antibioticos. farmacologia clinica

UNIVERSIDAD DE LA SABANA FACULTAD DE MEDICINA

DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGIA CLINICA Y TERAPEUTICA

ANTIBIOTICOS FARMACOLOGIA CLINICA

Antimicrobianos PK/PD

Julio César García Casallas QF MD Msc. Medicina Interna

Farmacología Clínica

Departamento de Farmacología Clínica y Terapéutica

www.evidenciaterapeutica.com

USO SEGURO DE MEDICAMENTOS

CASO 1 • Paciente en sexta década de la vida, quien ingresa remitida por

episodios sincopales con ritmo de bloqueo AV completo, requiere implante de marcapaso transvenoso, con evolución clínica tórpida en la UCI, leucocitosis, cayademia, PCR elevado, picos febriles (39C), por lo que se considera descartar bacteriemia asociada a dispositivo implantado. Se solicitan hemocultivos, los cuales reportan Hem 1 y 2 positivos para Gram (-), con reporte de albumina 2,1 mg/dl, Cr 0,74, BUN 18. REFLEXION:

CONSIDERA AJUSTE DE LA DOSIS DEL ANTIBIOTICO ELEGIDO:

• A. SI, DISMINUIR

• B. SI, AUMENTAR

• C. NO

CASO 2 • Paciente de 25 años refiere que hace 15 días tuvo un accidente de

tránsito por lo cual requirió ventilación mecánica por 5 días. Al 8 día de estar internado el paciente comenzó a manifestar fiebre cuantificada en 40C, disnea de medianos esfuerzos, dolor pleurítico izquierdo intensidad 6 de 10, expectoración purulenta y hemoptoica, con taquicardia, normotenso, con opacidad basal izquierda en la Rx Tórax. REFLEXION:

DISPONE DE 2 ANTIBIOTICOS CON ADECUADO ESPECTRO, CUAL ESCOGERIA:

• A. AB CON BAJO VOLUMEN DE DISTRIBUCION

• B. AB CON ALTO VOLUMEN DE DISTRIBUCION

• C. NO IMPORTA EL VOLUMEN DE DISTRIBUCION

CASO 3 • Paciente de 58 años de edad femenina quien cursa un cuadro

clínico de 48 horas de evolución de fiebre no cuantificada, taquicardia, taquipnea. Así mismo la paciente refiere dolor tipo ardor en miembro superior derecho (antebrazo) asociado a esto refiere calor, rubor. Sin antecedentes previos. Miembro superior derecho lesión aproximada de 15 cm x 4cm con induración sin zona de resistencia. Eco de TCS negativo para colección. REFLEXION

INICIA AB IV, 48 HORAS DESPUES DESEA DAR SALIDA CON AB ORAL, EL AB ESCOGIDO DEBE TENER:

• A. BAJA BIODISPONIBILIDAD ABSOLUTA

• B. INTERMEDIA BIODISPONIBILIDAD ABSOLUTA

• C. ALTA BIODISPONIBILIDAD ABSOLUTA

CASO 4 • Paciente femenina, 55 años de edad, con antecedente de diabetes

mellitus tipo 2, quien consulta por presentar 1 semana de evolución de

CASO 4 • El cultivo de tejido reporta

Proteus mirabilis:

• REFLEXION

INICIA CIPROFLOXACINA, CUAL DEBE SER LA DOSIS:

• A. 200 MG IV C/12 H

• B. 400 MG IV CADA 12 H

• C. 400 MG IV CADA 8 H

• D. NO UTILIZAR, ES RESISTENTE

IMIPENEM SENSIBLE < =1

AZTREONAM SENSIBLE < = 4

CIPROFLOXACINA SENSIBLE < =1

PIPERACILINA/TAZOBA

CTAM

SENSIBLE < =16

AMIKACINA SENSIBLE 16

GENTAMICINA RESISTENTE > = 16

AMPICILINA RESISTENTE > =32

CEFALOTINA RESISTENTE > =64

CEFOTAXIME RESISTENTE > =64

CEFEPIME RESISTENTE > =64

MEROPENEM SENSIBLE < = 0.25

AMOXICILINA/ ACIDO

CLAVULÁNICO

INTERMEDIO 16

AMPICILINA/SULBACTA

M

RESISTENTE > =32

CEFTRIAXONA RESISTENTE > =64

CEFUROXIMA- SODIO RESISTENTE > =64

TRIMETOPRIM/

SULFAMETOXAZOLE

SENSIBLE < =20

CEFUROXIMA- ACETIL RESISTENTE > =64

CEFTAZIDIMA RESISTENTE 16

INTRODUCCION

[RECEPTOR]

FARMACOCINÉTICA

TEJIDO

PLASMA

BIOTRANSFORMACIÓN ELIMINACIÓN

ORINA HECES/BILIS

ADMINISTRACIÓN

L A D M E

FARMACODINÁMIA

UNIÓN RECEPTOR

EFECTO TOXICO EFECTO TERAPÉUTICO

DEGRADACIÓN INTRACELULAR

UNIÓN COMPETITIVA

Penicilina: inhibe síntesis de pared.

Espectro de acción de varios antimicrobianos

Dosis de Fármaco

Concentración de fármaco libre

en el agua extracelular

Concentración de fármaco en el sitio de acción

Ocupación del receptor

Intensidad del efecto farmacológico

BIOTRANSFORMACIÓN - microsomas hepáticos - no-microsomal - extrahepática

METABOLITOS - inactivos - activos

EXCRECIÓN BILIAR - circulación enterohepática

EXCRECIÓN RENAL - filtración glomerular - secreción tubular - reabsorción pasiva

UNIÓN A PROTEINAS PLASMÁTICAS - albúmina

UNIÓN Y ALMACENAMIENTO EN TEJIDOS - proteínas - grasa

Absorción

Biodisponibilidad oral Es el porcentaje de la dosis

administrada por vía oral que alcanza la circulación sistémica

Se puede expresar como:

% de la dosis administrada y fracción biodisponible f

MEDICAMENTO FARMACO

Factores que condicionan la magnitud de la absorción

Metabolismo de primer paso.

Parámetros farmacocinéticos después de una

administración VO.

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

4,5

0 2 4 6 8 10 12

Tiempo después de la administración (h)

Co

nce

ntr

ació

n p

lasm

átic

a (µ

g/m

l)

Concentración al pico

(Cmax)

Tiempo al pico de la

Concentración (tmax)

Área bajo la curva

De la Conc. Vs Tempo

(AUC)

Vida media de eliminación

(t1/2)

Parámetros farmacocinéticos después de una

administración i.v.

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

0 2 4 6 8 10 12

Tiempo después de la administración (h)

Co

nce

ntr

ació

n p

lasm

átic

a (µ

g/m

l)

Volumen de distribución (Vd)

Depuración Cl

t1/2

AUC

BIODISPONIBILIDAD ABSOLUTA

Biodisponibilidad = {AUC oral / AUC i.v. } x 100

AUC oral

AUC i.v.

Fármaco i.v.

Fármaco p.o.

Co

nce

ntr

ació

n P

lasm

átic

a

Tiempo

Biodisponibilidad oral

Fármaco

%

f

Ácido Valproico 100

1

Ampicilina 35 0.35

Amoxicilina 70 0.7

Dicloxacilina

75

0.75

Clindamicina

90

0.9

Ciprofloxaciona

95

0.95

Tiempo necesaria para que la mitad del farmaco sea eliminada

del torrente sanguíneo.,

Tiempo en el cual se elimina el 50 % del farmaco presente

en el cuerpo en un momento dado.

Tiempo medio de eliminación, T½ o vida media:

Estado de meseta

- Se alcanza después de aprox. 5 t1/2

- Tiempo hasta la meseta independientemente de la dosis

Concentraciones de meseta

- Proporcionales al intervalo dosis-dosificación

- proporcionales a l tiempo medio

Fluctuaciones

- Proporcionales al intervalo entre dosis/vida media

- Amortiguadas por la absorción lenta

Tiempo

(múltiplos de la vida media de eliminación)

Co

nc

en

tra

ció

n

2

1

0

0 1 2 3 4 5 6

C VT

Tiempo (múltiplos de la vida media de eliminación)

Co

nce

ntr

ació

n

2 1 0

0 1 2 3 4 5 6

Un

ion

A P

rotein

as

Volumen de distribución.

Volumen en el cual tendría que distribuirse el fármaco para alcanzar en todos los líquidos biológicos una concentración similar a la sanguínea.

Vd es un factor de proporcionalidad entre la dosis administrada y la concentración sanguínea.

Vd = Dosis i.v. Vd = Dosis

Cp Cp0

Vd = Dosis administrada (mg) . Concentración sanguínea (mg/L)

DISTRIBUCION :

RESUMEN

a) ALTO Vd: a los órganos más afines

b) BAJO Vd: en sangre

Left a trium

Left v entric le

Right a trium

Right v entric le

Heart

A orta

P ulm onary artery

P ulm onary v e ins

Lung

Hepatic v e in

Hepatic artery

P orta l v e in

Liver

Capi l laries o f

gas tro in tes tina l trac t

Large intestines

S mall intestines

Kidney

Renal artery

Renal v e in

Innom inate v e in

Innom inate artery

J ugular v e in

Carotid artery

S ubc lav ian artery

Fem oral v e in

Inferior v ena c av a

Il iac artery

CARDIOVASCULAR SYSTEM

A lv eolar c api l laries

IC

40%

IT

15%

IV 5%

COMPARTIMENTOS

Farmacocinética y Actividad antimicrobiana exitosa

• C. MAX/CMI

• ABC 24 h / CMI

• T > CMI

CMI

C. máx.

tiempo

[ATB] ABC

Parámetros PK-PD

Cmáx./CMI90

ABC24h/CMI90

C. máx.

ABC T>CMI90

Mayor de 12

FQ:Mayor de 125 V: Mayor de 400 F: Mayor de 11.5

30%: PN 40%: CF 50%: CPN

Fluoroquinolonas

400 mg EV cada 12 horas: ABC/CIM: 12.7/1 = 12,7 Cmax/CIM: 4.56/1 = 4.56

400 mg EV cada 8 horas: ABC/CIM: 32.9/1 = 32.9 Cmax/CIM: 4.07/1 = 4.07

Fluoroquinolonas

Farmacocinética

Dosis

Efecto Post-antibiótico

Un paciente de 70 Kg de peso debe ser tratado de urgencia con un antibiótico con las siguientes características:

I.V.

• Esquema de administración

• Dosis de carga

Cmax = 80 mg/Lt

Cmin = 20 mg/Lt Vd = 3 L/kg

t1/2 = 8 h

APLICACION DE CONCEPTOS

APLICACION DE CONCEPTOS

70 Kg

• Dosis de Carga: Cmax*Vd: 80 mg/L*3L/Kg*70 Kg= 16.8 g

Cmax = 80 mg/Lt

Cmin = 20 mg/Lt

Vd = 3 L/kg

t1/2 = 8 h

Cp= Vad/Cl Vad= Cp * Cl Vad= 50 mg/L * Ke*Vd

t1/2= 0.7/ Ke Ke= 0.7/t1/2 Ke= 0.7/8 h Ke= 0.0875 h-1

Vad= 50 mg/L * 0.0875 h-1 * 3L/kg Vad= 50 mg/L * 0.2625 L/h Kg Vad= 13.1 mg/kg /h Vad= 918 mg/h Vad= 22 g en 24 h en infusión continua Dosis= 2.8 g c/8h

• Esquema de administración

CASO 1 • Paciente en sexta década de la vida, quien ingresa remitida por

episodios sincopales con ritmo de bloqueo AV completo, requiere implante de marcapaso transvenoso, con evolución clínica tórpida en la UCI, leucocitosis, cayademia, PCR elevado, picos febriles (39C), por lo que se considera descartar bacteriemia asociada a dispositivo implantado. Se solicitan hemocultivos, los cuales reportan Hem 1 y 2 positivos para Gram (-), con reporte de albumina 2,1 mg/dl, Cr 0,74, BUN 18. REFLEXION:

CONSIDERA AJUSTE DE LA DOSIS DEL ANTIBIOTICO ELEGIDO:

• A. SI, DISMINUIR

• B. SI, AUMENTAR

• C. NO

CASO 2 • Paciente de 25 años refiere que hace 15 días tuvo un accidente de

tránsito por lo cual requirió ventilación mecánica por 5 días. Al 8 día de estar internado el paciente comenzó a manifestar fiebre cuantificada en 40C, disnea de medianos esfuerzos, dolor pleurítico izquierdo intensidad 6 de 10, expectoración purulenta y hemoptoica, con taquicardia, normotenso, con opacidad basal izquierda en la Rx Tórax. REFLEXION:

DISPONE DE 2 ANTIBIOTICOS CON ADECUADO ESPECTRO, CUAL ESCOGERIA:

• A. AB CON BAJO VOLUMEN DE DISTRIBUCION

• B. AB CON ALTO VOLUMEN DE DISTRIBUCION

• C. NO IMPORTA EL VOLUMEN DE DISTRIBUCION

CASO 3 • Paciente de 58 años de edad femenina quien cursa un cuadro

clínico de 48 horas de evolución de fiebre no cuantificada, taquicardia, taquipnea. Así mismo la paciente refiere dolor tipo ardor en miembro superior derecho (antebrazo) asociado a esto refiere calor, rubor. Sin antecedentes previos. Miembro superior derecho lesión aproximada de 15 cm x 4cm con induración sin zona de resistencia. Eco de TCS negativo para colección. REFLEXION

INICIA AB IV, 48 HORAS DESPUES DESEA DAR SALIDA CON AB ORAL, EL AB ESCOGIDO DEBE TENER:

• A. BAJA BIODISPONIBILIDAD ABSOLUTA

• B. INTERMEDIA BIODISPONIBILIDAD ABSOLUTA

• C. ALTA BIODISPONIBILIDAD ABSOLUTA

CASO 4 • Paciente femenina, 55 años de edad, con antecedente de diabetes

mellitus tipo 2, quien consulta por presentar 1 semana de evolución de

CASO 4 • El cultivo de tejido reporta

Proteus mirabilis:

• REFLEXION

INICIA CIPROFLOXACINA, CUAL DEBE SER LA DOSIS:

• A. 200 MG IV C/12 H

• B. 400 MG IV CADA 12 H

• C. 400 MG IV CADA 8 H

• D. NO UTILIZAR, ES RESISTENTE

IMIPENEM SENSIBLE < =1

AZTREONAM SENSIBLE < = 4

CIPROFLOXACINA SENSIBLE < =1

PIPERACILINA/TAZOBA

CTAM

SENSIBLE < =16

AMIKACINA SENSIBLE 16

GENTAMICINA RESISTENTE > = 16

AMPICILINA RESISTENTE > =32

CEFALOTINA RESISTENTE > =64

CEFOTAXIME RESISTENTE > =64

CEFEPIME RESISTENTE > =64

MEROPENEM SENSIBLE < = 0.25

AMOXICILINA/ ACIDO

CLAVULÁNICO

INTERMEDIO 16

AMPICILINA/SULBACTA

M

RESISTENTE > =32

CEFTRIAXONA RESISTENTE > =64

CEFUROXIMA- SODIO RESISTENTE > =64

TRIMETOPRIM/

SULFAMETOXAZOLE

SENSIBLE < =20

CEFUROXIMA- ACETIL RESISTENTE > =64

CEFTAZIDIMA RESISTENTE 16

Conclusiones

Antimicrobianos Farmacología Clínica y

Terapéutica

Cefalosporinas

Historia

Química

Clasificación

Mecanismo de acción

Espectro de acción

Farmacodinamia

Efectos adversos

Dosis

HISTORIA

• 1945 Descubre

• Giuseppe Brotzu.

• Acremonium chrysogenum

• Tres sustancias-cefalosporina P, N, y C.

• 1964 Cefalotina

DAVID R. ANDES, WILLIAM A. CRAIG. Cephalosporins. Cap 22. p 323. Principles and practice of infectious diseases. 7th Edition

• Derivados semisintèticos de la cefalosporina C.

• Penicilina - tiazolidina

Química


• Modificaciones químicas en C1, C3 , C7

• R1 : Actividad microbiana

• R2 : Farmacodinamia

QUÍMICA


• Adición de un anillo tienilo o una estructura tetrazol al R1

• Cefalotina,, cefazolina.

• Grupo aminobencil en la posición C7 es importante para la absorción oral.

Química


química

• Modificación en carbono alfa de la cadena de acilo.

Química

Química


química

• La colocación de un anillo de tetrazol tiometilo (MTT) en la posición R2

• Cefamandol, cefotetan, cefoperazona

química


• Mayor estabilidad del fármaco para la resistir la inactivación por beta lactamasas

Química


Clasificación


Mecanismo de acción

Espectro de acción

• Estreptococos y Estafilococos

• Neumococos resistentes a penicilina : Ceftarolina y ceftobiprol tienen la mayor potencia contra este organismo, seguido por cefditoren, ceftriaxona, cefotaxima, cefepima, y cefpiroma.

• Peor actividad contra Estafilococos meticilino-susceptibles : El cefamicinas, ceftazidima, cefixima, ceftibuten.

• MRSA: ceftarolina y ceftobiprol, presentan concentraciones inhibitorias mínimas (CIMs) de aproximadamente 0,5 a 4â € g / mL con tales cepas.

• Los enterococos : también han sido constantemente resistentes a las cefalosporinas, con más MICs mayor que 32 μg/mL

• Sin embargo, los nuevos MRSA activos tienen CIM mucho más bajos para las cepas susceptibles a la ampicilina. Éstas abarcan desde 0,12 a 4 Â€μg/mL para ambos fármacos.

Espectro de acción

• 1 era generación o son muy activas contra Haemophilus influenzae o Moraxella catarrhalis.

• Las de segunda generación son aproximadamente cuatro veces más potente contra estos patógenos respiratorios.

• Tercera generación tienen la menor CIM para H. influenzae y M. Catarrhalis -10 a 100 veces inferiores a los de los medicamentos de segunda generación.

• Las cefalosporinas de primera generación también no son tan activos contra especies de Neisseria como la segunda, tercera, y cuarta generación de fármacos.

Espectro de acción

• Aunque todas las cefalosporinas se consideraron activos frente a Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis y, la potencia de los fármacos de tercera y cuarta generación y la MRSAactive cefalosporinas son 10 - a 100-veces mayor que las de primera y segunda generación.

• El aumento de espectro se extiende a las cepas de Enterobacter, Serratia, Citrobacter, Morganella y especies, que son generalmente resistentes a las de primera y segunda generación de fármacos.

• Ceftazidima, cefoperazona, cefepima, cefpiroma, y ceftobiprol, están activas contra muchas cepas de P. aeruginosa.

• La s 3 y 4 generation cefalosporinas también exhiben mayor potencia contra cepas de Salmonella y Shigella.

Espectro de acción

• Muchas cefalosporinas son activos frente a los anaerobios gram positivos susceptibles a penicilina (Peptostreptococci).

• Bacteroides fragilis: cefamicinas, cefotaxima, ceftriaxona y ceftizoxima tienen la mejor actividad.

• Espiroquetas

• Enfermedad de Lyme

• Syphilis.

• Unos grupo, las cefalosporinas tienen una actividad muy pobre contra Chlamydia, Mycoplasma, y Listeria species.

farmacología

• Son polares, solubles en agua.

• 4 generación solo están disponibles parenterales.

• De las vías parenterales la IV y la IM están disponibles.

• Excepto por cefradina, son estables en solución a temperatura ambiente durante 24 horas o más.

• Se pueden administrar por la vía intraperitoneal

• Formulaciones de las cefalosporinas orales están disponibles en forma de comprimidos, cápsulas o suspensiones.

• Estables en el medio ácido.

• Activamente absorbido utiliza sistema de transporte de dipéptidos y tripéptidos en la membrana del borde en cepillo del intestino.

farmacología

• Cefalexina, cefradina, cefadroxil, cefaclor, cefprozil, loracarbef y tienen un aminobencil o un grupo similar en la posición C7 y tienen alta orales biodisponibilidad (80% a 95%).

• Ceftibuten, cefixima y cefdinir tienen otros grupos en la posición C7 y exhibición biodisponibilidad más variable después de la dosificación oral.

• Cefuroxima, cefditoren y cefpodoxima. La absorción del éster aún no está completo, de hecho, el porcentaje de biodisponibilidad oral éster formulaciones es menor que la de la mayoría de los compuestos no esterificados.

• La absorción de las formulaciones de ésteres se mejora concomitante de alimentos consumo, porque los alimentos en el estómago vaciado gástrico y retrasos prolonga el contacto con la superficie de la mucosa

farmacología

• Distribución de las cefalosporinas dentro del cuerpo se rige por la lípidos solubilidad del fármaco y el grado de unión a proteínas.

• β-lactámicos se unen casi exclusivamente a la albúmina. La extensión de unión a proteína puede variar desde menos de 10% hasta tanto como 98% .

• Debido a que solo el fármaco no unido a proteinas, puede pasar a través de los poros capilares en el fluido intersticial o por las membranas celulares en el fluido intracelular, los compuestos unidos tienden a exhibir elevadas concentraciones séricas y bajas concentraciones de tejido.

• En general, las cefalosporinas se limitan esencialmente a el compartimiento extracelular.

• Las cefalosporinas tienen relativamente pobres concentraciones intracelulares

• Este grupo de compuestos no alcanza concentraciones intracelulares suficientes para tratar la mayoría intracelular patógenos (por ejemplo, Legionella spp.).

farmacología

• En ausencia de infección, las concentraciones de fármaco en el líquido cefalorraquídeo líquido cefalorraquídeo (LCR) y en el humor vítreo son bajos.

• Penetración de drogas parenterales más de los grupos de primera y segunda generación son igualmente pobres.

• Muy pocos fármacos de la clase de las cefalosporinas son ampliamente metabolizados.

• La mayoría de las cefalosporinas se elimina por el riñón, con una vida media de 1 a 2 horas

Efectos adversos

GLUCOPEPTIDOS

VANCOMICINA TEICOPLAMINA

VANCOMICINA

• Inhibe la sintesis de la pared

Aislada en 1956 de un actinomiceto Streptomyces orientalis, (actualmente Amycolatopsis orientalis).

Sintesis de la pared celular bacteriana y Mecanismo de acción ATB

FARMACOCINETICA

INDICACIONES

INDICACIONES • Sepsis (producida por estafilococo resistente a la meticilina).

• Endocarditis (producida por estafilococo resistente a la meticilina).

• Endocarditis por Streptococcus viridans en personas alérgicas a la penicilina.

• En combinación con Gentamicina para el tratamiento de endocarditis enterocócica en pacientes con alergia a la penicilina.

• Meningitis sospechada o conocida, causada por una cepa de neumococo altamente resistente a la penicilina.

• Enterocolitis pseudomembranosa por Clostridium difficile producida por antibioticoterapia.

• Endocarditis difteroidea.

• Enterocolitis estafilocócica.

• Neumonía, empiema, osteomielitis y abscesos de tejidos blandos (especialmente causado por estafilococo resistente a meticilina).

Mecanismos de resistencia

• Resistencia de tipo van A: Alto nivel, inducible por glucopéptidos, plasmídica y transferible. Se observa especialmente en Enterococcus faecium y en menor medida en E. faecalis. Produce resistencia cruzada entre los 2 glucopéptidos. Fármacos en investigación como quinupristin - dalfopristin serían útiles para tratar infecciones por Enterococcus spp. portadores de este gen.

• Resistencia de tipo B: Bajo grado, inducible, cromosómica y no transferible. Suele afectar sólo a vancomicina. Se ha observado especialmente en E. faecium y menos en E. faecalis.

• Resistencia de tipo C: Bajo grado, cromosómica, no transferible y con poca repercusión clínica. Es sólo para vancomicina.

D-ALANIL,D ALANINA: D-LACTATO/D-SERINA

OTRAS ALTERANTIVAS AL USO DE VANCOMICINA

EFECTOS ADVERSOS Flebitis,

Sindrome del hombre rojo (red man syndrome). Puede evitarse con una infusión lenta de 60 minutos

Hipotensión

El riesgo potencial más severo es sobre el nervio auditivo, lo que es poco frecuente con las concentraciones séricas habituales. El riesgo aumenta en tratamientos prolongados o cuando se la asocia a aminoglucósidos.

Ocasionalmente produce toxicidad vestibular, aunque la asociación con otras drogas nefrotóxicas como aminoglucósidos aumenta el riesgo de esa toxicidad.

Erupciones alérgicas y fiebre son raras.

La neutropenia solo se observo en un 2%, se ha descrito trombocitopenia y eosinofilia.

LINEZOLID Es una oxazolidinona con actividad en bacterias aerobias Gram positivas, incluyen VRE y SAMR. Bacteriostatico. MIC: 2

Mecanismo de accion

FARMACOCINETICA

• Absorcion del 100%

• 1-2 horas se alcanca: 12-14 mcg/cc

• Css: 20 mcg/cc

• Dosis de 600 mg cada 12 horas

• Union a proteinas baja: 30%

• Vida media de 4,8 horas

• VD 0,6 – 0,7 Lt/Kg

• Hueso, tej. Graso, pulmon, musculos, piel, SNC

• Se elimina en un 80% por orina (activo 30%, producto oxid, 50%, en heces 10%).

INDICACIONES

EFECTOS ADVERSOS La intolerancia gastrointestinal, la erupción cutánea y la cefalea son los efectos secundarios más comunes.

La trombocipenia afecta al 3%.

Linezolid tiene una potencial interacción con fármacos adrenérgicos y serotoninérgicos

dopamina adrenalina

Síndrome serotoninérgico (hiperpirexia y alteraciones de la función cognitiva) cuando se administra con agentes serotoninérgicos.

En el embarazo categoría C

DACTOMICINA • Es un lipopéptido cíclico obtenido de streptomyces

roseosporas.

• Eli Lilly, 1985 es descubierta, por efecto adverso muscular, no se comercializa sino hasta 1997 cuando Cubist Pharmaceuticals inicia estudios con unidosis.

• Bactericida contra gérmenes G(+)

http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_Product_Information/human/000637/WC500036049.pdf

• Daptomicina tiene buena penetración a tejidos blandos, vegetaciones valvulares

• EFECTO POST-ANTIBIOTICO VARIABLE (6,8 H)

ESTRUCTURA QUIMICA

FARMACOCINETICA

• Es concentración dependiente

• Dosis 4-6 mg/kg/día por vía intravenosa

• Vida media es 8-9 h

• VD es bajo (0,1 L/kg)

• alta unión a proteínas plasmáticas pero esta unión es reversible.

• NO interactúa con el citocromo P450.

• Eliminación es principalmente por vía renal (78%)

• Clearence de creatinina < 30 mL/min (4-6 mg/kg cada 48 h)

MECANISMO DE ACCION • Es único: en presencia de concentraciones fisiológicas de iones calcio

(50 g/ml).

• Mediante el extremo hidrofóbico, las moléculas de daptomicina se insertan en la membrana citoplasmática bacteriana, donde se polimerizan y se disponen en la superficie formando canales iónicos.

• Estos canales permiten el transporte pasivo de potasio desde el medio intracelular al extracelular, alterando el potencial de membrana.

• Una vez ocurrido el cambio en el potencial, la célula es incapaz de seguir generando energía en forma de ATP, con la consiguiente detención de los procesos vitales de la bacteria, lo que induce la muerte celular sin lisis.

INDICACIONES

• Infeccion por G (+) aerobias, anaerobias

• Infecciones complicadas de piel y tejidos blandos

• Endocarditis infecciosa (derecha) debida a Staphylococcus aureus.

• Bacteriemia por Staphylococcus aureus cuando está asociada con endocarditis o infeccion de tejidos piel tejidos blandos.

• Infecciones por Enterococcus spp

• Cepas de E. faecium resistente a vancomicina

(> 8 mg/kg/día) y se combine junto a otros antimicrobianos como ampicilina, rifampicina, gentamicina y tigeciclina

• Staphylococcus spp

EFECTOS ADVERSOS

• Escasos

• Miopatia reversible

MACROLIDOS/ CETOLIDOS/ GLICILCICLINAS

• Macrólidos comunes

• Macrólidos no antibióticos (Inmunosupresores- inmunomoduladores) Tracrolimus, Sirolimus.

• Cetólidos

Estructuralmente relacionados a los macrólidos. Telitromicina (Ketek) Cetromicina

• Glicilciclinas:

Tigecicline (Tygacil),

http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Telitromicina&action=edit&redlink=1

http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Cetromicina&action=edit&redlink=1

MACROLIDOS Anillo macro cíclico de lactona unidos a uno o mas dezoxiazucares 14 carbonos: Eritromicina, Claritromicina 15 carbonos : Azitromicina 16 carbonos : Espiramicina

MACROLIDOS

CARACTERISTICAS

Bases débiles ligeramente solubles en agua (-1%)

Baja toxicidad

Resistencia cruzada

Bacteriostáticos o bactericidas dependiente de concentración , Inoculo,

microorganismo, fase de replicación.

Efecto post antibiótico

Metabolismo hepático través del citocromo P450 3A4 – ( interacciones

medicamentosas ) escasa eliminación urinaria (excepto claritromicina).

MECANISMO DE ACCION

Unión por puentes de hidrogeno al dominio V del

23S rRNA de la subunidad 50 s del ribosoma -

inhibe síntesis de proteínas:

- Bloquea la salida del péptido , al bloquear la

reacción de transferasa. (el centro de

peptidiltrasferasa)

- Cambios conformacional que inhibe

indirectamente traspeptidación, bloquea la

elongación de la cadena de péptidos

- Los cetolidos : 10 – 100 > afinidad, union al

dominio II del 23s rRNA

.

MECANISMOS DE RESITENCIA 1. Bombas de eflujo codificadas por: Fenotipo MSB: mrsA- Staphylococcus epidermidis y S. aureus (ATP- Proteína + dominio transmembrana) Fenotipo M: mefA- Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, group C streptococco, and enterococos Dominio trasmembrana impulsado por protones mef E S. Pneumoniae con MIC 1-64mcg/ml 2. Producción de metilasas: Fenotipo MLS (Macrolido-lincosamida- esetreptogramina) Cosntitutiva o inducible Genes: ermA, ermB, ermC. Metilación de un residuo de Alanina en el 23s del Ribosoma 3. Hidrolisis del macrolido por esteras producidas por enterobacterias 4. Mutaciones cromosomicas alteran proteínas del 50S campilobacter, micobacterias, cocos gram positivos Resistencia intrinseca por Pseudomonas spp. and Acinetobacter spp.

ERITROMICINA

• Descubierta en 1952 por Mc Guire

Saccharopolyspora erythraea

(Streptomyces erythreus).

• Anillo lactano 14 C+ 2 Azucares

• Eritromicina A: componente activo

• Liposoluble

• Inactiva - acido gástrico

• Capa entérica, esteres, esterato,

etilsuccinato.

• Alimentos retrasan absorción

Eritromicina

• ELIMINACION

Metabolismo Cit P450

Concetración en orina

Dosis oral: 2 – 5%

Dosis IV: 12 – 15%

Excreción principalmente Hepática

Activa en la bilis 250 mcg/dl

No ajustar en falla renal

No eliminación en hemodiálisis ni diálisis

peritoneal

CLARITROMICINA

Metilación del grupo hidroxilo en posición 6 . Estabilidad en medio acido, mejor penetración a tejidos Amplia el espectro

• Liposoluble

• Absorción gastrointestinal rápida

• Presentación de liberación retardada: consumir con

alimentos

• Metabolismo de primer paso 14 - hidroxiclaritromicina

• Biodisponibilidad disminuye 50—55%

• Alta penetración a tejidos 2- 20 veces > plasma

• ELIMINACION Renal y extra renal Metabolismo hepático: Hidroxilación y N desmetilación Semivida: Claritromicina: 3 - 7 horas Hidroxiclaritromicina : 5- 9 horas Renal Concentración orina 20- 40% Claritromicina 10- 15% 14- hidroxiclaritromicina Ajustar cuando depuración de creatinina < 30ml/min

CLARITROMICINA

AZITROMICINA

Azitormicina adición de un átomo de nitrógeno sustituye a un átomo de metilo en el anillo lactano. Estabilidad en medio acido, mejor penetración a tejidos Amplia el espectro.

• Liposoluble

• Amplia distribución a tejidos, No LCR

• Alta concentración intracelular

• Macrófagos - fibroblastos

• Unión a proteínas inversamente

proporcional a la concentración

• VO: Administrar 1 hora antes o 2 horas

después de las comidas

• Metabolismo hepático – metabolitos

inactivos– Bilis

• ~12% orina

CETOLIDOS -TELITROMICINA La sustitución del azúcar neutro (cladinosa) macrólidos por un grupo cetónico

Une a la unidad 23s rRNA de 50s Ribosoma, dominio II y V, mayor afinidad y protección contra metilación

Actividad frente a la mayoría de cepas de S. pneumoniae y S. pyogenes resistentes a los macrolido.

No inductor de resistencia en las cepas con resistencia inducible.

No susceptible a las bombas de eflujo

Telitromicina, el único actualmente comercializado, alta toxicidad hepática– Neumonía - vias respiratoria baja

• Actividad: Stafilococo, estreptococo, S Pneumonia, Hemoplilus, Moraxella catherralis, micoplasma, clamidia, Legionella.

• Absorción: Con o sin comida

• Metabolismo hepático por el Citocromo p450 70 %

• Vida media de eliminación 9.5 horas

• Alta concentración en tejidos

• Bronquitis crónica

• Neumonía extra hospitalaria

CETOLIDOS -TELITROMICINA

FARMACOCINETICA

USO CLINICO

Vías respiratoria alta

Eritromicina Claritromicina Eritromicina Eritromicina

faringitis, otitis media, y sinusitis 3- 5 días = Betalactamicos

3- 5 días Betalactamicos

Farigitis S piógenas; Claitromicina 250 mg cada 12 horas 10 dias

Faringits 1 dia 500 mg , 250 mg/dia 2-5 dias

FDA no aprobada para vía respiratoria superior

Sinusitis 500 mg c/ 12 horas 14 días

Sinusitis 500 mg/d / 3 dias o 2 gr DU liberación prolongada

500 mg c/ 24 horas liberación extendida x 7 días

Otitis Niños 30 mg/kg 0 10 mg/kg / dia/ 3 dias

Niños: 7,5 mg/kg c/12 h.

USO CLINICO Vías respiratoria bajas

Claritromicina Azitromicina Telitromicina

Hospitalización Macrolido + b lactamico

EPOC sobreinfección 1 dia 500 mg, 250mg/dia/2-5 dias o 500 mg dia/3 dias

NAC EPOC Sobreinfección

250 mg c/12 horas/7-14 dias H influenzae: 500 mg

800 mg día/ 7-10 días

USO CLINICO Enfermedades de trasmisión sexual

Claritromicina AZITROMICINA Telitromicina

Uretritis- cervicitis C. Trachomatis

1gr/ dosis única (doxiciclina 7 dias)

Chancroide H ducrei

1gr/ dosis única

EPI - SIFILIS ~ CONSIDERAR COMO SEGUNDA OPCION

USO CLINICO Infecciones Helicobacter Pylory

Claritromicina Amoxicilina Metronidazol

Triple terapia: Omeprazol 7 -14 dias

500 mg cada 12 horas 1 gr cada 12 horas 500 mg cada 12 horas 14 días

GLICILCICLINAS

• : TIGECICLINA

Superar mecanismos de resistencia de las tetraciclinas (bombas de eflujo y protección ribosmal ). Derivado de la minocicline.

Espectro:

Gram-negativas, Gram-positivas y anaerobios - incluyendo actividad contra Staphylococcus aureus meticilin resistente (MRSA)

FDA

Infecciones complicadas de piel y tejidos blandos

Ix intra abdominales complicadas

NAC

TIGECICLINA Unión a la subunidad 30 s Inhibe la síntesis de proteínas 5 veces mas afinidad que las tetraciclinas Sensibilidad disminuida Pseudomonas aeruginosa. Acinetobacter spp

Cmax - dosis 100-mg 1.45 mg/L (30 min ) y 0.90 mg/L (60-min) AUC : 4.70 mg/L h. Vida media 27.1 hours ( 100-mg ) Hasta 42.2 horas con dosis múltiples de 50 mg c/12 horas Tigeciclina no interactua conel CitP450 , Interacciones poco comunes Vd: 7-10L/Kg Pulmón, vesícula y colon pero mayor concentración es en Piel

USO CLINICO

INFECCCIONES DE TEJIDOS BLANDOS Y PIEL

IX INTRABDOMINALES COMPLICADAS

NAC

E coli Klebsiella spp B fragilis Enterobacterias Multiresistentes

DOSIS 100 mg carga, 50 mg cada 12 horas infusión en 30 -60 minutos

Sulfas Y Clindamicina

Dr. Miguel L. Rodríguez G. R1 Farmacología Clínica

http://med.javeriana.edu.co/fisiologia/fw/c76.htm


Sulfas: 1. Se absorben y se excretan rápido:

a) Sulfixosazol

b) Sulfadiazina

2. Se absorben poco a nivel intestinal:

a) Sulfasalazina

3. Uso tópico:

a) Sulfacetamida

b) Mafenida

c) Sulfadiacina argéntica

4. Acción Prolongada:

a) Sulfadoxina

b) Sulfametoxazol


Brunton Laurence, John Lazo, col Goodman E Gilman Mc Graw Hill, México, México, 2006, 1195 pag




PABA Sulfanilamida



Trimetoprim




INFUSIÓN INTERMITENTE: SI

Diluir el vial reconstituido en 250 ml de SF o SG5%. Administrar en 30-60 min.

La solución de cotrimoxazol en SF o SG5% es estable 6 h a temperatura ambiente. INFUSIÓN CONTINUA: NO

Fármaco Vida media (hrs)

Unión a proteinas

Volumen de distribución

Biodisponibilidad Y Velocidad de absorción

Excreción Dosis intervalo

Trimetoprim 11 40% 130L 95% ( 2 hrs)

Renal 60% 160mg c/12hrs

Sulfametoxazol 10 65% 20L 95% (4hrs) Renal 25 a 50%

800mg c/12hrs

TMP/SMX

Espectro de acción: Gram +: Streptococcus pneumonie, Streptococcus pyogenes, Listeria

monocytogenes, Nocardia, Staphylococcus aerus SAMR adquiridos en la comunidad

Gram -: Escherichia coli, Proteus mirabilis, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Salmonella Typhi, Vibrio cholerae, Chlamydia trachomatis, Brucella, Stenotrophomonas maltophilia, Serratia marcescens

Otros gérmenes: Pneumocystis jirovecii, Toxoplasma gondi, Cyclospora cayetanensis, Microsporidium spp



Trimetoprim/Sulfametoxazol:

Consideraciones especiales: Antibióticos bases débiles, tiempo dependientes

Llamados también cotrimoxazol

TMP potencia 20 a 100 > SMX

Inactivas contra bacterias para las cuales el acido fólico es esencial

Dosis de 160/800 IV alcanzan concentraciones plasmáticas 46 y 3.4μg/ml

Dosis de 160/800 IV alcanzan concentraciones plasmáticas 40 y 2μg/ml




Consideraciones especiales: Penetran fácilmente SNC, esputos, próstata y bilis

No debe usarse en faringoamigdalitis por streptococcus

Aumenta riesgo de Sx hemolítico - urémico por E. coli O157:H7

Se elimina por hemodiálisis, sulfas forman cristales en orina ácida

Interacciona con Warfarina, Sulfonilureas, Difenilhidantoina, Metrotexate

Antibioticos bacteriostáticos tiempo dependiente


Guía de Administración de Medicamentos Vía Parenteral

Hospital Universitario Son Espases. 6ª Edición. Palma de Mallorca. 2011.



Indicaciones: Patógenos tracto respiratorio: S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhallis, P.

jirovecii

Patógenos tracto urinario: E. coli, M. morganii, P. mirabilis, K. pneumoniae, Enterobacter spp.

Patógenos gastrointestinales: E. Coli, S. typhi, Shigella spp, Vibrio cholerae, Yersinia enterocolítica, Isospora y ciclospora

Infecciones por: SAMR de la comunidad, Listeria, Nocardia


Plata Á. Omar Antibioticos Hoy Litho Tip, Caracas, Venezuela,2008, pag 41




Lincomicina Clindamicina



Clindamicina

Brunton Laurence, John Lazo, col Goodman E Gilman Mc Graw Hill, México, México, 2006, 1195 pag

Fármaco Vida media (hrs)

Unión a proteinas

Volumen de distribución

Biodisponibilidad Y Velocidad de absorción

Excreción Dosis intervalo

Clindamicina 3 60 - 95% 0.66L/kg 90% ( 2-4 hrs)

Renal 13% 600mg c/8hrs (IV) C/6hrs (O)


Presentaciones: Clorhidrato de clindamicina capsulas 300mg Fosfato de clindamicina Ampollas 150mg/ml Palmitato de clindamicina Sol pediatrica 75,g/5 ml


Clindamicina: Estable 24 hrs una vez reconstituida

Reconstituir: sol 0,9%, glucosada 5 y 10%, ringer

No sobrepasar concentraciones 12mg/ml

porcentaje de infusión no debe exceder de 30 mg/minuto

No se recomienda administrar más de 1.200 mg en una sola infusión de 1 hora


http://www.madrid.org/cs/Satellite?blobcol=urldata&blobheader=application%2Fpdf&blobheadername1=Content-disposition&blobheadername2=cadena&blobheadervalue1=filename%3DParenteral_CLINDAMICINA.pdf&blobheadervalue2=language%3Des%26site%3DHospitalLaPrincesa&blobkey=id&blobtable=MungoBlobs&blobwhere=1310933075515&ssbinary=true

También mezclarse con los antibióticos: Penicilina, Gentamicina y Kanamicina Incompatible: Teofilina (aminofilina), ampicilina, gluconato cálcico, azitromizina, ciprofloxacino, eritromicina, flunconazol, sulfato magnésico








La infusión intravenosa intermitente: al menos 10 a 60 minutos. Los porcentajes usuales de infusión son los siguientes: 1)300 mg de clindamicina en 50 ml de diluyente durante 10 minutos 2)600, 900 y 1.200 mg de clindamicina en 100 ml durante 20, 30 y 45 minutos

http://www.doctoraliar.com/medicamento/clindamicina+northia-84166








Infusión Continua: 1° dosis infusión única rápida (10 minutos o más) infusión intravenosa continua de la siguiente forma: [>4 μg/ml] infusión rápida de 10 mg/minuto en 30 minutos e infusión de mantenimiento de 0,75 mg/minuto; [>5 μg/ml], infusión rápida de 15 mg/minuto en 30 minutos e infusión de mantenimiento de 1 mg/minuto [>6 μg/ml] infusión rápida de 20 mg/minuto en 30 minutos e infusión de mantenimiento de 1,25 mg/minuto.

http://www.aemps.gob.es/cima/especialidad.do?metodo=verFichaWordPdf&codigo=63667&formato=pdf&formulario=PROSPECTOS


Clindamicina:

Espectro de acción: Gram +: S. aureus SAMR aquirido en la comunidad, S. pneumonie, S.

pyogenes, S. viridians

Anaerobios Gram + y -: B. fragilis, Peptococcus, Peptostreptococcus, Propionibacterium, C. perfringens, Fusobacterium, Actinomices

Gram – resistentes



Plata Á. Omar Antibioticos Hoy Litho Tip, Caracas, Venezuela,2008, pag 41

Clindamicina:

Consideraciones especiales: Pro fármaco básico

Antagonismo con macrolidos y cloranfenicol

Palmitato pro farmaco oral inactivo

Se acumula en PMN y macrófagos de forma activa

Actividad antimicrobiana persiste en heces hasta 5 días

Ajustar en insuficiencia hepática grave

Induce a colitis psudomembranosa, puede producir bloqueo neuromuscular



Clindamicina:

Consideraciones especiales: Poca penetración a LCR incluso con meninges inflamadas

Preferente a PNC en abscesos y procesos pulmonares por anaerobios

Muy activo tópico poca absorción

Inhibe producción de toxinas causantes de shock toxico

Bacteriostáticos o bactericidas tiempo dependientes (con efecto residual largo)

Distribuida 1 hr luego de administracion IV

No dializable



Clindamicina:

Indicaciones Terapéuticas:

Infecciones por anaerobios gram + y –

Alternativas por infecciones a SAMS y SAMR de la comunidad

Infecciones supurativas crónicas por Streptococcus y neumococo

Actinomicosis y Acné vulgar

Vaginosis bacteriana y Enfermedad inflamatoria pélvica

Encefalitis por T. gondii asociado a pirimetamina

Neumonia por Pneumocystis jarovecii combinado con primaquina


González Napoleón y Patricia Saltigeral Antimicrobianos, Antivirales, Antiparasitarios, Antimicóticos Mc Graw Hill, México, México,2005, pag 115


R1 R6 R7 X

3-carboxi- 4-oxo

QUINOLONAS

Quinolona 2da Gen topoisomerasa IV.

alquílico o cicloalquílico

éter en la posición 8 contra gérmenes anaerobios.

MECANISMO DE ACCION

En bacterias Gram negativas, las más hidrofílicas atraviesan la membrana externa por las porinas y las más hidrófobas lo hacen por difusión a través de las membranas

CLASIFICACION DE LAS QUINOLONAS

http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm.

QUINOLONAS DE PRIMERA GENERACION

Bacilos Gram (-)

Gram negativos dependería de la inhibición de la girasa

QUINOLONAS DE SEGUNDA GENERACION

Gram (-); leve actividad

en Gram (+) No anaerobios

Gram negativos dependería de la inhibición de la girasa

QUINOLONAS DE TERCERA GENERACION

Mejor act en Gram (+) y anaerobios

Gram (+) dependería de la Topoisomerasa IV

QUINOLONAS DE CUARTA GENERACION

Muy activos frente a Gram (+), G (-) y

anerobios

QUINOLONAS

PRIMERA GENERACION

SEGUNDA GENERACION

TERCERA GENERACION

CUARTA GENERACION

ACIDO NALIDIXICO

CIPROFLOXACINANORFLOXACINA

LEVOFLOXACINA

MOXIFLOXACINA GEMIFLOXACINO

ESPECTRO

• Las Quinolonas de la 1ra generación:

son bacteriostáticas y sólo activas:

1. Germenes Gram (-) aerobios extracelulares, especialmente enterobacterias, excepto

Pseudomonas spp

ESPECTRO • Las Quinolonas de la 2da generación:

– Bactericidas y se concentran bien en los tejidos.

– Actúan sobre los mismos gérmenes que las del grupo anterior más:

Pseudomonas spp., Neisseria spp. y micobacterias (M. tuberculosis, M.

avium complex y algo sobre

M. leprae). Tienen escasa actividad frente a cocos Gram positivos y gérmenes anaerobios, pero la

ciprofloxacina exhibe actividad moderada frente a Acinetobacter, S. maltophilia y B. anthracis.

ESPECTRO

• Las Quinolonas de la 3ra generación:

son bactericidas y de amplio espectro:

Además de los anteriores, gérmenes Gram positivos y microorganismos como

Chlamydia y Mycoplasma.

ESPECTRO • Las Quinolonas de la 4TA generacion :

son bactericidas y activas frente a muchos patógenos

Gram positivos y Gram negativos

Por su amplia concentración a nivel pulmonar son activas en patología respiratoria

S. Pneumoniae

Klebsiella pneumoniae

Haemophilus influenzae

Legionella pneumophila

Moraxella catarrhalis

C. pneumoniae M. pneumoniae.

• Frente a anaerobios, la levofloxacina y la moxifloxacina son las que presentan mayor actividad.

FARMACOCINETICA

AMINOGLUCOSIDOS

• Está formado por: Gentamicina, amikacina, netilmicina, kanamcina, estreptomicina, neomicina.

• Gram negativas aerobias

• Tuberculosis

• Bactericidas

• Resistencia

• Modificación de las proteínas del ribosoma bacteriano.

• Adquisición de plásmido o genes

• Alteración en el trasporte de medicamentos al interior de la célula

FUENTE

• La estreptomicina, producida por una especie de Streptomyces

ESTRUCTURA

• Bactericidas rápidos.

• Efecto : concentración - dependiente

• Efecto pos antibiótico

• Bloquea síntesis de proteínas

• Difunden por medio de canales acuosos ( porinas)

• Penetran en el espacio periplásmico.

• Trasporte por la membrana citoplàsmica interna – trasporte de electrones. ( Fase I dependiente de energía )

• Limitantes: cationes divalentes, hiperosmolaridad, disminución del pH, condiciones anaerobias .

MECANISMO DE ACCIÓN

MECANISMO DE ACCIÓN

• Una vez dentro se ligan a polisomas e interfieren en la síntesis proteínica causando lectura errónea y terminación prematura.

• Proteínas aberrantes pueden insertarse en la membrana

• Mecanismos :

• No penetre

• Escasa afinidad por el ribosoma

• Es inactivado por enzimas

• Genes que codifican a las enzimas, se adquieren por conjugación .

• Enzimas : acetilan, fosforilan, adenilan grupos hidroxilos .

RESISTENCIA

RESISTENCIA

• Un porcentaje importante de cepas clínicas de Enterococus faecalis y E faecium son altamente resistentes a cualquier aminoglucòsido.

• La resistencia a la gentamicina, indica resistencia cruzada a la tobramicina, amikacina, kanamicina, netilmicina. La enzima desactivadora es bifuncional.

• Debido a las diferencias estructurales de la estreptomicina esta es inactivada por otras enzimas.

• Resistencia natural a todos por imposibilidad del fármaco de penetrarla membrana citoplasmática.

• La resistencia a la penetración del fármaco a la membrana externa carece de utilidad clínica.

• El trasporte es un proceso activo que requiere oxígeno.

• Resistencia por modificación del ribosa es infrecuente. Es específica del estreptomicina.

ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA

• Tobramicina, gentamicina, kanamicina, netilmicina, amikacina

• Bacilos gram negativos aerobios

• Kanamicina – estreptomicina : espectro más limitado

• No Serratia, no Pseudomonas aeruginosa.

• Poca actividad contra anaerobios o facultativas en medio anaerobio

• Gram positivas es limitado

• Combinar contra inhibidor de la pared

• Efecto sinérgico in vitro

• Enterococo, estreptococo, estafilococo: Efecto sinérgico

ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA

ABSORCIÓN

• Cationes fuertemente polares: absorción intestinal escasa 1% .

• Absorción rápida IM. Concentración plasmática max se alcanzan a los 30 a 90 min

• Concentraciones séricas

• 4 – 12 μg/ml despues dosis de 1.5- 2 mg/kg genta- tobra- netilmicina.

• 20 – 35 μg/ml – 7.5 mg/kg de amikacina y kanamicina

• Paciente en choque la absorción IM se reduce

FARMACODINAMIA

DISTRIBUCIÓN

• Por su naturaleza polar son excluidos de casi todas las células del SNC y el ojo.

• Excepto la estreptomicina, apenas se unen a la albúmina plasmática.

• Su volumen de distribución es de 25% del peso corporal magro. Cifra cercana a la del volumen de líquido extracelular .

• Las concentraciones son pequeñas en secreciones y tejidos.

• Se detectan concentraciones altas en la corteza renal, endolinfa y perilinfa del oído interno.

• Las concentraciones en bilis son cercanas al 30% de las detectadas en el plasma.

FARMACODINAMIA

ABSORCIÓN

• Es poca la penetraciones en las secreciones respiratorias.

• La difusion en el líquido pleural y sinovial es lenta.

• La inflamación aumenta la penetración a nivel cavidad peritoneal y pericárdica.

• Las concentraciones en LCR son subterapéuticas . Menos el 10% plasmáticas. En caso de meningitis puedne llegar al 25% .

• Penetración líquido del ojo es poca

• Causa sordera en hijos de mujeres que lo recibieron durante embarazo.

FARMACODINAMIA

FARMACODINAMIA

POSOLOGÍA

•Dosis total diaria en una sola inyección.

•Tiene menos efectos adversos y es tan eficaz como dosis repetidas.

•Dosis deben ajustarse en los paciente con una depuración de creatinina inferior 100 - 80 ml/min y tomar concentraciones plasmáticas.

FARMACODINAMIA

POSOLOGÍA

1 Régimen de múltiples dosis :

• Concentración máxima :

• 4 a 10 μg/ml gentamicina tobramicina netilmicina

• 15 – 30 μg/ml amikacina y estreptomicina

• Concentración mínima

• 1 a 2 μg/ml gentamicina tobramicina netilmicina

• 5 – 10 μg/ml amikacina y estreptomicina

2 Régimen de dosis única

• Por debajo de 1 a 2 μg/ml genta- tobramicina

AJUSTE A DOSIS RENAL

DOSIS DE NETILMICINA – AMIKACINA- KANAMICINA - ESTREPTOMICINA

DOSIS TOBRAMICINA Y GENTAMICINA

FARMACODINAMIA

ELIMINACIÓN

• Excretan casi por completo por filtración glomerular y alcanza concentraciones en orina de 50 a 200 μg/ml en la orina.

• Una fracción grande se elimina casi intacta por la orina en las primeras 24h .

• Cerca del 50% del antibiótico se elimina a las 12h por hemodialisis.

• Hemofiltración AVC VVC : 15 / 15 – 30% de la dosis diaria.

• Depuración peritoneal es 5 - 10ml/ml

• La razón entre la cifra plasmática y la peritoneal 10:1 – agregar a la solución de diálisis

• Interdiario

• Amikacina : 2mg/kg en bolsa una vez al día.

• Gentamicina , tobracinian y netilmicina: 0.6 mg/kg

• Administración continua :

• Amikacina 12mg/L en la primera bolsa

• Gentamicina, netilmicina, tobramicina 4mg/L ( Dosis saturación 8mg/L)

FARMACODINAMIA

EFECTOS ADVERSOS

Ototoxicidad

• Lenta la difusión retrógrada hacia le flujo de sangre.

• Depende de la concentración.

• La vida media es 5 a 6 veces en los líquidos del oído que en el plasma.

• Predisposición genética.

• En gran medida es reversible

• Destrucción progresiva de las neuronas sensoriales vestibulares o cocleares.

• Ácido etacrínico – furosemida : potencian los efectos ototóxicos animales

• Paciente con defectos auditivos.

EFECTOS ADVERSOS

Ototoxicidad

• Estreptomicina – gentamicina : Vestibulares

• Amikacina – kanamicina- neomicina: Función del nervio auditivo

• Tobramicina : Igual

• Incidencia de otoxicosis puede llegar al 25% .

• Netilmicina es menos tóxico – Incidencia es del 10% .

• No se ha demostrado factores potencialmente predisponentes de otoxicosis.

• Dosis total, edad avanzada, bacteremia, hepatopatías, nefopatías.

EFECTOS ADVERSOS

Nefrotoxicidad

• Incidencia 8- 26 %

• Acumulación y retención en las células de los túbulos proximales

• En raras ocasiones ocurre necrosis tubular aguda

• Aumento leve de la creatinina plamática – hipopotasemia – hipocalcemia-

• Casi siempre es reversible

• Neomicina es fuertemente nefrotóxico

• Estreptomicina es menos nefrotóxica

• Gentamicina se concentra en mayor grado que la tobramicina.

EFECTOS ADVERSOS

Nefrotoxicadad

• Potencian nefrotoxicidad

• Anfotericina

• Vancomicina

• IECA

• Cisplatino

• Ciclosporina

• Furosemida : ratas

EFECTOS ADVERSOS

EFECTOS ADVERSOS

EFECTOS ADVERSOS

Bloqueo neuromuscular

• Orden decreciente

• Neomicina

• Knamicina

• Amikacina

• Gentamicina

• Tobracimicina

• Instilación intrapleural – intraperitoneal

• Miastenia grave

• Estreptomicina : disfunción del nervio óptico – Neuritis periférica.

• Escaso potencial alergénico

• Erupciones cutáneas, eosinofilia, fiebre, discrasias sanguíneas, angioedema, dermatitis exfoliativa, estomatitis, choque anafiláctico.

• Colitis seudomembranosa

EFECTOS ADVERSOS

ESTREPTOMICINA

• Menos activo contra bacterias Gram negativas aerobios.

• Administración IM o IV

• Dosis 15 mg/kg/día para depuración > 80ml/min

• Típicamente 1000 mg ò 500 mg dos veces al día.

• Concentraciones séricas máximas 50 a 60 y 15 a 30 μg/ml

• Concentraciones séricas mínimas menores 1 y 5 a 10 μg/ml respectivamente

• Aplicaciones terapéuticas:

• Endocarditis bacteriana

• Tularemia

• Peste

• Tuberculosis

ESTREPTOMICINA

Endocarditis bacteriana :

• Enterococos, estreptococos del grupo D, estrotococos orales del grupo viridans.

• Combinación de penicilina + estreptomicina: estreptocócica.

• Pencilina bacteriostática contra enterococos.

• Gentamicina cuando la cepa sea resistente MIC > 2 μg/ml

Tularemia:

• O gentamicina es tto preferente.

• 1g/ día ( 15 – 25 mg/kg) divido en varias dosis por 7 a 10 días.

• También se usan fluroquinolonas y tetraciclinas – mayor fracaso.

ESTREPTOMICINA

Peste

• 2gr/ día dividida en 2 dosis por 7 a 10 días

• Gentamicina misma eficacia.

Tuberculosis

• Dosis función renal normal 15 mg/kg/ día

GENTAMICINA

• Aerobios gram negativos

• Parenteral – oftálmica – tópica

• Garamycin® Sulfato de gentamicina

• Dosis de carga de 2 mg/kg seguida de 3 a 5 mg/kg/día

• Dosis única de 5 a 7 mg/kg

• Quemados, sépticos, traumatizados, eliminación rápida o volumen de distribución mayor .

• Concentración plasmática

• 4 a 10 μg/ml (1,7 mg/kg/ 8 h)

• 16 24 μg/ml (5.1 mg/kg/ día)

GENTAMICINA

• Combina con penicilina o cefalosporina: Pseudomona aeruginosa, Enterobacter, Klebsiella, Serratia.

• No deben usarse por más 4 días.

GENTAMICINA

• Indicaciones :

• ITU

• Neumonía

• Meningitis 5mg intratecales Pseudomona - Acinetobacter

• Peritonitis por diálisis peritoneal : Hasta lograr una concentración de 4 a 8 mg/L de gentamicina, tobramicina, netilmicina o 6 -12 mg amikacina.

• Endocarditis bacterinana. 3 mg / kg /día . Combinada con penicilina o vancomicina

• Sepsis : tto infecciones no urinarias por Pseudomona aeruginosa

• Tópica: quemados, concetraciones séricas de 4 μg/ml

TOBRAMICINA

• Nebcin ®

• IM o IV

• Dosis y concentraciones séricas iguales a gentamicina

• Tobrex® pomadas o sol oftálmica

• Su actividad superior para Pseudomona aeruginosa

• Es poco activa contra cepas enterococo. Enterococos faecium es resistente

• No es eficaz contra micobacterias

AMIKACINA

• Amikin ®

• Se utiliza en micro organismos resistentes a gentamicina y tobramicina

• Dosis 15 mg / kg/ día max 1,5 gr día.

• Aplicar 7,5 mg /kg

• 30 min concentraciones: 20 μg/ml

• 12h 5 – 10 μg/ml

• Aplicar 15 mg/kg

• Max 50 – 60 μg/ml

• Min < 1 μg/ml

AMIKACINA

• Indicaiones :

• Infecciones nosocomiales graves por bacilos gram negativos

• Serratia, Proteus, Pseudomona

• Klebsiella, Enterobacter, E. coli resitentes a genta – tobra

• Acinetobacter, Providencia, Flacobacter, otres Pseudomonas max resistencia.

• Amikacina es menos activa contra enterococos

• Eficaz contra M tuberculosis ( 99% cepas inhibidas por 4 μg/ml

OTROS

• Netilmicina:

• Infecciones graves por enterobacteriaceae- resistentes a tobramicina (enterococos).

• Farmacocinética y posología tobramicina- gentamicina

• No es metabolizada por enzimas inactivadosres de aminoglucósidos

• Dosis 1.5 – 2 mg/kg ( múltiple) 4 a 7 mg/lg

• Elimicinación igual a la genta- tobra

• Semivida 2 a 2.5 h

• Kanamicina

• Neomicina: microrganismos sensibles 5 a 10 μg/ml o menores . Aplicación tópica.

CONCLUSIONES

• Tienen actividad bactericida – concentración dependiente.

• Actividad gram negativas aerobias

• Actividad in vitro Pseudomonas aeruginosa .

• Efecto aditivo o sinérgico + penicilinas o cefalosporinas

• Gram negativos aerobios grampositivos o bacilos aeróbicos cocos

• Efectos adversos: nefrotoxicidad, ototoxicidad y en raras ocasiones bloqueo neuromuscular.

• Reacciones alérgicas son raras

RECURSOS

RECURSOS

http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_Product_Information/human/000637/WC500036049.pdf

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ampicilina resistente

biodisponibilidad oral

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