MACROLIDOS

JENNY JASMITH LOPEZRESIDENTE PRIMER AÑOMEDICINA CRITICA Y CUIDADO INTENSIVO UNIVERSIDAD DE LA SABANA

MACROLIDOS/ CETOLIDOS/ GLICICLINAS

• Macrólidos comunes

• Macrólidos no antibióticos (Inmunosupresores- inmunomoduladores) Tracrolimus, Sirolimus.

• Cetólidos Estructuralmente relacionados a los macrólidos. Telitromicina (Ketek) Cetromicina

• Glicilciclinas: Tigecicline (Tygacil),

MACROLIDOSAnillo macro cíclico de lactona unidos a uno o mas dezoxiazucares14 carbonos: Eritromicina, Claritromicina 15 carbonos : Azitromicina 16 carbonos : Espiramicina

MACROLIDOS

CARACTERISTICAS

Bases débiles ligeramente solubles en agua (-1%)

Baja toxicidad

Resistencia cruzada

Bacteriostáticos o bactericidas dependiente de concentración , Inoculo,

microorganismo, fase de replicación.

Efecto post antibiótico

Metabolismo hepático través del citocromo P450 3A4 – ( interacciones

medicamentosas ) escasa eliminación urinaria (excepto claritromicina).

MECANISMO DE ACCIONUnión por puentes de hidrogeno al dominio V del

23S rRNA de la subunidad 50 s del ribosoma -

inhibe síntesis de proteínas:

- Bloquea la salida del péptido , al bloquear la

reacción de transferasa. (el centro de

peptidiltrasferasa)

- Cambios conformacional que inhibe

indirectamente traspeptidación, bloquea la

elongación de la cadena de péptidos

- Los cetolidos : 10 – 100 > afinidad, union al

dominio II del 23s rRNA.

MECANISMOS DE RESITENCIA1. Bombas de eflujo codificadas por: Fenotipo MSB: mrsA- Staphylococcus epidermidis y S. aureus (ATP- Proteína + dominio transmembrana) Fenotipo M: mefA- Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, group C streptococco, and enterococos Dominio trasmembrana impulsado por protones mef E S. Pneumoniae con MIC 1-64mcg/ml

2. Producción de metilasas: Fenotipo MLS (Macrolido-lincosamida- esetreptogramina) Cosntitutiva o inducible Genes: ermA, ermB, ermC. Metilación de un residuo de Alanina en el 23s del Ribosoma

3. Hidrolisis del macrolido por esteras producidas por enterobacterias 4. Mutaciones cromosomicas alteran proteínas del 50S campilobacter, micobacterias, cocos gram positivos Resistencia intrinseca por Pseudomonas spp. and Acinetobacter spp.

ERITROMICINA • Descubierta en 1952 por Mc Guire

Saccharopolyspora erythraea

(Streptomyces erythreus).

• Anillo lactano 14 C+ 2 Azucares

• Eritromicina A: componente activo

• Liposoluble

• Inactiva - acido gástrico

• Capa entérica, esteres, esterato,

etilsuccinato.

• Alimentos retrasan absorción

Eritromicina• ELIMINACION

Metabolismo Cit P450

Concetración en orina

Dosis oral: 2 – 5%

Dosis IV: 12 – 15%

Excreción principalmente Hepática

Activa en la bilis 250 mcg/dl

No ajustar en falla renal

No eliminación en hemodiálisis ni diálisis

peritoneal

CLARITROMICINA

Metilación del grupo hidroxilo en posición 6 . Estabilidad en medio acido, mejor penetración a tejidos Amplia el espectro

• Liposoluble

• Absorción gastrointestinal rápida

• Presentación de liberación retardada: consumir con

alimentos

• Metabolismo de primer paso 14 - hidroxiclaritromicina

• Biodisponibilidad disminuye 50—55%

• Alta penetración a tejidos 2- 20 veces > plasma

• ELIMINACION Renal y extra renal Metabolismo hepático: Hidroxilación y N desmetilación Semivida: Claritromicina: 3 - 7 horas Hidroxiclaritromicina : 5- 9 horas

RenalConcentración orina20- 40% Claritromicina10- 15% 14- hidroxiclaritromicina

Ajustar cuando depuración de creatinina < 30ml/min

CLARITROMICINA

AZITROMICINA

Azitormicina adición de un átomo de nitrógeno sustituye a un átomo de metilo en el anillo lactano.Estabilidad en medio acido, mejor penetración a tejidos Amplia el espectro.

• Liposoluble

• Amplia distribución a tejidos, No LCR

• Alta concentración intracelular

• Macrófagos - fibroblastos

• Unión a proteínas inversamente

proporcional a la concentración

• VO: Administrar 1 hora antes o 2 horas

después de las comidas

• Metabolismo hepático – metabolitos

inactivos– Bilis

• ~12% orina

CETOLIDOS -TELITROMICINALa sustitución del azúcar neutro (cladinosa) macrólidos por un grupo cetónico

Une a la unidad 23s rRNA de 50s Ribosoma, dominio II y V, mayor afinidad y protección contra metilación

Actividad frente a la mayoría de cepas de S. pneumoniae y S. pyogenes resistentes a los macrolido.

No inductor de resistencia en las cepas con resistencia inducible.No susceptible a las bombas de eflujo Telitromicina, el único actualmente comercializado, alta toxicidad hepática– Neumonía - vias respiratoria baja

• Actividad: Stafilococo, estreptococo, S Pneumonia, Hemoplilus, Moraxella catherralis, micoplasma, clamidia, Legionella.

• Absorción: Con o sin comida• Metabolismo hepático por el Citocromo p450 70 %• Vida media de eliminación 9.5 horas• Alta concentración en tejidos

• Bronquitis crónica • Neumonía extra hospitalaria

CETOLIDOS -TELITROMICINA

FARMACOCINETICA

USO CLINICOVías respiratoria alta Eritromicina Claritromicina Eritromicina Eritromicina

faringitis, otitis media, y sinusitis 3- 5 días = Betalactamicos

3- 5 días Betalactamicos

Farigitis S piógenas;Claitromicina 250 mg cada 12 horas 10 dias

Faringits1 dia 500 mg , 250 mg/dia 2-5 dias

FDA no aprobada para vía respiratoria superior

Sinusitis500 mg c/ 12 horas 14 días

Sinusitis500 mg/d / 3 dias o 2 gr DU liberación prolongada

500 mg c/ 24 horas liberación extendida x 7 días

OtitisNiños 30 mg/kg 0 10 mg/kg / dia/ 3 dias

Niños: 7,5 mg/kgc/12 h.

USO CLINICOVías respiratoria bajas Claritromicina Azitromicina Telitromicina

HospitalizaciónMacrolido + b lactamico

EPOC sobreinfección 1 dia 500 mg, 250mg/dia/2-5 dias o500 mg dia/3 dias

NAC EPOC Sobreinfección

250 mg c/12 horas/7-14 diasH influenzae: 500 mg

800 mg día/ 7-10 días

USO CLINICOEnfermedades de trasmisión sexual

Claritromicina AZITROMICINA Telitromicina

Uretritis- cervicitisC. Trachomatis

1gr/ dosis única (doxiciclina 7 dias)

ChancroideH ducrei

1gr/ dosis única

EPI - SIFILIS ~ CONSIDERAR COMO SEGUNDA OPCION

USO CLINICOInfeccionesHelicobacter Pylory

Claritromicina Amoxicilina Metronidazol

Triple terapia: Omeprazol 7 -14 dias

500 mg cada 12 horas 1 gr cada 12 horas 500 mg cada 12 horas 14 días

v

GLICILCICLINAS• : TIGECICLINASuperar mecanismos de resistencia de las tetraciclinas (bombas de eflujo y protección ribosmal ). Derivado de la minocicline.

Espectro: Gram-negativas, Gram-positivas y anaerobios - incluyendo actividad contra Staphylococcus aureus meticilin resistente (MRSA)

FDA Infecciones complicadas de piel y tejidos blandos Ix intra abdominales complicadasNAC

TIGECICLINAUnión a la subunidad 30 s Inhibe la síntesis de proteínas5 veces mas afinidad que las tetraciclinas

Sensibilidad disminuidaPseudomonas aeruginosa.Acinetobacter spp

Cmax - dosis 100-mg 1.45 mg/L (30 min ) y 0.90 mg/L (60-min)AUC : 4.70 mg/L h.Vida media 27.1 hours ( 100-mg ) Hasta 42.2 horas con dosis múltiples de 50 mg c/12 horas Tigeciclina no interactua conel CitP450 , Interacciones poco comunesVd: 7-10L/KgPulmón, vesícula y colon pero mayor concentración es en Piel

USO CLINICO

INFECCCIONES DE TEJIDOS BLANDOS Y PIEL

IX INTRABDOMINALES COMPLICADAS

NAC

E coliKlebsiella sppB fragilisEnterobacterias Multiresistentes

DOSIS100 mg carga, 50 mg cada 12 horas infusión en 30 -60 minutos

BIBLIOGRAFIA• Review of Macrolides (Azithromycin, Clarithromycin), Ketolids (Telithromycin) and Glycylcyclines (Tigecycline) Med Clin N Am 95 (2011)

761–791

• Farmacologia medica ,Nicandro Mendoza Patiño - 2008 -

• Bases farmacologicas de la terapeutica, Googman Y Gilman