HEPARINASHEPARINA NO FRACCIONADA,

HEPARINA FRACCIONADA, FONDAPARINOX

JENNY JASMITH LOPEZRESIDENTE PRIMER AÑO

MEDICINA CRITICA Y CUIDADO INTENSIVODEPARTAMENTO DE FARMACOLOGIA CLINICA Y TERAPEUTICA

UNIVERSIDAD DE LA SABANA

Cofactor de la antitrombina III, que es el inhibidor natural de la trombina.Descubierta: J.McLean en 1916 durante el estudio de células hepáticas

HEPARINA

MECANISMO DE ACCION• I

MECANISMO DE ACCION

Xa

Solo requiere interacción heparina con AT

• -Sitio de unión es una secuencia pentasacaridos que contiene un grupo 3 o Sulfatado

• 30 % de las moléculas de heparina

• Moléculas de heparina con menos de 18 U de monosacáridos no catalizan la unión Trombina - AT

• Moléculas menores de 18 U , cambio de conformación en la AT , facilitan reacción con la Xa

• La interacción con Trombina y Xa conlleva a efecto anticoagulante y por tanto antitrombótico

• La interacción solo con Xa lleva a un efecto antitrombótico y menos anticoagulante

MECANISMO DE ACCION

Farmacologia basica y clinica , Velasquez.

Complejo protrombínasa Xa-Plaquetas

Trombina - fibrina

Protegidos contra la inhibición de la antitrombina en presencia de heparina

Factor plaquetario 4 liberado de los gránulos alfa durante la reacción de liberación bloquean la unión de la antitrombina a la heparina o sulfato de heparan

Favorece formación coagulo Sitio de hemostasia

OTRAS ACCIONES FARMACOLOGICASInhibe agregación plaquetariaIncrementa permeabilidad de los vasosFacilita la salida de eritrocitos del espacio intravascularSe une a la superficie de las plaquetas e impide que se formen complejos enzimáticos que dan lugar al IIa y XaLibera el activador plasminogeno tisular

Cofactor II de la heparina pude inhibir la trombina , La trombina se une al CFH II -Sitio activo AA Leu-Ser por un enlace covalente llevando a la inactivación de la trombina (Inhibición Alostérica no requiere la unión de la trombina al glucosaminoglucoano)

Nicandro Mendoza Patiño, FarmacologÍa medica, 2008

Liberación de lipasa a la circulación

OTRAS ACCIONES FARMACOLOGICAS

Hidroliza triglicéridos

Glicerol Ácidos grasos libres

efecto rebote

Hiperlipemiante

Farmacocinetica

• Heparina 0,1 -1 U/ml - - - Antitrombina (vida media menos de 0,1 segundo)

• No absorción oral

• Administración IV o SC- sódica

• Volumen de distribución 40- 60 ML/Kg

• Inicio de acción IV: Inmediata SC: 1-2 Horas

• Pico plasma: 2 a 4 h administración SC

• Después de 1-100 UI heparina 80-90% en 40m minutos se ha removido mayoría

higado, bazo, pulmón y riñón. La actividad biológica se pierde.

• 1/3 de la heparina actúa con la antitrombina los otros 2/3 mínima actividad , pueden

actuar con al CFH II

FARMACOCINETICA• No pasa barrera placentaria

• No se excreta en la leche materna

• Alta unión a proteínas

• Vida media promedio 1-2 horas adultos sanos, incrementa con las dosis.

Dosis 100, 200 o 400 UI/kg--- vida media 56, 96 y 152 min

• Disminución de vida media TEP, alteraciones hepáticas

• Prolongada: cirrocis, insuficiencia renal

• Insuficiencia renal: en general no es precisa la reducción de dosis. Si aclaramiento < 10

ml/min, aumenta el riesgo de sangrado.• METABOLISMO: Hepático y sistema reticuloendotelial.• En el hígado hacia uroheparina - heparina parcialmente desulfatada.

INTERACCIONES• .• Aumento del riesgo de sangrado: ASA, Ibuprofeno, indometazina, dipiridamol,

hidroxicloroquina, fenilbutazona, (Interfiere con las reacciones de agregación plaquetaria, principal defensa contra la heparina de los pte heparinizados)

• Digital, tetraciclina, nicotina, antihistaminico puede contrarrestar parcialmente la accion anticoagulante .

• Nitroglicerina intravenosa administrada en ptes con heparina puede disminuir el PTT - posterior efecto rebote al suspender la nitroglicerina, recomendación seguimiento del PTT y ajustar dosis.

• Riesgo de vasoespasmo cuando se administra en conjunto con dihidroergotamina

INDICACIONES

• Profilaxis y tratamiento de trombosis venosa profunda, tromboembolismo

pulmonar, y trombosis intracardíaca.

• Fibrilacion auricular con embolización.

• Infarto agudo de miocardio, angor inestable.

• Trombosis arterial periférica aguda.

• Tras terapia trombolítica.

• .

• Anticoagulacion durante la circulación extracorpórea.

DOSISTVPTEPTras terapia trombo lítica

Heparina sódica IV durante 5-7 días (TEP masivo trombosis ilifemora 10 diasl) seguida de anticoagulantes orales (fase de superposición de 3-5 días).

BOLO: 5000 UI IVINFUSION: 1000 UI/h,

.

Ajustar la dosis de acuerdo al TTPA (Entre 2-2,5 veces el control)

En el tromboembolismo pulmonar, angina inestable o IAMSES también pueden emplearse HBPM.

IAM BOLO: 60 UI/kg (max 4000 UIINFUSION: 12(10) UI/ kg/h (max 1000 UI/h),

TTPA : 1,5-2 veces el control; mantener 48 horas

En angina inestableBolo de 75 UI/kg Infusion: 1250 UI/h,

APTT : 1,5-2 el control; mantener al menos 48 horas

Circulación extracorpórea 350-450 UI/kg, mantener un tiempo de coagulación activado de 400-480 segundos

.Trombosis venosa profunda no

complicada

HBPM en dosis única o doble diaria. Comenzar la anticoagulación oral al día siguiente y mantener simultáneamente más de 4-5 días hasta obtener un INR adecuado

.

Niños

Bolo de 50 UI/kg más una perfusión de 10-25 UI/kg/h ó 100 UI/kg cada 4 horas, para obtener un TTPA de 1,5-2,5 veces el control.

Heparinización de vía venosa central

Adultos y niños > 10 kg: emplear un volumen de heparina similar al volumen del catéter a concentración de 100 UI/ml (normalmente 2,5-5 ml).

Niños < 10 kg: concentración de 10 U/ml.

Heparinización de vías en nutrición parenteral.

Adultos y niños > 10 kg: concentración final de 1U/ml.

Niños < 10 kg: 0,5 UI/ml.

Heparinización de vías arteriales

Concentración final de 1 UI/ml (0,5-2 UI/ml).

DOSISNiños .

Bolo de 50 UI/kgInfusión: 10-25 UI/kg/h ó 100 UI/kg

cada 4 horas,

PTT: 1,5-2,5 veces el control.

Heparinización de vía venosa central

Adultos y niños > 10 kg:  volumen de heparina similar al

volumen del catéter a concentración de 100 UI/ml (normalmente 2,5-5 ml).

Niños < 10 kg: concentración de 10 U/ml.

Heparinización de vías en nutrición parenteral

Adultos y niños > 10 kg: concentración final de 1U/ml.

Niños < 10 kg: 0,5 UI/ml.

Heparinización de vías arteriales .Concentración final de 1 UI/ml (0,5-2

UI/ml

NORMOGRAMA

Heparin, Jhack Hirsh, NEJM, 1991, VOL 324

REACCIONES ADVERSAS

HEMORRAGIA

Mas frecuente, > 60, alcoholicosDescontinuarTTO protamina

Antagonista específico de la heparinaPéptido alcalino que se une en forma iónica con la heparina y la inactiva1 mg de protamina inactiva 100 UI de heparinaParcialmente 1 mg bloquea 1 mg de enoxaparinaProtamina 1000® amp. 1% 50 mg/5 mL

OSTEOPOROSISActivación colagenasaAumenta resorción óseaDepende dosis y duración

NECROSIS DERMICAPoco frecuenteReacción Ag –Ac en el sitito de aplicación

TROMBOCITOPENIA INDUCIDA POR HEPARINA

• 1- 5% HNF mas de 5 dias SC o IV• Produccon de anticuerpos IgG contra

complejo• HEPARINA- Factor 4 plaquetario• Complejo inmune -- Receptor Fc

plaqueta• Activación plaquetaria y trombina• Trombocitopenia 50%• Formacion de trombos microvasculares• Trombocitopenia con trombosis

inducida por heparina TIH• TIH– 50%: Trombosis ---20% Fallece

http://www.revespcardiol.org/es/trombocitopenia-inducida-por-heparina/articulo/13111239/

Rev Esp Cardiol. 2007; 60: 1071 - 1082 - Vol. 60 Núm.10 DOI: 10.1157/13111239

HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR

• Pentasacaridos• Peso molecular 4000 – 6000 dalton• Produce un cambio conformacional en la AT• Acelera la inhibición del Xa y Trombina• Inactivacion de la trombina – complejo ternario• Inhibidor del factor tisular --- Xa inactivado - -

inactivan VIIa

Low Molecular Weight Heparins, jeffrey I, Weits, NEJM, 1997

HEPARINAS BAJO PESO MOLECULAR

Low Molecular Weight Heparins, jeffrey I, Weits, NEJM, 1997

biodisponibilidad87 – 97%

Permite mecanismos anticoagulantes fisiológicos no se interrumpanHidrolisis parcial trombomodulinaActivación de la Proteina C ----- + proteina S actividad del Va y VIIIa

Vida mediaIV 2-4 h SC 3-6 H

No metabolismo hepáticoExcreción renal lenta

Low Molecular Weight Heparins, jeffrey I, Weits, NEJM, 1997

HEPARINAS BAJO PESO MOLECULAR

• No requiere controles de laboratorio

• Si en ptes de menos de 50 kg y mayores de 80 kg

• Menor unión a plaquetas – menor riesgo de sangrado

• Menor unión a células endoteliales

• Insuficiencia renal: CrCl menor de 30 - profilaxis 20

mg/24h y en tratamiento 1 mg/kg/24h)

• ENOXAPARINA:

• TTO: 1 mg/kg cada doce horas

• Profilaxis: 40 md SC cada dia

Low Molecular Weight Heparins, jeffrey I, Weits, NEJM, 1997

HEPARINAS BAJO PESO MOLECULAR

HEPARINAS BAJO PESO MOLECULAR

HEPARINAS BAJO PESO MOLECULAR

HEPARINAS BAJO PESO MOLECULAR

FONDAPARINOX

• Heparina sintética • Disminuye riesgo de contaminación y reacciones• Inhibe específicamente Xa • Peso 1714 dalton– minia fracción de HNF• Aumenta la velocidad de inhibición de la AT sobre Xa 300 veces • No efecto sobre la trombina

FONDAPARINOX• Volumen de distribución 11L• Biodisponibilidad SC: 100 %

Vida media elimination: 17-21 h; prolongado con insuficiencia renal Pico plasma: SC: 2-3 horas

• Excrecion: orina (~77%, sin cambios)

Dosis: AdultosProfilaxis: SC Adults ≥50 kg: 2.5 mg DIA . NotA: Profilaxis contraindicada en ptes de menos 50 kg.

Profilaxis: SC y antecedente HIT: 2.5 mg dia

TVP Aguda/ TEP SCEmpezar warfarina al 1-2 dia, fondaparinox hasta INR is ≥2<50 kg: 5 mg dia50-100 kg: 7.5 mg dia>100 kg: 10 mg dia

SCA (CANADA )2,5 mg diaIAMSEST: 2,5 mg continua 2,5 md diaIAM CEST 2,5 mg continua 2,5 md diaSuspender 24 horas antes de RVM

Insuficiencia renal Clcr 30-50 mL/minuto: reducir dosis en 50%Clcr <30 mL/minuto: Use is contraindicated.

Dosis: Disfuncion hepaticaLeve a moderada no ajustar, vigilar signos de sangradoSevera: no ha sido estudiado

FONDAPARINOX

GRACIAS