Nefropatii Glomerulare Proliferative (Glomerulonefrite)

Download Nefropatii Glomerulare Proliferative (Glomerulonefrite)

Post on 11-Oct-2015

12 views

Category:

Documents

0 download

DESCRIPTION

Nefrologie

TRANSCRIPT

NEFROPATII GLOMERULARE MANIFESTATE PRIN SINDROM NEFRITIC (GLOMERULONEFRITE)Actualizarea informatiilor din acest material va avea loc la cursurile si stagiile Modulului de Nefrologie4.2. NEFROPATII GLOMERULARE PROLIFERATIVE (GLOMERULONEFRITE)I. GN acut post-streptococic (GNAPS)Este asociat infeciilor cu streptococ beta-hemolitic grup A, tipurile nefritigene (mai ales tipul 12). Localizarea infeciei poate fi faringian (n regiunile temperate) sau cutanat (n regiunile tropicale). Se ntlnete predominant la copii ntre 2-10 ani, dar au fost raportate cazuri i la aduli, n special tineri. Este mai frecvent la sexul masculin (raport B/F = 2/1) i n rile n curs de dezvoltare. Patogeneza este imun. Zimogenul streptococic (exotoxina B) se depune la nivelul capilarelor glomerulare, unde induce activarea complementului pe cale altern, fie direct, independent de Ac, fie dup formarea de complexe imune Ag-Ac in situ. n plus, Ac anti-streptococici pot reaciona ncruciat cu Ag glomerulare.Clinic, GNAPS debuteaz la 1-12 sptmni (cel mai frecvent, la 2-3 sptmni) de la infecia streptococic i se manifest prin sindrom nefritic acut: edeme (iniial localizate la fa, pleoape, ulterior perimaleolare, pretibiale, chiar anasarc), HTA (moderat, dar se poate complica la copii cu encefalopatie hipertensiv sau edem pulmonar acut), oligurie, proteinurie < 0,5-1 g/24 ore, hematurie microscopic sau macroscopic (30%), cilindri hematici. n ser, C3 i CH50 sunt sczute (ca urmare a activrii complementului pe cale altern), dar C1q, C2 i C4 sunt normale. Se regsesc Ac anti-streptococici, precum ASLO sau anti-DNA-aza B, n titru crescut. Uneori, pot apare crioglobuline (de tip III).Din punct de vedere anatomo-patologic, GNAPS este o GN proliferativ difuz endocapilar. n MO se observ un infiltrat celular difuz cu monocite, limfocite, neutrofile i eozinofile n lumenul capilar i proliferare celular endotelial i mezangial. n funcie de localizarea complexelor imune, exist trei tipuri de GNAPS: (1) cu depozite granulare fine de IgG i C3 n mezangiu i n pereii capilarelor, subendotelial (30%) form ntlnit n faza precoce a bolii, (2) cu depozite granulare mari, neregulate (humps) de-a lungul anselor capilare, subepitelial (30%) i (3) cu depozite mezangiale (40%). Un numr mic de cazuri (< 5%) asociaz proliferare extracapilar (crescents).Prognosticul este excelent n marea majoritate a cazurilor. Durata evoluiei este, de obicei, 4-7 zile. n faza de rezoluie a bolii poate apare un sindrom nefrotic (20%) pasager. Vindecarea cu funcie renal normal este regula (95%), dei anomalii urinare asimptomatice pot persista pn la 2 ani. Formele cu proliferare extracapilar evolueaz cu insuficien renal rapid progresiv. De regul, PBR nu este necesar n GNAPS. Aceasta este indicat numai n caz de: insuficien renal prelungit peste 2-4 sptmni, sindrom nefrotic persistent peste 2-3 luni, hematurie macroscopic recidivant i lipsa normalizrii C3 dup 8 sptmni.Tratamentul GNAPS este nespecific. Corticosteroizii sunt indicai numai n cazurile rapid progresive. Prevenirea se bazeaz pe tratarea cu antibiotice (penicilin) a infeciilor streptococice.II. GN din endocardita bacterianEndocardita bacterian (EB) poate fi subacut (cauzat, de obicei, de Streptococcus viridans) sau acut (produs, cel mai frecvent, de Staphylococcus aureus). n studii necroptice, GN au fost evideniate n 25% din cazurile de EB subacut i 40% din EB acut.GN din EB este secundar depunerii de complexe imune la nivelul glomerulilor, complexe ce au n componen Ag bacteriene. Anatomo-patologic, se caracterizeaz prin infiltrate cu neutrofile i monocite, proliferare endotelial i mezangial i depozite granulare de IgG, IgM i C3 n mezangiu i pe versantul extern (subepitelial) al capilarelor. Leziunile pot fi focale sau difuze. Formele focale se manifest prin sindrom nefritic acut, cu proteinurie minim i insuficien renal uoar, neprogresiv, sau anomalii urinare asimptomatice. Forma difuz are evoluie mai sever, uneori cu sindrom nefrotic sau insuficien renal rapid progresiv. Hematuria este ntotdeauna microscopic. n ser, C3 i C4 sunt sczute (70-90%), uneori apar crioglobuline (tip III).Diagnosticul EB se bazeaz pe hemoculturi i pe evidenierea vegetaiilor valvulare la examenul echocardiografic. Tratamentul implic antibioterapie i, eventual, protezare valvular.III. GN asociate hepatitelor virale1. GN asociat infeciei cu virus hepatitic B se ntlnete n special la copii i n zonele geografice cu hepatit B endemic. Afectarea glomerular este mediat prin depozite de complexe imune ce conin diverse Ag ale VHB (HBs, HBc, Hbe). Au fost descrise mai multe tipuri de GN asociate VHB, dintre care cele mai frecvente sunt forma membranoas (cu depozite de CI subepiteliale) i forma membrano-proliferativ (cu depozite subendoteliale), mai rar nefropatie cu IgA. n glomeruli se gsesc depozite de IgG, C3 i Ag virale. n ser C3 i C4 sunt sczute. Uneori, sunt implicate crioglobuline (tip II). n plus, hepatita cu VHB se poate complica cu poliarterit nodoas (PAN) i afectare vascular renal secundar. GN membranoas este mai des ntlnit la copii i se manifest, de obicei, cu sindrom nefrotic, dar se remite adesea spontan i evolueaz rareori spre IRC terminal. La aduli apare mai frecvent forma membrano-proliferativ, iar prognosticul este mai nefavorabil dect la copil (20% progreseaz ctre IRC terminal). Tratamentul const n interferon-alfa-2b i medicamente antivirale (lamivudina).2. GN asociat infeciei cu virus hepatitic C apare la muli ani de la infecia iniial. Histologic, n majoritatea cazurilor, este vorba de o GN membrano-proliferativ (GNMP) tip I secundar unei crioglobulinemii mixte, de tip II. (Peste 80% dintre cazurile de GNMP crioglobulinemic sunt asociate infeciei cu VHC). n IF, se gsesc depozite imune de IgG, IgM (cu activitate de factor reumatoid) i C3, subendoteliale i mezangiale.Mai rar, n hepatita cu VHC au fost descrise i alte tipuri de afectare renal: GNMP non-crioglobulinemic, nefropatie membranoas, nefropatie cu IgA, glomeruloscleroz focal i segmentar, GN proliferativ endocapilar, GN fibrilar, vasculit necrozant a vaselor mici intrarenale. GNMP crioglobulinemic se poate manifesta prin sindrom nefritic (30%), sindrom nefrotic (20%) sau anomalii urinare asimptomatice (50%). Adesea apare insuficien renal, care poate avea o evoluie indolent sau progresiv.La 80% dintre pacieni transaminazele serice sunt normale, iar istoricul de hepatit acut adesea lipsete, n schimb, biopsia hepatic evideniaz ciroz n 50% din cazuri. Semnele de crioglobulinemie sistemic (artralgii, purpur, astenie muscular, sindrom Raynaud) sunt observate la circa jumtate din cazuri. n ser se constat scderea C3 i C4 i prezena factorului reumatoid. Ocazional, pot apare manifestri de vasculit sistemic sever i insuficien renal rapid progresiv.Tratamentul cu interferon alfa-2b ribavirin, timp de 6-12 luni, duce la scderea proteinuriei, dar nu i a creatininemiei, iar dup ntreruperea tratamentului, de regul se constat recderea infeciei cu VHC i a GN. Ribavirina singur se poate folosi la pacienii cu intoleran la IFN, dar este contraindicat la cazurile cu insuficien renal (RFG < 50 ml/min). n crioglobulinemia acut sever (cu vasculit, insuficien renal rapid progresiv i/sau afectare neurologic), terapia cu interferon este iniial contraindicat: n aceste cazuri, tratamentul se ncepe cu imunosupresoare (corticoizi + ciclofosfamid) i plasmaferez, iar interferonul se introduce abia dup 2-4 luni. Corticoterapia asociat cu interferon poate ameliora pe termen scurt formele severe de GN, dar nu influeneaz prognosticul pe termen lung. n plus, corticoterapia poate favoriza replicarea viral i are numeroase efecte adverse care i limiteaz utilizarea. n cazurile severe s-a mai ncercat rituximab (un Ac monoclonal anti-CD20), cu rezultate imediate favorabile (scderea nivelului crioglobulinelor serice i ameliorarea vasculitei), dar beneficiile pe termen lung nu sunt clare.IV. Alte GN post-infecioaseNumeroase bacterii au fost identificate la originea unor GN: streptococi, stafilococi, pneumococ, enterobacteriacee, Neisseria meningitidis, Brucella, Salmonella, Yersinia, Legionella, Leptospira, Treponema pallidum, Rickettsia. Sediul infeciei primare poate fi extrem de variat (ORL, dentar, digestiv, uro-genital etc). Se ntlnesc mai frecvent la alcoolici i diabetici. Histologic, se caracterizeaz prin proliferri endo- sau/i extracapilare. De asemenea, au fost descrise GN asociate unor infecii parazitare cronice, n special tropicale: Plasmodium, Schistosoma, Leishmania donovani, Tripanosoma brucei, Echinococcus granulosus etc. Mecanismele patogenice nu sunt bine cunoscute. Formele histologice sunt GN membrano-proliferative (manifestate prin anomalii urinare asimptomatice sau sindrom nefritic) sau membranoase (de obicei, cu sindrom nefrotic).V. GN mezangio-proliferativeReprezint un grup polimorf din punct de vedere clinic i imunopatologic. Se pot manifesta prin SN, insuficien renal sau anomalii urinare asimptomatice. n IF, se pot ntlni depozite de IgA (nefropatia cu IgA), depozite izolate de IgG sau C3, depozite de IgM (nefropatia cu IgM), depozite de IgG i C1q (nefropatia cu C1q) sau absena depozitelor imune.1. Nefropatia cu C1qEste o boal rar, ce se caracterizeaz prin depozite mezangiale de C1q, alturi de IgG, IgM i C3, n absena semnelor clinice sau serologice de lupus eritematos sistemic. Clinic, SN apare n 40-50% din cazuri, adesea nsoit de hematurie. Nivelul complementului seric este normal. n MO se pot observa o mare varietate de leziuni, de la GLM la GSFS sau GN mezangio-proliferativ. O form de nefropatie cu C1q a fost descris i la pacienii cu HIV/SIDA (deosebit de HIVAN).Cazurile cu SN persistent evolueaz progresiv spre IRC terminal (50% la 5 ani). Nu exist tratament eficace. La pacienii cu anomalii urinare asimptomatice sunt posibile remisiuni spontane. 2. Nefropatia cu IgA (GN cu depozite mezangiale de IgA sau boala Berger)Este o GN primitiv, caracterizat prin depozite mezangiale de IgA, asociate cu grade variabile de proliferare mezangial i expansiune a matricii mezangiale.Este cea mai frecvent NG primitiv pe plan mondial (20-30% din toate NG primitive cronice). Incidena geografic este variabil: se ntlnete mai des n Europa de Sud i n Asia, mai rar n SUA. Predomin la sexul masculin (B/F = 2/1). Poate apare la orice vrst, dar vrful incidenei se afl n decadele a 2-a i a 3-a de via; este ntlnit rareori peste 50 ani. De asemenea, este rar la rasa neagr.Nefropatia cu IgA se poate manifesta clinic prin: Episoade de hematurie macroscopic (50-60%), de obicei declanate n contextul unor infecii respiratorii sau digestive. (Spre deosebire de GNAPS, hematuria apare la < 48 ore de la debutul infeciei). Se asociaz cu proteinurie n cantitate mic. Este forma cea mai frecvent la brbaii tineri < 25 ani. Hematurie microscopic persistent (30%), asimptomatic, descoperit fortuit, cu ocazia unor examene medicale sistematice. Proteinuria este variabil. Se ntlnete mai frecvent > 25 ani. Sindrom nefritic acut sau sindrom nefrotic (10%). Hipertensiunea arterial este frecvent. Uneori poate lua o form malign.Funcia renal este de obicei normal n momentul diagnosticului. Rareori, boala debuteaz cu insuficien renal acut (< 5%), secundar unei hematurii masive (necroz tubular acut) sau asocierii de crescents. Circa 10-20% din cazuri se prezint cu insuficien renal cronic, ca urmare a unei evoluii anterioare ndelungate, neglijate.Explorrile de laborator pot evidenia: IgA serice crescute (> 50%), complexe imune circulante cu IgA (> 50%), complement seric normal, un factor reumatoid de tip IgA (80%), ANCA de tip IgA (uneori).Puncia-biopsie renal este indispensabil pentru diagnostic. n MO se observ hipercelularitate mezangial focal sau difuz, cu expansiunea matricii mezangiale. La aceste leziuni se pot asocia: leziuni segmentare necrozante (rar), crescents (rar), fibroz interstiial, atrofie tubular, scleroz vascular (n cazurile avansate). n IF se evideniaz depozite mezangiale de IgA i C3 (C1q i C4 sunt de regul absente, ceea ce sugereaz c activarea C de ctre IgA se face pe calea altern); se adaug foarte frecvent depozite de IgG i IgM.Patogeneza bolii este complex; mecanismele implicate sunt multiple, variabile de la caz la caz.Factori genetici sunt cu siguran implicai, deoarece au fost descrise cazuri familiale de nefropatie cu IgA, n care ar putea fi implicate mai multe mutaii genetice.Sistemul IgA. Moleculele de IgA monomerice se unesc prin puni (lanuri J), pentru a forma dimeri sau polimeri de IgA (pIgA). Marea majoritate a pIgA sunt produse de sistemul imun al mucoaselor i sunt de dou tipuri: IgA1 i IgA2. Producia lor este sub controlul celulelor T. O cantitate mic ajunge n circulaie. Majoritatea IgA serice sunt IgA1 monomerice, provenite din mduva osoas.Natura i originea IgA glomerulare. Majoritatea IgA mezangiale sunt de tip pIgA1, cu origine medular. La pacienii cu nefropatie cu IgA, producia medular de pIgA1 este crescut, iar producia mucoas este redus. IgA serice sunt crescute la 50-60% dintre bolnavi.Mecanismul depunerii mezangiale a IgA. Complexele imune cu IgA se pot forma n circulaie sau intrarenal (in situ). S-a suspectat depunerea mezangial a unui Ag viral, bacterian sau de alt natur. Clearance-ul IgA ar putea fi redus n nefropatia cu IgA. S-a mai luat n considerare i un mecanism fizico-chimic (neimun) care ar favoriza depunerea mezangial a pIgA1.Glicozilarea anormal a IgA1. S-a demonstrat c n nefropatia cu IgA exist o glicozilare anormal (deficit de galactozilare) a IgA1 i c aceasta se poate asocia cu: scderea clearance-ului IgA1 din circulaie, o tendin la autoagregarea IgA i la agregarea cu IgG i o interaciune direct IgA-matrice mezangial. Sursa acestor IgA1 anormale par s fie mduva osoas sau amigdalele palatine.Mecanismele lezrii mezangiale. Depunerea de IgA sau de complexe imune cu IgA duce la: (a) activarea celulelor mezangiale prin intermediul unor receptori specifici pentru IgA i (b) activarea local a complementului pe calea altern. Rezultatele acestor fenomene sunt: stimularea proliferrii celulelor mezangiale, creterea activitii secretorii a acestora (producie de PDGF, TGF beta, TNF i MIF) i activarea consecutiv a celulelor tubulare.Depozite mezangiale de IgA se pot ntlni i n alte afeciuni: Nefropatia lupic poate prezenta depozite importante de IgA, dar depozitele de IgG sunt totui predominante i se asociaz cu depozite de C1q; survine ntr-un context clinic i serologic sugestiv de LES. Ciroza hepatic se poate nsoi de depozite de IgA n 1/3 din cazuri, de obicei asimptomatice. Enteropatia glutenic se nsoete de depozite glomerulare de IgA n 1/3 din cazuri (Ac anti-gliadin de tip IgA), de obicei asimptomatice. Nefropatia secundar infeciei cu HIV se caracterizeaz printr-o glomeruloscleroz focal, nsoit uneori de depozite de IgA Rar, depozite de IgA au fost raportate n boli ca: granulomatoza Wegener, sindromul Goodpasture, dermatita herpetiform, unele spondilartrite seronegative, tuberculoza diseminat, boli inflamatorii cronice intestinale, deficitul de alfa-1-antitripsin, hipotiroidia etc.Purpura Henoch-Schnlein (vezi capitolul referitor la vasculitele sistemice) este considerat forma sistemic a aceleiai entiti patogenice ca i nefropatia cu IgA.Evoluia nefropatiei cu IgA este prelungit i adesea imprevizibil. Remisiuni complete spontane sunt posibile n 5-30% din cazuri (mai frecvente la copii, mai rare la aduli). Episoade recidivante de hematurie macroscopic, secundare unor infecii, sunt relativ frecvente; unele se nsoesc de insuficien renal acut reversibil. Insuficiena renal cronic terminal survine la 5-25% dintre pacieni dup 10 ani i la 25-50% dup 20 ani de evoluie a bolii. Factori de prognostic nefavorabil sunt: Clinico-biologici: sexul masculin, vrsta tnr la debutul bolii, hematuria microscopic persistent, HTA (necontrolat), proteinuria > 1 g/zi, insuficiena renal la debut, hiperuricemia; Histologici: proliferarea difuz, glomeruloscleroza avansat (> 50% din glomeruli), prezena crescents, fibroza interstiial, leziunile arteriolare.Tratamentul nefropatiei cu IgA rmne controversat. Pacienii fr factori de risc (cu funcie renal normal, TA normal i anomalii urinare minime) au o evoluie benign i nu necesit tratament specific, ci doar supraveghere (majoritatea nefrologilor nici nu efectueaz PBR la astfel de cazuri). Pe de alt parte, la pacienii cu factori de risc de progresie (TAs > 130 mm Hg, hematurie microscopic persistent, proteinurie > 0,5 sau 1 g/zi i/sau IRC la prezentare), se recomand: IECA i/sau ARA II sunt metodele terapeutice al cror beneficiu a fost cel mai clar demonstrat. Obiectivele sunt scderea TA < 130/80 sau chiar < 125/75 mm Hg i a proteinuriei < 0,5 g/zi. Combinaia IECA + ARA II este superioar fiecreia din cele dou clase de medicamente n parte, att pentru scderea TA, ct i a proteinuriei. Asocierea unui diuretic tiazidic n doz mic poate crete aceste efecte. Amigdalectomia are beneficii discutabile, n absena unor studii randomizate, controlate. Corticoterapia se indic la pacienii cu proteinurie > 1 g/zi, precum i la cei cu proteinurie < 1 g/zi, dar care progreseaz sub IECA sau ARA II. Pozzi i Locatelli recomand urmtoarea schem: metilprednisolon I.V., 1 g/zi ( 3 zile, la nceputul lunilor 1,3 i 5, plus prednison P.O. 0,5 mg/kg la 2 zile, timp de 6 luni. Acest tratament amelioreaz prognosticul funcional renal pe termen lung (5 ani). Terapia imunosupresiv, cu ciclofosfamid (sau azatioprin? sau ciclosporin?) se recomand la cazurile cu evoluie rapid progresiv i crescents la PBR, precum i la cazurile rezistente la corticoizi. n formele crescentice severe se poate indica i plasmaferez. Ciclofosfamida are efecte adverse severe, n special toxicitate gonadal la tineri. Azatioprina, asociat cu prednison, ar putea limita evoluia bolii severe, dar datele actuale sunt insuficiente n acest sens. Ciclosporina poate reduce proteinuria pe termen scurt, dar nu a demonstrat beneficii pe termen lung. Micofenolatul mofetil este nc n curs de evaluare. Uleiul de pete (ce conine acizi grai omega-3 polinesaturai, Omacor) a fost recomandat la pacienii cu insuficien renal lent progresiv sau/i proteinurie > 1 g/zi. Ar avea efecte antiinflamatorii, antiagregante i vasodilatatoare, prin competiie cu unii derivai ai acidului arahidonic. Totui, beneficiul acestui tratament este limitat.Alte metode terapeutice (anticoagulante, antiagregante plachetare, danazolul, Ig I.V. etc) nu au produs rezultate semnificative.Analize recente ale studiilor terapeutice realizate pn n prezent au condus la formularea urmtoarelor recomandri terapeutice, n funcie de modul de prezentare clinic a bolii (Barratt i Feehally, 2006 i Locatelli et al, 2006): Transplantul renal i recidiva nefropatiei cu IgA pe rinichiul transplantat. Nefropatia cu IgA recidiveaz frecvent: n 10-20% din cazuri dup 3 ani i n 30-40% dup 5 ani de la transplant. Recidiva nu este mpiedicat de regimurile imunosupresive anti-rejet clasice (cu ciclosporin, prednison i azatioprin sau MMF). Poate determina pierderea grefonului dup civa ani, dar uneori are doar expresie histologic, fr manifestri clinice.VI. GN membrano-proliferative (GNMP)Reprezint un grup de GN similare morfologic, dar distincte din punct de vedere patogenic. Se caracterizeaz prin proliferare endocapilar i ngroarea MBG.1. GNMP de tip I (GN mezangio-capilar)Se ntlnete cel mai adesea la copii mari i aduli tineri, dar poate surveni la orice vrst. Patogeneza bolii este mediat prin complexe imune, depozitate n mezangiu i n pereii capilarelor glomerulare. GNMP de tip I poate fi primitiv sau secundar unor boli infecioase (endocardita subacut, hepatitele virale, osteomielita), autoimune (crioglobulinemia mixt) sau neoplazice. Hepatita cronic cu VHC este responsabil de 10% (n SUA) pn la 60% (n Japonia) sau 80% (n Italia) din cazurile de GNMP tip I.Din punct de vedere morfopatologic, leziunile sunt difuze i globale. n MO, glomerulii sunt mrii i prezint o proliferare mezangial sever, care determin un aspect de hipersegmentare (de unde numele de GN lobular). Impregnarea argentic relev duplicarea MBG (comparat uneori cu ine de tramvai sau dublu contur). n 20% din cazuri se poate asocia i proliferare extracapilar. IF evideniaz depozite granulare de Ig i C3 subendoteliale i mezangiale. n ME se poate observa c ngroarea i duplicarea MBG sunt consecina proliferrii marcate a celulelor mezangiale, care se insinueaz n zona subendotelial i se asociaz cu formarea unei noi MBG ntre aceste celule i celulele endoteliale. Clinic, GNMP de tip I se prezint cu sindrom nefrotic impur (cel mai frecvent), sindrom nefritic cronic sau anomalii urinare asimptomatice. Uneori, apar cilindri hematici. n ser, se constat adesea nivele persistent sczute ale C4, ceea ce sugereaz activarea complementului pe calea clasic.Tratamentul GNMP de tip I primitive se bazeaz, n special, pe msuri nespecifice de nefroprotecie (controlul TA este foarte important). Pacienii (indiferent de vrst) cu proteinurie sub-nefrotic, hematurie microscopic i funcie renal normal trebuie supravegheai (control trimestrial) i, eventual, tratai cu IECA.La copiii cu cu sindrom nefrotic sau insuficien renal incipient, se indic corticosteroizi n doze mari: prednison 40 mg/m2 la 2 zile, timp de cel puin 6-12 luni. La aduli, steroizii sunt, n general, ineficace. Pe baza experienei personale, n Clinica de Nefrologie Iai, noi recomandm, totui, la pacienii cu sindrom nefrotic sau insuficien renal moderat, stabil, un tratament de prob cu prednison 1 mg/kg/zi, timp de o lun. Dac proteinuria scade cu ( 50%, se continu corticoterapia ca n GSFS; n caz contrar, se oprete. Se mai pot ncerca antiagregante plachetare (care ar reduce proliferarea celular): aspirin 325 mg/zi sau/i dipiridamol 75-100 mg ( 3/zi, timp de minimum 12 luni, dar eficacitatea acestui tratament este incert. Mai recent, micofenolatul mofetil, n combinaie cu steroizi, a dat rezultate bune pe termen scurt, n cteva cazuri raportate.Pacienii, copii sau aduli, cu insuficien renal rapid progresiv sau cu deteriorare brusc a funciei renale (mai ales dac se asociaz leziuni histologice de proliferare crescentic), necesit tratament cu corticosteroizi (metilprednisolon, urmat de prednison) i ciclofosfamid.ents should be avoided Evoluia bolii este lent progresiv, remisiunile spontane sunt rare. Factorii de prognostic negativ sunt: vrsta tnr la debut, SN persistent, proliferarea extracapilar i insuficiena renal prezent la data diagnosticului. Jumtate dintre pacieni ajung la IRC terminal dup 10 ani de evoluie.2. GNMP de tip II (boala depozitelor dense)Este o boal rar, ntlnit, de regul, la copii ntre 5-15 ani.Se caracterizeaz prin depozite de complement n MBG i n matricea mezangial. Cauza este necunoscut, dar la > 80% dintre pacieni se gsete n ser un auto-Ac de tip IgG, numit factorul 3 nefritic (C3NeF), care stabilizeaz C3bBb, convertaza cii alterne a cascadei complementului, prelungind astfel activitatea sa biologic. Aceast activare sistemic, necontrolat a complementului constituie probabil baza fiziopatologic a bolii. Anatomo-patologic, leziunile glomerulare sunt difuze i globale. MO relev adesea (dar nu constant) ngroarea MBG i proliferare endocapilar, asemntoare GNMP de tip I. n IF se remarc depozite liniare de C3 n pereii capilarelor, fr depozite de Ig. n ME, aceste depozite apar ca o band dens n centrul MBG i n matricea mezangial. Asemenea depozite se mai pot observa n MB tubular i n lamina elastica arteriolar. Uneori, ele pot apare i la nivel ocular, n membrana coriocapilar a lui Bruch, sub epiteliul retinian pigmentar, determinnd, cu timpul, n 10% din cazuri, reducerea acuitii vizuale i a cmpului vizual.Manifestrile clinice sunt similare GNMP de tip I: anomalii urinare asimptomatice, sindrom nefritic sau sindrom nefrotic impur. Scderea C3 n ser este marcat i aproape constant, indicnd activarea cii alterne. n afar de tulburrile vizuale menionate, GNMP de tip II se mai poate asocia cu lipodistrofie parial dobndit (pierderea grsimii subcutanate n jumtatea superioar a corpului), care precede adesea cu mai muli ani apariia nefropatiei.Nu exist tratament eficace. Corticosteroizii i ciclosporina nu au dat rezultate, iar plasmafereza pare s aib doar un beneficiu limitat. Evoluia bolii este lent progresiv: ca i n GNMP tip I, 50% dintre pacieni ajung n 10 ani la IRC terminal. Transplantul renal este urmat de recidiva bolii pe rinichiul transplantat n aproape 50% din cazuri, n ambele tipuri de GNMP (n trecut, se considera c rata recidivei este mult mai mare n tipul II). VII. GN extracapilare (crescentice sau rapid progresive)GN extracapilare (GNEC) sunt NG caracterizate histologic prin necroz fibrinoid i proliferare intens extracapilar n majoritatea glomerulilor, cu formarea de semilune epiteliale (crescents) n spaiul urinar. Aceste GN au, de regul, o evoluie rapid spre insuficien renal cronic terminal, n cteva sptmni sau luni (pn la 2 ani) de la debut.Epidemiologie. GNEC sunt boli rare (7 cazuri/100.000 loc./an). Se afl la originea a 12% dintre cazurile de IRC terminal de cauz glomerular. Sunt, n general, mai frecvente la vrstnici.Patogenez. Proliferarea extracapilar este consecina unei rupturi focale a MBG, care poate fi indus de Ac anti-MBG, complexul de atac membranar C5-C9, PMN, macrofage sau limfocite T. Consecutiv acestei rupturi, elementele figurate sangvine migreaz n spaiul Bowman. Celulele care prolifereaz sunt, n primul rnd, celulele epiteliale parietale ale capsulei Bowman, la care se adaug celule inflamatorii (macrofage, limfocite T), pentru a forma semilune (crescents, croissants). Macrofagele elibereaz substane procoagulante (tromboplastina tisular) i citokine (IL1, TNF-alfa), care cresc permeabilitatea capilar i stimuleaz expresia receptorilor de adeziune celular. Rezult formarea de trombin i, apoi, de fibrin, care se depune n spaiul Bowman i n glomerul. n faza final, procesul inflamator se stinge progresiv, fiind nlocuit de acumularea de matrice extracelular i fibroz, fenomene controlate de TGF-beta. Astfel, semilunele celulare devin celulo-fibroase i, n final, fibroase.Anatomie patologic. n MO, crescentul celular este format din celule epiteliale i celule inflamatorii, dispuse pe cel puin dou straturi, i poate ocupa o parte (crescent parial) sau totalitatea spaiului urinar (crescent circumferenial). Glomerulul subiacent poate fi comprimat de aceast proliferare i prezint frecvent leziuni de necroz fibrinoid ale anselor capilare. Prezena fibrinei este un marker al rupturii MBG i al caracterului recent al crescentului. n evoluie, celularitatea crescentului este nlocuit progresiv prin acumulare de fibre de colagen, ireversibile. n plus, MO poate furniza elemente sugestive pentru etiologia GNEC: necroze ale anselor capilare n vasculitele necrozante severe, granuloame epitelioide i infiltrat limfocitar periglomerular n granulomatoza Wegener, depozite endocapilare n nefropatia lupic. IF este indispensabil pentru diagnosticul etiologic i permite diferenierea celor trei tipuri principale de GNEC:Tipul I: cu Ac anti-MBG. Aceti Ac sunt de obicei de tip IgG (mai rar IgM sau IgA) i sunt dirijai mpotriva domeniului non-colagenic al lanului a3 al colagenului IV (care se gsete n structuri renale, pulmonare, oculare etc).Tipul II: cu complexe imune. Complexele imune fie provin din circulaie (ca n LES), fie se formeaz in situ (de exemplu, n infecii).Tipul III: cu ANCA. Aceti Ac (anti-neutrophyl cytoplasmic antibodies) pot induce activarea PMN, care elibereaz consecutiv proteaze i radicali liberi de oxigen, precum i lezarea celulelor endoteliale. ANCA sunt, de obicei, de tip IgG, dirijai mpotriva unor proteine coninute n granulele PMN: c-ANCA (anti-proteinaz 3) i p-ANCA (anti-mieloperoxidaz). Din punct de vedere etiologic, GNEC pot fi:A. Primitive: Idiopatice (cu Ac anti-MBG, cu complexe imune sau cu ANCA); Suprapuse peste alte GN primitive (membrano-proliferativ, membranoas, nefropatie cu IgA etc)B. Secundare unor cauze extrarenale:Tabloul clinic al GNEC este, tipic, cel al unei GN rapid progresive (GNRP). GNRP este definit, de obicei, prin dublarea creatininemiei, ntr-un interval mai mic de 3 luni.Debutul poate fi acut (cu hematurie macroscopic, febr, cefalee, artralgii, tulburri digestive, oligurie, sau edem pulmonar acut) ori insidios (cu astenie, subfebrilitate, edeme moderate). Perioada de stare se manifest cu oligurie (pn la anurie complet), uneori edeme (n jumtate din cazuri, discrete), iar TA este normal sau puin crescut.Examenul urinii relev un sindrom nefritic, cu proteinurie moderat (1-2 g/zi, neselectiv, rareori SN), hematurie, cilindri hematici, hialini i granuloi, leucociturie. Se asociaz un sindrom inflamator nespecific (CRP, VSH, fibrinogen crescute etc), iar serologia permite diagnosticul tipului de GNEC: Ac anti-MBG, complexe imune circulante sau ANCA.PBR este adesea necesar, pentru stabilirea diagnosticului de GNEC (crescents), a tipului patogenic (prin IF) i a unor elemente de prognostic.Hemoragiile pulmonare pot apare n diverse circumstane etiologice: sindromul Goodpasture (cele mai severe), LES, micropoliangeita, boala Wegener, purpura reumatoid, crioglobulinemii. Funcia renal este afectat, n majoritatea cazurilor, de la debut i se deterioreaz rapid, evolund inexorabil spre IRC terminal, n absena tratamentului. Factorii de prognostic negativ, din punct de vedere renal, sunt: GNEC cu Ac anti-MBG, vrsta > 60 ani, oliguria, funcia renal alterat la momentul diagnosticului, crescents n > 75% din glomeruli, fibroza interstiial i atrofia tubular.Sindromul GoodpastureSindromul Goodpasture (SG) const n triada: hemoragii alveolare difuze, glomerulonefrit crescentic i prezena n circulaie a Ac anti-MBG.Ac anti-MBG determin leziuni renale i pulmonare, prin legarea lor de Ag Goodpasture din MB glomerular i, respectiv, din MB alveolar. Acest Ag se gsete n domeniul non-colagenic al lanului 3 al colagenului de tip IV. La nivel glomerular, Ac anti-MBG pot induce formarea de crescents fr participarea celulelor imune sau a complementului. n 1/3 din cazuri se asociaz i ANCA.SG este o boal rar, reprezentnd circa 10% dintre GN rapid progresive. Se ntlnete n special la brbai ntre 20-30 de ani i la femei ntre 60-70 de ani. Manifestrile clinico-biologice cuprind: Semne generale: febr, scdere ponderala, sindrom inflamator. Semne respiratorii: tuse, hemoptizii, dispnee, infiltrate pulmonare bilaterale nodulare. Hemoragiile pulmonare masive pot duce la insuficien respiratorie acut i anemie acut sever. Semne renale: tabloul obinuit este de GN rapid progresiv: edeme, hematurie, cilindri hematici, oligurie, proteinurie moderat. Insuficiena renal, frecvent n momentul diagnosticului, poate evolua adesea foarte rapid. Ac anti-MBG pot fi identificai n ser prin RIA, ELISA sau IF indirect. Uneori, coexist i ANCA.Manifestrile renale i respiratorii coexist n 60-80% din cazuri. n doar 20% din cazuri apare afectare renal izolat, iar sub 10% se prezint cu semne exclusiv pulmonare.La PBR, n IF se remarc depozite liniare de IgG i C3 de-a lungul MBG.SG este o afeciune deosebit de grav, care, n lipsa tratamentului se asociaz cu o mortalitate de peste 90% i cu o supravieuire medie de 4 luni.Tratamentul de susinere const n hemodializ, oxigenoterapie, transfuzii de concentrat eritrocitar.Tratamentul patogenic cuprinde plasmafereza i terapia imunosupresoare, cu corticosteroizi i ciclofosfamid. Rspunsul terapeutic depinde de precocitatea diagnosticului: dac boala este diagnosticat cnd creatininemia este > 7 mg/dl (sau pacientul necesit dializ), evoluia este spre IRC terminal n majoritatea cazurilor; dimpotriv, dac tratamentul este iniiat la o creatininemie < 2 mg/dl, evoluia spre IRC terminal poate fi prevenit. Plasmafereza are rolul de a epura rapid Ac anti-MBG din circulaie. Se fac schimburi plasmatice de 60 ml/kg (max. 4 l)/zi sau la 2 zile, timp de 14 zile sau pn la dispariia Ac anti-MBG. Interesul plasmaferezei este, n primul rnd, de a controla hemoragiile pulmonare. Din punct de vedere al prognosticului renal, aceast metod determin ameliorarea bolii la 85% din pacienii cu funcie renal iniial normal, dar numai la 8% din cei cu creatinina > 7 mg/dl. Corticoterapia se face cu: prednison 1 mg/kg/zi (max. 60 mg/zi), scznd apoi progresiv (total 6 luni). Ciclofosfamida se administreaz P.O. n doz de 3 mg/kg/zi la pacienii < 55 ani i 2 mg/kg/zi la cei > 55 ani, timp de 3 luni. Dac Ac anti-MBG persist, tratamentul se prelungete pn la dispariia acestora.Acest tratament se asociaz cu o rat de supravieuire de 80% la 5 ani, dar IRC terminal survine la 30-50% dintre pacieni. Dup transplant renal, boala poate recidiva, rareori, pe rinichiul transplantat, cu consecine variabile asupra funciei grefonului. Manifestrile clinice, diagnosticul i tratamentul GNEC secundare asociate cu complexe imune (din LES, purpura Henoch-Schnlein, crioglobulinemie) i cu ANCA (poliangeita microscopic, granulomatoza Wegener) sunt discutate n capitolul referitor la bolile autoimune sistemice. GNEC primitive de tip II i III se trateaz similar cu vasculitele sistemice cu ANCA.Bibliografie: Ali A, Zein NN. Hepatitis C infection: a systemic disease with extrahepatic manifestations. Clev Clin J Med 2005; 72(11):1005-1019 Appel GB, Cook HT, Hageman G et al. Membranoproliferative glomerulonephritis type II (dense deposit disease): an update. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 13921404 Bandi L. Renal manifestations of hepatitis C virus infection. Postgrad Med 2003; 113(2):73-86 Barratt J, Feehally J. Treatment of IgA nephropathy. Kidney Int 2006; 69: 19341938 Falk RJ, Glassock RJ. Glomerular, vascular and tubulointerstitial diseases. Nephrology Self-Assessment Program. The American Society of Nephrology, 2006; 5(6) Hricik DE, Chung-Park M, Sedor JR. Glomerulonephritis. N Engl J Med 1999; 339(13):888-899 Levin A. Management of membranoproliferative glomerulonephritis: evidence-based recommendations. Kidney Int 1999 (Suppl);70:S41-6. Little MA, Pusey CD. Rapidly progressive glomerulonephritis: current and evolving treatment strategies. J Nephrol 2004; 17:10-19 Locatelli F, Pozzi C, andrulli S. IgA nephritis: ACE inhibitors, steroids, both or neither? Nephrol Dial Transplant 2006; 21:3357-3361 Morgan MD, Harper L, Williams J, Savage C. ANCA-associated glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol 2006; 17:12241234 Pichler RH, Shankland SJ. Glomerular diseases. ACP Medicine 2005; 1-20 Van Velthuysen, Florquin S. Glomerulopathy associated with parasitic infections. Clin Microbiol Rev 2000; 13(1):55-66 Vinen CS, Oliveira DBG. Acute glomerulonephritis. Postgrad Med J 2003; 79:206-213Tabel I. Prezentare clinicTratamentHematurie macroscopic recidivant cu funcie renal normalFr tratament specific (nu se recomand antibiotice ori amigdalectomie)Proteinurie < 1 g/zi ( hematurie microscopicObiectivul este meninerea TA < 130/80 (dac proteinuria este (( 0,5 g/zi) sau < 125/75 mm Hg (dac proteinuria este 0,6-0,9 g/zi), prin tratament (la nevoie) cu IECA sau ARA II. Proteinurie > 1 g/zi ( hematurie microscopicSau proteinurie < 1 g/zi, dar care crete cu > 50% n 6 luni, sub tratamentul cu IECA sau ARA IITratament combinat IECA + ARA II i corticosteroizi, timp de 6 luni (schema Pozzi). Dac se constat agravarea progresiv a funciei renale, se adaug un agent citotoxic (ciclofosfamid).Insuficien renal acutNecroz tubular acutCrescents (cu leziuni cronice minime sau absente)Tratament de inducie (~ 8 sptmni)Tratament de ntreinereMsuri generale de susinerePrednison 0,5-1 mg/kg/zi + Ciclofosfamid P.O. 2 mg/kg/ziPrednison n doz descresctoare + Azatioprin 2,5 mg/kg/ziTabel II. Tipul GNECIFGlomeruli afectai (%)Frecvena (%)Vrsta pacienilor (ani)I. Ac anti-MBGDepozite liniare de IgG de-a lungul MBG751020-40II. Complexe imuneDepozite granulare de IgG endocapilare i mezangiale304040-65III. ANCAAbsena depozitelor imune5050> 65Tabel III.Tipul GNECPatogenezaGNEC secundareIAc anti-MBGBoala Goodpasture (cu hemoragii pulmonare)IIComplexe imuneBoli infecioase: infecii streptococice, endocardit bacterian, abcese viscerale, VHB, VHC etcBoli autoimune sistemice: LES, purpura reumatoid, crioglobulinemia mixt Neoplazii: carcinoame (bronic, vezic, prostat etc), limfoameMedicamente: allopurinol, rifampicin, penicilin, hidralazinIIIANCAVasculite cu ANCA: poliangeita microscopic, granulomatoza Wegener, sindromul Churg-StraussTabel IV. Cauze de glomerulonefrit crescentic la 278 de pacieni(Heilmann 1987, Keller 1989, Ritz 1991, Levy 1994, Angangco 1994) Idiopatic 21 % Poliangeita microscopic 19 % Sindrom Goodpasture 15 % Granulomatoza Wegener 12 % Purpura Henoch-Schnlein 9 % Nespecificat 6 % Suprapus peste alte GN primitive 6 % Nefropatie lupic 4 % Crioglobulinemie, altele 4 %Loc pt. Tabelul IIILoc pt. Tabelul ILoc pt. Tabelul IILoc pt. Tabelul IVPAGE 21

Recommended

View more >