tema 28 linfoma hodgkin

Amparo 19/05/08Dra. Terol

LINFOMA DE HODGKIN

ÍNDICE

• Generalidades• Epidemiología• Histología• Manifestaciones clínicas• Estadificación• Pronóstico• Tratamiento

GENERALIDADES

• El linfoma Hodgkin (LH) es un proceso neoplásico: una proliferación de células multinucleadas (“en ojo de búho”) rodeadas de un microambiente celular muy rico constituido por linfocitos, neutrófilos, eosinófilos y células plasmáticas.

• Constituyen el 20% del conjunto de los linfomas (fueron los que primero se descubrieron, pero los más frecuentes son los No Hodgkin)

• Origen célula B del centro germinal • Intima asociación con el virus de Epstein-Barr (dato IMPORTANTE) :

-- mayor incidencia de LH en pacientes con mononucleosis-- genoma de EBV en el 50% de las células de RS (moleculares y de

inmunohistoquímica• 4 variantes histológicas: predominio linfocitario, esclerosis nodular, celularidad mixta,

depleción linfocitaria (de menos a más celularidad tumoral, es decir el de predominio linfocitario es el que menos células tumorales tiene y el de depleción linfocítica el que más).

EPIDEMIOLOGÍA

• Incidencia: 2-3 casos/100.000 habitantes/año• Países industrializados: curva bimodal

-- 1º pico a los 20-30 años-- 2º pico en mayores de 50 años

• �/� 1,4:1 (ligero predominio masculino)• Histología: esclerosis nodular > celularidad mixta > PL-LCRL>DL• Diferencias epidemiológicas entres países industrializados y en vía de desarrollo

EPIDEMIOLOGÍA

Predominio linfocitario (“paragranuloma nodular”)

Hematología 1


• 5% de los linfomas Hodgkin• Edad: 4ª decada• Estadios localizados presentan un curso indolente, los pacientes suelen ser varones con

adenopatía localizada (axilar, submaxilar)• Patrón nodular (80%)• Morfología : células “pop-corn” con núcleo polilobulado, cromatina fina con nucleolos

sobre un fondo de linfocitos, células epiteloides, plasmáticas.Puede haber célulasde RS (Reed-Stemberg) o células lacunares

• Inmunohistoquímica: CD20 +++, CD79a +, EMA +, CD15-, CD30- . Linfocitos pequeños rodeando CD20+, células T en roseta.

A diferencia del resto de linfomas Hodgkin, este subtipo expresa CD20 en membrana (marcador de célula B), el resto, son CD20-.

• Diagnóstico diferencial: linfoma B rico en células T, linfoma de Hodgkin clásico

Expresión de CD20

Linfoma de Hodgkin clásico: Esclerosis nodular

• El más frecuente: 75-80%• Morfología: extensa fibrosis que produce engrosamiento cápsula y forma bandas de

haces de colágeno que delimitan nódulos• Células lacunares: célula neoplásica caracterizada por una retracción del citoplasma

(quedando un halo claro alrededor) por fijación que le da un aspecto lacunar. También hay células clásicas de RS (multinucleadas) y células momificadas rodeadas de células linfocitarias, plasmáticas, neutrófilos, eosinófilos.

Suelen ser mujeres con afectación mediastínica (en Rx veremos un ensanchamiento mediastínico) (ver imagen)

• IHQ : CD45 -, CD20 -, CD3 -, CD15 +, CD30 +. Rodeados de un fondo de linfocitos B y T. Numerosas células foliculares

• Variantes : tipo I, tipo II (variante sincitial) con numerosas células tumorales, con necrosis y curso clínico más agresivo.

Linfoma de Hodgkin clásico: Celularidad Mixta

• 15-25% • Crecimiento difuso con afectación frecuente paracortical• Morfología : presencia de células de Hodgkin y RS sobre un fondo de eosinófilos, céls.

Plasmáticas, histiocitos. No células lacunares ni células pop-corn (abundantes células neoplásicas)

Hematología 2


• Inmunohistoquimica : CD45-, CD15 +, CD30 +. • Variantes: variante interfolicular; variante rica en cels epiteloides• Diagnóstico diferencial: linfoma T de Lennert; linfoma B rico en cels T

Linfoma de Hodgkin clásico: depleción linfocítica

• 1%• Parte de los mismos corresponden a linfomas B y otras entidades. Más frecuente en

pacientes VIH• En la mayoría de los casos se trata de estadios avanzados (III-IV)• Sintomatología B• Morfología: gran abundancia de células de RS y escaso componente reactivo

acompañante. Escasos linfos normales.• Variantes: fibrótica y sarcomatosa• Diagnóstico diferencial: linfoma B cels grandes; linfoma anaplásico, linfoma T periférico,

histiocitomas malignos de células gigantes, sarcomas de cels de Langerhans. (IHQ)

Linfoma de Hodgkin clásico: “rico en linfocitos” (añadido por la OMS)

•5%. Entidad muy rara.• Patrón vagamente nodular• Morfología: predominio linfocitario de fondo pero con diferencias respecto al predominio

linfocitario. Cels de Hodgkin y de RS sobre un fondo ocasional de esclerosis e histiocitos. Pueden haber cels pop-corn. Los nódulos contienen centros germinales pequeños.

• IHQ: cels de RS y Histiocitos son CD15 +, CD30 +, CD20 -/+ (32%), CD79a (8.7%)• Clínicamente: pacientes > 50 años, estadio I-II infradiafragmáticos sin sintomatología B.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

• Afectación ganglionar variable en función de histología (75% afectando a región cervical/supraclavicular/mediastínica:

-- Predominio linfocítico75% estadio I (submandibulares, axilar o inguinal)-- Esclerosis nodular localización supradiafragmática-- Celularidad mixta localización infradiafragmática

• Bazo afecto con adenopatías infradiafragmáticas, CM y estadio B (35%)• Afectación mediastino: 50%• Masa bulky : 30% (cuando la masa tumoral es mayor de 10 cm ó > 1/3 diametro

cardiotorácico)• Afectación médula ósea: 5% (contexto de enfermedad avanzada y B)• Afectación extraganglionar: 10-15% afectando a médula ósea (lo más frecuente),

pulmón, hígado y hueso. Raras las localizaciones cutáneas, SNC, intestino.• VIH: formas diseminadas con síntomas B, afectación medular, hepatoesplénica e

histología de celularidad mixta• Síntomas B 25% fiebre, sudoración vespertina, y pérdida > 10% peso corporal en los

6 meses previos. Fiebre de Pel-Ebstein: de curso oscilante y recurrente en días.• Otros: dolor en las adenopatías coincidiendo con la ingesta de alcohol• Prurito: 20% de los casos (NO es un síntoma B) y puede preceder en meses al

diagnóstico.

DIAGNÓSTICO

Hematología 3


• Anamnesis y exploración física adecuadas (adenopatías blandas indoloras, gomosas, difíciles de explorar)

• Biopsia ganglionar de la adenopatía más significativa (SIEMPRE HAY QUE BIOPSIAR) con morfología y estudio inmunhistoquímico completo

• Analítica completa: VSG, hemograma, bioquímica con función renal y hepática, albúmina

• Serología vírica: VHB, VHC, VIH• Rx torax: masa bulky• TAC cervicotoracobdominopélvica (completo) : extensión ganglionar• Biopsia medular: mandatoria en síntomas B y estadio III-IV• YA NO ES NECESARIA LA LAPAROTOMIA EXPLORADORA (antiguamente si que se

hacia)• Otras: Gammagrafía con Galio PET: útil para valorar la actividad de enfermedad en masas residuales y la

respuesta al tratamiento. Es lo que se está imponiendo actualmente.

* La desaparición precoz del linfoma tras la quimioterapia indica un buen pronóstico

ESTADIFICACIÓN (NO EXAMEN)

Clasificación de Ann-Arbor (modificación Costwolds)

La diferencia entre estadio localizado (1 o 2 regiones pero afectando sólo a un lado del diafragma, es decir, afectación supra o infradiagmática) y no localizado lo marca la afectación del diafragma.

• Estadio I: afectación de una o más regiones al mismo lado del diafragma o una región extraganglionar (IE)

• Estadio II: afectación de dos o más regiones al mismo lado del diafragma o una región ganglionar y otra extraganglionar (IIE) por contigüidad (subíndice nº de regiones afectas)

• Estadio III: afectación ganglionar a ambos lados del diafragma que se puede acompañar de afectación esplénica (IIIS) ó extraganglionar o contigüidad IIIE

-- III1 afectación de ganglios portales, esplénicos ó celíacos-- III2 afectación de ganglios paraórticos, ilíacos y mesentéricos

• Estadio IV: afectación extranganglionar a distancia (médula ósea, pulmón, etc) con o sin ganglios.

Subíndices:• A: ausencia de síntomas B• B: presencia de síntomas B• X: masa “bulky” (cuando la masa es > 10 cm o > 1/3 diámetro cardiotorácico• E: afectación extraganglionar por contigüidad a una región ganglionar afecta

PRONÓSTICO

• Factor Pronóstico: variable que nos permite predecir la evolución clínica del pacientes-- Pronóstico (para supervivencia o intervalo a la progresión)-- Predictivo (para la respuesta al tratamiento)

Hematología 4


• Los más aceptados a ambos lados del Atlántico:-- Estadio: localizada (I-IIA, 45%) versus avanzada (IIB, III-IV 55%)-- Síntomas B-- Masa bulky

• Los factores pronóstico más útiles se extraen del análisis de series largas de pacientes tratados en mayor o menor grado de manera homogénea.

ESTADIOS AVANZADOS

• Índice Pronóstico Internacional: -- edad ³ 45 años -- sexo masculino -- estadio IV -- albúmina < 4 g/dL

-- hemoglobina < 10.5 g/dL -- leucocitos ³ 15 x 109/L -- linfopenia < 0.6 x 109/L ó < 8% de leucocitos totales

Cada factor de mal pronóstico tiene 1 pto de valor, conforme más puntos haya menor será la supervivencia. Atención cuando sumen 3 o más puntos (suelen ser varones de edad avanzada).

ESTADIOS LOCALIZADOS

• Masa bulky mediastínica• VSG elevada• ³ 3 regiones afectas

TRATAMIENTO

Antigüamente la estrella del tratamiento era la radioterapia, actualmente se prefiere la quimioterapia. En realidad la RT es un buen tratamiento pero existen muchas recaídas y toxicidad a largo plazo (a los 20 años aprox.), (sobre todo se está viendo en personas que recibieron tratamiento radioterápico hace 30 años).

• Enfermedad curable (75% del global)• Radioterapia- quimioterapia

-- Radioterapia: 75-85% de los pacientes en estadio localizado pero mayor tendencia a la recidiva y toxicidad a largo plazo patología cardiovascular y 2ª neoplasias

-- Reducción progresiva de la extensión de los campos: mantle a radioterapia únicamente en campo afecto dosis: 50 Gy 30-20 Gy

• 5-35% recaídas: rescatar con nueva quimioterapia y otras estrategias como el trasplante de progenitores hematopoyéticos (2º opción)

Estadios localizados: I – II A

• Quimoterapia (ABVD: Doxorrubicina(Adriamicina), Bleomicina ,Vinblastina,Dacarbazina) 3-4 ciclos + radioterapia en campo afecto

Hematología 5


-- Supervivencia libre de recaída a 5 años: 85-90% (un 10-15% no responde al tratamiento)

-- Supervivencia global > 95%

• Esquemas de quimioterapia-- MOPP (Mecloretamina (mostaza nitrogenada), vincristina (Oncovin), Procarbazina y

Prednisona): esterilidad a largo plazo, 2ª neoplasias (leucemias)-- Lo que más se usa es el ABVD: más efectivo, menos tóxico y menor

esterilidad-- Esquemas híbridos (MOPP/ABV) no superiores a ABVD

• Tendencia actual: reducción progresiva de la dosis de radioterapia para disminuir la toxicidad a largo plazo (patología cardiovascular y 2º tumores (15-20% a 20 años).

Estadios avanzados: IIB, III-IV

• Quimioterapia (ABVD) 6-8 ciclos• Otros esquemas: No tienen una clara superioridad: BEACOPP (a dosis altas si parece

tener más supervivencia, pero es más tóxico) , Stanford V, Híbridos NO superioridad clara a ABVD, mayor toxicidad infecciosa y posible a

largo plazo (mielodisplasias)• Papel de radioterapia sobre masas bulky: dudoso.• Podría beneficiar a pacientes en los que quede actividad dentro de la masa• Pronóstico: ABVD tasa de respuestas completas 85% -- Supervivencia libre de progresión-5 años (libres de recaídas): 65-75% -- Supervivencia global-7 años: 85%-95%

Recaídas

• 5-10% enfermedad localizada versus 20-30% enfermedad avanzada • El porcentaje y la evolución dependen de:

-- Tipo de tratamiento recibido: RT- MOPP – ABVD-- Intervalo diagnóstico-recaída: precoz versus tardía

• Patrones:-- Enfermedad refractaria: NO responde a 1ª línea (10%)-- Recaída precoz (en los primeros 12 meses de la RC) (15%)-- Recaída tardía (más allá de los 12 meses) (15%)

• Enfermedad progresiva o recaídas precoces: tratamiento QT de 2ª línea y posterior transplante autólogo de progenitores hematopoyéticos. 20-65% de supervivientes a largo plazo.

• Recaída tardía: se podría volver a tratar con el mismo esquema o con otros que

contengan todos los fármacos activos y conseguir supervivencias prolongadas (RT y/o esquemas tipo MOPP).

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Hematología 7

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