linfoma di hodgkin

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Linfoma di Hodgkin Disordine linfoproliferativo maligno Caratterizzato dalla presenza di cellule di Reed-Stenberg Esuberante componente cellulare reattiva Cellule neoplastiche di derivazione da elementi linfoidi B del Centro Germinativo

Epidemiologia 1% dei nuovi casi tumore per anno 2,7 (M) e 1,7 (F) nuovi caso anno/100.000 abitanti in Italia Costituisce meno del 20% di tutti linfomi Andamento bifasico (15-39 anni) (> 65 anni)

Fattori di rischio eziopatatogenetico Infezione da EBV a) aumento del rischio di LH nei pz. con pregressa infezione da EBV b) pazienti con LHD hanno alto titolo per Ab anti EBV c) il 50% delle cellule di RS contengono frammenti di DNA (episomi) di EBV con caretteristiche monoclonali d) lassociazione EBV e LHD pi frequente nei casi a Cellularit Mista (80%) e) le cellule infettate possono esprimere 3 diverse tipi di proteine di membrana 6-EBNA (Epstein Barr nuclear antigen) LMP 1- (latent membrana protein) 2 e 2B EBER-1 e 2)

Predisposizione genetica (familiarit) risposta infiammatoria abnorme

Linfoma di Hodgkin malattia a cellularit mista: ibridazione in situ per RNA nucleari codificati per EBV (EBER 1 e 2). Colorazione selettiva delle cellule di Hodgkin e delle cellule di Sternberg-Reed; Colorazione fosfatasi immunoalcalina per la proteina latente di membrana codificata per EBV.

Patogenesi molecolare 1 Cellelule HRS (Hodgkin-Reed-Stenberg) CD30 + Associazione con EBV presenza di riarrangiamento clonale delle Immuno-globuline

Appartenenza alla linea B-linfocitaria Monoclonalit delle cellule HRS

Patogenesi molecolare 2 Cellule HRS della forma a Prevalenza Linfocitaria (LP-HL) presentano ipermutazioni somatiche tipiche dellattivazione Blinfocitaria del Centro Germinativo (bcl-6+/CD138-)

Cellule HRS della forma Classica dellHodgkin (C-HL) caratterizzate da mutazioni somatiche sfavorevoli crippling (bcl-6/CD138+; bcl-6+ e CD138+) normalmente destinate allapoptosi Interazione LMP-1con i recettori dellapoptosi (CD30; CD40; FAS; TNF) Interazione LMP e aumentata produzione IL-10 e TGF alterazione delle proteine di membrana che impediscono il riconoscimento da parte dei T linfociti

Midollo Osseo e Sangue perifericoCellula B precursore Linfocita B vergine

LinfonodoLP-HL Ipermutazioni somatiche ongoing bcl-6+/CD138 -

Marginalzone Mantle zone Germinal centre

Plasmacellule

C-HL Mutazioni somatiche crippling (sfavorevoli)

45% bcl-6/CD138e bcl-6/CD138+

55% bcl-6/CD138+

Classificazione REAL(1994) WHO (1999) 1) Linfoma di Hodgkin a predominanza linfocitaria 2) Linfoma di Hodgkin classico: Ricco di linfociti Slero-nodulare Cellularit mista Deplezione linfocitaria

Linfoma di Hodgkin a predominanza linfocitaria nodulare Generalmente interessa un solo linfonodo superficiale e pu restare confinato anche senza terapia Follicoli voluminosi con limiti fra Mantello e CG irregolari e non distinguibili, col progredire i follicoli si trasformano in grossi noduli Allinterno cellule voluminose (cellule LeH) con nucleo irregolare, polibato (cellule pop-corn) e piccoli nucleoli, citoplasma pallido, di derivazione dai centroblasti del CG Fenotipo: esprimono alcuni o tutti i marcatori B-linfocitari (CD19, CD20, CD22, CD79a) CD45, possono esprimere il CD30, presenza proteina BCL-6.

Architettura nodulare del LH a predominanza linfocitaria

Cellule L e H (cellule pop-corn)

Linfoma di Hodgkin classicocellule neoplastiche Cellule di Reed Stenberg (20-40), abbondante citoplasma debolmente eosinofilo, due nuclei voluminosi o nucleo bilobato, ciascuno con ampio nucleolo (a occhio di civetta) Cellule di Hodgkin, mononucleate di dimensioni minori, nuclei con cromatina dispersa con uno o pi nucleoli cellule lacunari (variet sclero-nodulare) cellule sarcomatose (variet deplezione linfocitaria) cellule mummificate Fenotipo: CD30; CD15; CD40; CD138 (rari CD20 e CD3)

Cellula di Reed Stemberg binucleata

Linfoma di Hodgkin classicoVariet istologiche LH classico variet ricco di linfociti forma diffusa in cui le cellule di accompagnamento sono piccoli linfociti le cellule di RS sono rare LH classico variet sclero-nodulare (60-70%), bande di connettivo collagene a partenza capsulare che sepimentano il linfonodo formando grossi noduli (la quantit di sclerosi varia ampiamente), le cellule neoplastiche sono cellule lacunari, le cellule di accompagnamento sono GN, GE, Istiociti Plasmacellule

LH classico variet a cellularit mista simile per composizione alla variante sclero-nodulare, privo di bande fibrose, cellule di R-S piuttosto abbondanti

LH classico variet a deplezione linfocitaria meno frequente, prognosi peggiore, linfonodi ipocellulati e sclerotici, si distinguono una forma fibrosa e una reticolare, la fibrosi non parte dalla capsula, cellule di accompagnamento scarsi linfociti

LH classico variet ricco di linfociti

LH classico variet a deplezione linfocitaria

LH classico variet a cellularit mista

LH classico variet sclero-nodulare

Presentazione clinica Lesordio della malattia pu essere subdolo le adenopatie superficiali sono spesso asintomatiche talvolta sono inizialmente coinvolti solo linfonodi profondi la sintomatologia sistemica speso assente (< 50%) ed aspecifica

Presentazione linfonodale Le adenopatie superficiali (70% laterocervicale e sopraclaveare, 20% ascellare, 10% inguinale) linfonodi (unici o multipli contigui) di volume aumentato, consistenza duro-parenchimatosa, non dolenti, inizialmente mobili e poi tendenti a confluire

Le adenopatie profonde (20-30%) sede mediastinica: prevalente interessamento del mediastino anteriore, a lungo asintomatiche, con laumentare delle dimensioni (bulky mediastinal adenopathy) -> sintomatiche fino alla sindrome mediastinica

localizzazione sottodiaframmatica: Milza lorgano pi frequentemente interessato (35%), splenomegalia presente nel 10% dei pazienti allesordio, in ordine decrescente sono interessati i linfonodi lomboaortici, paracavali e periaortici

Presentazione extralinfonodale Esordio extranodale raro Epatica, osteomidollare, polmonare, tratto gastroenterico, rinofaringe e SNC Pi importanti per la prognosi e pi frequente, la disseminazione secondaria ai siti extranodali che viene distinta in: a) invasione per contiguit, esprime una aggressivit locale (E) b) interessamento a distanza rispetto alla localizzazione primitiva, indica una tendenza alla disseminazione per via ematica (IV)

Sintomi Sistemici Febbre (30%) continua o remittente Sudorazione (notturna e profusa) Calo ponderale (10% del peso corporeo nei 6 mesi precedenti) Prurito (10-20% dei casi) non incluso come sintomo B Sintomi aspecifici intolleranza allalcool, manifestazioni cutanee, manifestazioni neurologiche, manifestazioni renali

manifestazioni ematologiche: Eosinofilia, anemia ipo o normocromica, citopenie autoimmuni

Stadiazione (Ann Arbor) Stadio I: coinvolgimento di una singola regione linfonodale o struttura linfatica Stadio II: coinvolgimento di due o pi regioni linfonodali o strutture linfatiche dallo stesso lato del diaframma Stadio III: coinvolgimento di aree linfonodali o strutture linfonodali da entrambi i lati del diaframma Stadio IV: coinvolgimento extranodale non catalogabile come semplice lesione da contiguit a) sintomi: A = assenza di sintomi sistemici B = Presenza di uno o pi sintomi (febbre >38, calo ponderale >10% negli ultimi 6 mesi, sudorazione notturna profusa nel corso dellultimo mese

b) E = coinvolgimento extranodale per contiguit con unadenopatia, c) non previsto

Stadiazione (Cotswolds) Stadio I: idem Stadio II: come prima, ma il coinvolgimento linfonodale viene suddiviso in 3 regioni: a) mediastino; b) ilo sn, c) ilo dx. Il numero di aree linfonodali viene precisato con suffisso (II4)

Stadio III: come prima ma in pi viene fatta la distinzione: III 1: positivit limitata ai linfonodi delladdome superiore; III 2: positivit estesa ai linfonodi delladdome inferiore

Stadio IV: idem a) sintomi: A e B = idem b) E = idem c) X = Malattia bulky a livello mediastinico definita come massa > 1/3 del diametro toracico a livello T5, o singola adenopatia con diametro > 10 cm

Diagnosi e Stadiazione Diagnosi: anatomo-patologica (biopsia linfonodale, agobipsia TAC guidata, laparoscopia)

Esami utili per lo staging: Esami di laboratorio: emocromo con FL, VES, dosaggio albumina sierica, LDH, test di funzionalit epatica (bilirubinemia, PA, -GT, AST, ALT, test virologici (HIV, HCV, HBV), beta2-microglobulinemia, funzionalit renale, uricemia

Esami radiologici e tecniche di imaging: Rx torace, TAC, Ecografia, RMN, Scintigrafia con gallio, PET, TAC-PET

Biopsia osteomidollare Studio funzionalit cardiaca e polmonare, alcuni test ormonali

Linfoma di Hodgkin: scansioni TC

Torace, che mostra ingrossamento dei linfonodi paratracheali mediastinici e anteriori

Addome che mostra importante ingrossamento dei linfonodi paraortici

Pelvi che mostra importante linfoadenopatia inguinale bilaterale e pelvica

Criteri prognostici Definizione in base ai fattori di rischio dei diversi gruppi di trattamento (EORTC): distinzione in gruppi Stadio precoce favorevole (Stadi I-II senza fattori di rischio) Stadio precoce sfavorevole (intermedio) (Stadi I-II con pi di 1 fattore di rischio Stadio avanzato (Stadi III e IV)

Fattori di rischio: a) grande massa mediastinica b) et> 50 anni c) VES elevata d) pi di 4 sedi coinvolte

Score prognostico per LH in fase avanzata International prognostic score (IPS) fattori presenti alla diagnosi:Albumina < 4g/dl Hb < 10,5 g/dl sesso maschile et > 45 anni IV stadio (Ann Arbor) leucocitosi > 15.000 lin

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