insulina glargina farmacologia clinica
TRANSCRIPT
1
INSULINA GLARGINA
Julio César García Casallas Departamento de Farmacología Clínica
y Terapéutica
Clínica Universidad de La Sabana
www.evidenciaterapeutica.com
Conflictos de Interés
Ningún patrocinio por la Industria
Farmacéutica
Jefe Departamento Integrado de
Farmacología Clínica y Terapéutica
Campus Biomédico
Clínica Universidad de La Sabana
Universidad de La Sabana
2
Secreción Endógena Normal de
Insulina
0
20
40
60
80
100
7:0
0
9:0
0
11:0
0
13
:00
15
:00
17
:00
19
:00
21
:00
23
:00
3:0
0
7:0
0
9:0
0
11
:00
15
:00
19
:00
23
:00
3:0
0
7:0
0
m
Concentr
ació
n I
nsulin
a S
éri
ca
(
U/m
L )
Desayuno Comida
Cena
Alimento al acostarse
Ayuno
4
Acción de la Insulina
Epidemiología
Harrison, Principios de Medicina Interna, 18 edicion
Tasa
mort
ali
dad
aj.
x e
dad
rel
ati
va a
1980
Diabetes Research Working Group report, JAMA 2001; 285:629
1980 1982 1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996
80
60
120
140
Cáncer
100
ECV
Cardiovascular
Diabetes
INSULINA HUMANA y
ANALOGOS
Lys
2
Tyr Val
Ser Gly
Phe Gly
Glu Gly
1
5
1
5
10 15
20
Gly
S S
20
15 10
Leu
Gly Ile
Val Glu
Gln Cys
Thr Ser
Ile Cys Ser Leu Tyr Gln Glu
Asn Tyr
Cys
Phe Val
Asn Gln
His Leu
Cys
His Leu
Glu Ala Leu Leu Val Cys
Arg
Cys
S
S
S
S
Phe
Thr Pro
Tyr
25
30
Thr Lys
Arg Arg
Asp
Lys Pro
2 Insulina Aspart
2
1 Insulina Lispro Acción rápida:
1
3 Insulina Glargina Acción prolongada:
3 3
Comparativo de Insulinas Humanas
Dipiro J. Pharmacotherapy. 2011
1 4
3
2
12
Características ideales de una
Insulina de acción prolongada
Una inyección al día que cubre las 24 horas.
No presente picos
Segura
Baja incidencia de hipoglucemias
Baja variabilidad intra e intersujeto
Fácilmente manejable (Inyección en distintos sitios, a
diferentes horas,no necesita mezclarse).
Alta satisfacción y aceptación del Tratamiento
13
Mecanismo de acción de
Insulina Glargina
Inyección de la solución ácida (pH 4,0)
Microprecipitación de la Insulina en el tejido subcutáneo (pH 7,4)
Liberación lenta de hexámeros de Insulina Glargina a partir de los microprecipitados (agregados estables)
Acción prolongada
Insulina Glargina
Mecanismo de Acción
Inyección de solución ácida
(pH 4)
Precipitación en tejido SC
(pH 7.4)
Disolución lenta de hexámeros libres de insulina glargina
precipitada
Absorción “retrasada”,
acción “sostenida”
Solución pH 4
pH
7.4
Precipitación
Disolución
Membrana Capilar
Insulina circulante
Hexámeros Dímeros Monómeros
10-3 M 10-5M 10-8 M
Insulina Glargina
Perfil de actividad
0
1
2
3
4
5
6
0 5 10 15 20 25 30
Insulina Glargina
Insulina NPH
Ran
go
de u
tilizació
n d
e g
luco
sa
mg
/kg
/min
.
Horas después de la aplicación Sc.
Farmacocinética de Glargina
Perfil sin picos pronunciados
Porcellati F et al. Diabetologia 2001;44[Suppl 1]:A208 Abstract 799 (Adaptado de poster)
Pacientes con DM 1 (n=29) Duración del estudio: 4 semanas (+ 15 días de seguimiento)
Perfil Insulínico Perfil de Actividad
Insulina Glargina Perfil de acción/tiempo Vs. NPH
Glargina vs NPH (OD/BID) en DM tipo 1
Pieber TR et al. Diabetes Care 2000;23:157–162; Ratner RE et al. Diabetes Care 2000;23:639–643
Rosenstock J et al. Diabetes Care 2000;23:1137–1142; Raskin P et al. Diabetes Care 2000;23:1666–1671
Hypoglycaemia
n Glycaemic control (% of patients reporting >1
Study Treatment change from baseline episode)
duration
HbA1c FPGa/FBGb All Nocturnal
(%) (mmol/L)
Pieber et al 4 weeks 333 –0.25 vs –0.031 –2.22 vs +0.011a 79 vs 791 36 vs 561 (301 & 802 –0.15 vs –0.032 –1.61 vs +0.012a 73 vs 792 36 vs 562 mg/mL Zn) (p <0.05) (p <0.001) (NS) (p <0.005) Ratner et al 28 weeks 534 –0.16 vs –0.21 –1.67 vs –0.33a 39.9 vs 49.2 18.2 vs 27.1 (NS) (p <0.02) (p <0.03) (p <0.02) Rosenstock 4 weeks 256 –0.4 vs –0.41 –1.5 vs –0.31b 97.6 vs 93.21 - et al (NS) (p <0.001) (p <0.04) (301 & 802 –0.4 vs –0.42 –1.8 vs –0.32b 100 vs 93.22 mg/mL Zn) (NS) (p <0.001) (p <0.04) Raskin et al 16 weeks 619 –0.1 vs –0.1 –1.7 vs –0.6b 83.3 vs 85.7 59.3 vs 59.0 (NS) (p <0.0005) (NS) (NS)
RESULTADOS:
Reducciones equivalentes en HbA1c con NPH y Glargina, con una mayor
disminución en la glucemia en ayuno con Glargina
Glargina en DM Tipo 1
Ratner et al., Diabetes Care 2000
-2.0
-1.5
-1.0
-0.5
0.0
Ca
mb
ios
en
FB
G (
mm
ol/
L)
Ba
sa
l – p
un
to f
inal
0
10
20
30
40
50
60
Type of hypoglycaemia
% o
f p
ati
en
ts r
ep
ort
ing
at
least
on
e e
pis
od
e
of
hy
po
gly
caem
ia
SC NPH insulin
SC Insulin glargine
*p <0.0145
20 Ratner RE et al. Diabetes Care 2000;23:639–643
Pa
cie
nte
s (%
)
Todas Nocturna Grave
P = 0.02
P = 0.01
P = 0.01
0
10
20
30
40
50
60
*
Insulina Glargina
NPH
(Excluido periodo de titulación) * Confirmado por glucemia <2.0 mmol/L
- Mas fisiológica que NPH
- Reducido riesgo de hipoglucemias sin comprometer el control de glucemia
Tipo de Hipoglucemia
Menos Hipoglucemia con Insulina Glargina vs NPH
Impacto de Glargina sobre la calidad de vida en DM 1
-2
-1
0
1
2
3
Semana 8 Semana 20 Semana 28 Última
evaluación
disponible
Cam
bio
s e
n l
a e
scala
DT
SQ
P=0.0020 P = 0.0012 P = 0.0001 P = 0.0001
Insulina glargina Insulina NPH
Witthaus et al. Diabetes Medicine 2001; 18:619-625
Mejora significativamente la satisfacción con el tratamiento
Yki-Järvinen H et al. Diabetes Care 2000;23:1130–1136
Rosenstock J et al. Diabetes Care 2001;24:631–636
Matthews DR et al. Assisi 2001. Abstract 35
Hypoglycaemia N Glycaemic control (% of patients reporting >1 Study Treatment change from baseline episode) duration HbA1c FPGa/FBGb All Nocturnal (%) mmol/L
Yki-Järvinen 52 weeks 426 –0.76 vs –0.66 - 33.3 vs 42.6 9.9 vs 24.0
et al (NS) (p <0.05) (p <0.001)
Rosenstock 28 weeks 518 –0.41 vs –0.59 –1.32 vs –1.20b 61.4 vs 66.8 31.3 vs 40.2
et al (NS) (NS) (NS) (p <0.05)
Matthews 4 weeks 204 –0.82 vs –0.791 –3.42 vs –3.101a 18.8 vs 32.41 6.3 vs 19.11
et al (NS) (NS) (NS)
(301 & 802 –0.86 vs –0.792 –3.49 vs –3.102a 25.0 vs 32.42 8.3 vs 19.12
mg/mL Zn) (NS) (NS) (NS) (p <0.05 vs
pooled insulin
glargine)
Glargina (OD) vs NPH (OD/BID) en DM tipo 2
Beneficios de Glargina
vs NPH en DMTipo 2
Yki-Järvinen H et al. Diabetes Care 2000;23:1130–1136; Rosenstock J et al. Diabetes Care 2001;24:631–636
Matthews DR et al. ‘Hypoglycaemia: From Research to Practice’ Assisi 2001. Abstract 35
• Eficaz control glucémico al compararse con insulina NPH – Eficaz control glucémico cuando se utiliza con
HO o insulina prandial – Superior control glucémico vespertino cuando
se utiliza con HO vs insulina NPH
• Menor riesgo de hipoglucemia – Menor incidencia de hipoglucemia vs NPH, en
combinación con HO o insulina prandial
Nocturna Ganancia Peso Hipoglucemia
NPH 3.1 lb 40%
Glargina 0.9 lb* 31%† * P<0.01; † P <0.02
Rosenstock, et al. Diabetes 48(Suppl 1):A100, 1999
HbA1c = 8.5% cifra basal
Mejoría similar en HbA1c ( 0.4 to 0.6%) con menor hipoglucemia nocturna y menor ganancia de peso en el grupo de Insulina Glargina
Insulina Glargina en Diabetes Tipo 2
Insulina Glargina Seguridad vs NPH eventos adversos
Sin diferencias en frecuencia de presentación
(excluyendo hipoglucemia)
Reacciones locales
Insulina Glargina 6.9%
Insulina NPH 5.43%
Dolor local
Insulina Glargina 2.3%
Insulina NPH 0.35
Retinopatía sin diferencias
Insulina Glargina Seguridad vs NPH eventos adversos
Ac Anti insulina no hay diferencias
Alteraciones en pruebas de laboratorio, signos
viatales o ECG sin diferencias
Ganancia de Peso en DM 1:
Insulina Glargina + 0.3 kg
Insulina NPH + 0.5 kg
Rx
1. Lantus® (insulina glargina) EMEA Resumen de las características del producto. 2002.
2. Lantus® recibió la aprobación europea para uso en niños.
Análogo recombinante de la insulina humana1
Insulina basal (de acción prolongada)1
Perfil concentración / tiempo desprovisto de picos relativamente constante durante 24 horas1,2
Administración SC una vez al día1
Para pacientes adultos y pediátricos (6 años) con diabetes tipo 12 y adultos con diabetes tipo 2
Menos hipoglucemia nocturna1
Dosificación más flexible1
Insulina Glargina
SC, subcutáneo.
28
Indicaciones de tratamiento
con Insulina Glargina
Niños > 6 años de edad
Pacientes diabéticos tipo 1 en combinación con Análogos de Insulina rápida
Pacientes diabéticos tipo 2 en combinación con Análogos de Insulina rápida o en combinación con ADOS (antidiabéticos orales)
29 SC, subcutánea.
Adaptado de: Lantus (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002.
Horas después de la inyección SC
Tas
a d
e u
tili
zac
ión
de l
a g
luco
sa
(mg
/kg
/min
)
30
0
1
2
3
4
5
6
0 20 10
Valores horarios medios
Insulina Glargina (n=20)
= Final del período
de observación
Perfil de acción sin picos/
administración única diaria
30
Administración y
Dosificación
31
Aspectos específicos de
Glargina No se puede mezclar con otra insulina en la
misma jeringa
Es una solución TRANSPARENTE
La velocidad de absorción varía muy poco según
la zona de administración
32
Aspectos específicos de
Glargina • Inyectar Insulina Glargina debajo de la piel (subcutánea) una vez al
día (salvo raras excepciones que se necesiten dos dosis diarias).
• Puede inyectarse a cualquier hora del día pero todos los días a la
misma hora.
• No se necesita agitar el vial antes de usarlo (esto evita errores de
concentración que podrían provocar hiper / hipoglucemia).
• Si la insulina está turbia o contiene partículas dentro eliminar el vial y
conseguir uno nuevo.
• Los viales nuevos de Insulina Glargina que no han sido abiertos se
deben conservar en el refrigerador (nevera) no en congelador.Si un
vial se congela debemos desecharlo. Conservar entre 2º-8º C.
33
Aspectos específicos de
Glargina
•El vial se debe mantener lejos de una fuente de calor
directa.
• Cuando el vial está abierto se debe mantener a
temperatura ambiente lejos de focos de calor ( < 25º C) y
utilizarlo durante los 28 días posteriores a su apertura
•Insulina Glargina puede administrarse con antidiabéticos
orales.
• Insulina Glargina se administra vía subcutánea. No debe
administrarse vía intravenosa.
34
Aspectos específicos de Glargina
• No existen diferencias clínicamente relevantes en los
niveles séricos de insulina o glucosa tras la
administración de Insulina Glargina en abdomen-
muslo o deltoides ( los niveles de insulina en sangre
no varían en función de la zona de inyección ).
• Hay que rotar las zonas de inyección dentro de un
área de inyección determinada para evitar posibles
lipodistrofias.
• Es importante asegurar que las jeringas no
contengan restos de ningún otro material ( otras
insulinas, medicamentos, sangre etc...)
35
Tipo de Paciente Dosis adecuada
Sin insulina previa ( Tipo 2)
Cambio desde 1 dosis previa de NPH
Cambio desde 2 dosis previas de NPH **
Empezar con 10 UI una vez al día*; luego ajustar adecuadamente
Empezar con la misma dosis; luego ajustar adecuadamente
Reducir la dosis diaria total de NPH un 20-30
% † luego ajustar adecuadamente
Lantus® (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002.
* Dosis y momento de administración de Insulina rápida o análogo ultrarápida o del antidiabético oral pueden necesitar ser ajustadas Ajustar posteriomente en función de las necesidades del paciente en base a valores de GBA † Para reducir el riesgo de hipoglucemia.
** En ambos pacientes tipo 1 y tipo 2
Insulina Glargina: dosis inicial
36
Beneficios frente a NPH ( en
diabéticos tipo I y tipo II)
Perfil de acción sin picos
Una única administración diaria
Menor incidencia de Hipoglucemias
Mayor calidad de vida del paciente diabético
Efectivo control glucémico
Solución ( evita errores por mala disolución)
Mayor flexibilidad Horaria
Efecto mínimo o nulo sobre el peso
Glargina y Cáncer
37
Causas de Cáncer
38
39
Insulina
Diabetes y Cáncer
40
Insulinas y su unión al Receptor
41
Estudios con Glargina
42
43
44
45
46
ORIGIN Trial, Conclusiones
La terapia basal con Glargina por 6 Años:
Efecto neutro sobre eventos
cardiovasculares
Efecto neutro sobre aparición de
neoplasias
Disminuye la progresión a la disglicemia
Incremento de los episodios de
hipoglicemia y aumento de peso
47
Análogos de Larga
Duración
48
49
50
51
No inferioridad de Detemir vs Glargina
Hipoglicemia no significativa 52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
BIBLIOGRAFIA
Powers AC. Diabetes mellitus. En: Braunwald E, Fauci AS, Kasper DL, y cols., ed. Principios de medicina interna. 15ta. Ed. México DF: McGraw-Hill Interamericana Editores SA., 2001:vol2:2467-2500.
National Diabetes Information Clearinghouse. Medicamentos Para las Personas con Diabetes. [en linea] 2002 [fecha de acceso 20 de mayo de 2005]. URL disponible en: http://diabetes.niddk.nih.gov/spanish/pubs/medicines_ez/
Figuerola D, Reynals E. Diabetes mellitus. En: Farreras-Valenti P, Rozman C. Medicina Interna. 13ra. Ed. Madrid: Harcourt Brace SA., 1998:vol 2:1933-1969.
Younis N, Soran H, Bowen-Jones D. Insulin glargine: a new basal insulin analogue [abstract]. Q J Med 2002; 95: 757-761.
Chakkarwar PN, Manjrekar NA. Insulin glargine: A long acting insulin analog [abstract]. Postgrad Med 2005; 51 (supl 1): 68-71.
Riddle MC, Rosenstock J, Gerich J, Insulin Glargine 4002 Study Investigators. The treat-to-target trial: randomized addition of glargine or human NPH insulin to oral therapy of type 2 diabetic patients [fulltext]. Diabetes Care 2003; 26 (supl 11): 3080-3086.
