire+Thrombophilie 13

 " sans Thrombophilie 0

Prise en charge d’une femme PC, PSF V Leiden ou F II 20210A

Obstet Gynecol 2002;99: 333

En l’absence d’antécédent thrombotique Pas de prophylaxie ante-partum prophylaxie post-partum durant 4 à 6 semaines

• parent au premier degré affecté• césarienne

Si antécédent de TVP ou EP HBPM prophylaxie en ante-partum AVK 4-6 semaines post-partum

Facteurs de risque liés à la grossesse

La parité >3 Grossesses multiples Immobilisation stricte Pré-éclampsie Césarienne en urgence Hémorragies de la délivrance Stimulation ovarienne

Diagnostic

Diagnostic objectif crucial Prise en charge immédiate Choix d’une contraception après l’accouchement Surveillance des grossesses ultérieures

Signes cliniques Œdème, crampes, dilatation des veines superficielles,

douleurs du mollet• Stase veineuse isolée sans phlébite

Femmes enceintes symptomatiquesPrévalence des TVP=8%

Diagnostic

Signes cliniques d’une thrombose iliaque gauche Symptomatologie unilatérale Sensation de lourdeur Douleur évoquent

• Lombosciatalgie• Œdème de jambe ou de cuisse

Les D-Dimères ne peuvent pas être utilisés

Diagnostic de TVPquel examen prescrire ?

Écho-Doppler veineux Sensibilité de 100%

• Localisations jambières, poplitées et fémorales Exploration systématique et complète de

l’étage iliaque en particulier à gauche. Phlébographie

À défaut IRM

Suspicion d’Embolie pulmonaire

Scintigraphie de ventilation perfusion Examen peu irradiant Isotope à ½ vie courte Faible passage transplacentaire

• Possibilité de répéter l’examenÉtude: 120 femmes enceintes avec suspicion d’EP

Scintigraphie haute probabilité:1.8%ne permet pas d’affirmer le diagnostic: 24.8%normal: 73.5%

Chan et al, Arch Inter Med 2002

Suspicion d’Embolie pulmonaire

Écho-doppler des membres inférieurs La découverte d’un thrombus: en faveur

d ’une embolie pulmonaire Angiographie

En cas de forte suspicion clinique sans preuve objective

Suspicion d’Embolie pulmonaireAttitude pragmatique

Suspicion clinique persistante Sans signes objectifs

Commencer un traitement Refaire les examens 7 jours plus tard

• S’ils sont toujours négatifs• Arrêter le traitement

GreerIA, Lancet 1999

Femme avec antécédent thrombotique

Faire un bilan de thrombophilie Étudier les circonstances d ’apparition de la

thrombose

-/+Pas de traitement ante -partum

Prophylaxie post-partum

+/+ ou +/-•AT ou double anomalie: HBPM prophylaxie active ante-partum +AVK 6 semaines minimun en post-partum

•Si thrombophilie moins sévère ou TVP idiopathique, HBPM prophylaxie en ante-partum et AVK 6 semaines post-partum

Patientes avec ATCD de MTEV

Thrombophilie

Risque majeur

Risque élevé/faible

Absence de thrombophilie

Ante partum

Post partum

Traitement curatif

Traitement curatif (6 à 18 semaines)

Prophylaxie

Prophylaxie6 semaines

Surveillance clinique

Prophylaxie 6 semaines

Dans tous les cas: contention élastique

Patientes asymptomatiques de MTEV avec thrombophilie biologique **

Risque majeur* Risque élevé/faible

Ante partum

Post partum

- Prophylaxie

- Prophylaxie 6 semaines

- Surveillance clinique (prophylaxie pour PC?)

- Prophylaxie 6 semaines

*SAPL : HBPM + Aspirine

** : Contention élastique

Un dépistage systématique du F V Leiden est-il justifié avant une grossesse chez une

femme ayant des antécédents familiaux de thrombose?Middeldorp, Ann Intern Med 2001;135:322-27

Étude prospective de 470 porteurs asymptomatiques de la mutation F V Leiden, tous parents au premier degré de 274 sujets symptomatiques. Suivi minimum: 18 mois Incidence d ’événements thromboemboliques

veineux 0,58% (CI, 0,26%-1,10%) par an 17 grossesses

• 1 prophylaxie ante-partum et 6 post-partum• Aucune thrombose

Un dépistage uniquement en cas d ’antécédents thrombotiques familiaux majeurs, afin de

définir l ’attitude thérapeutique en postpartum

Quel traitement anticoagulant?

En cas de survenue d’une TVP ou d’une EP

En prévention pendant la grossesse En prévention en post-partum

HBPM= Anticoagulant de la grossesse

HBPM Extension de l’AMM à partir du second trimestre Quelle HBPM ?

• Enoxaparine: Lovenox®Lepercq et al Br J Obst Gyn 2001;108:1134-40

• Daltéparine: Fragmine® Quelle dose?

• Prophylaxie standard : Prévention d’un risque élevé• 4000UI de Lovenox• 5000UI de Fragmine

• Adaptée à l ’activité Anti Xa (0.3-0.5UI/ml)Br J Haematol 2001;114:512

Héparine standard

Pas de problème légal au premier trimestre Difficulté des contrôles Au minimum 2 injections/jour en prophylaxie Risque accru de Thrombopénie induite par

l’héparine Ostéoporose Risque d’alopécie

Héparine et risque d’ostéoporose

Sous HNF prolongée 30% des femmes perdront 10% de leur masse

osseuse• phénomène réversible

2% auront des fractures vertébrales symptomatiques

Dalteparine/HNF en prophylaxie active seule HNF entraîne une diminution significative de la densité

osseuse, 2/23 cas ont souffert de fractures vertébrales Autre étude avec HBPM: 1 fracture sur 160

grossesses

AVK

Au cours du premier trimestre (6 à 9 SA) les AVK peuvent provoquer une embryopathie chez 30% des enfants exposés.

Risque hémorragique en fin de grossesse Effet tératogène sur de système nerveux central

Wesseling Thromb Haesmost 2001;85: 609-13

Étude cas/témoins d ’enfants ayant été exposés aux dérivés coumariniques au cours de la grossesse.

Dans la majorité des cas aucun effet significatif sur la croissance et le développement à long terme. Le risque d ’atteinte neurologique mineure ou de QI<80 est cependant supérieur chez les enfants exposés.

Thrombophilie héréditaire, AVK et grossesse

Ce traitement n’est que très rarement indiqué en prévention et dans le traitement des TVP ou EP de la grossesse.

Réservé aux patients ayant des prothèses valvulaires mécaniques.

Prise en charge du péri-partum

Si anesthésie péridurale provoquer l’accouchement Arrêt de l’HBPM

• 12 H avant si prophylaxie• 24 H avant si curatif

Si risque thrombotique majeur• Relais par HNF

• arrêt 6 H avant l ’anesthésie péridurale

Reprise rapide du traitement en post-partum

Réponses

Quelles femmes traiter ? Déficit en AT, double déficit Femmes avec antécédent de TVP

idiopathique Quand les traiter ?

Ante-partum Post-partum : 6 semaines

Comment les traiter ? HBPM

Contention élastique Limite les syndromes postphlébitiques

Conclusions

En terme d ’Evidence-Based-Medecine le niveau de recommandation est bas: C

Beaucoup de cas particuliers Antécédents

• Mode de survenue Type de thrombophilie

Approche multidisciplinaire La femme a aussi la parole Envisager des études….