linfomas no-hodgkin en niños

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Linfomas no-Hodgkin en Niños

Autores Colaboradores:Guillermo Chantada, MD

Hospital JP GarrahanBuenos Aires, Argentina

Raul C. Ribeiro, MDSt. Jude Children’s Research Hospital

Memphis, Tennessee, United States of America

Traducción:José Antonio Villegas Rubio, MD

Hospital Universitario Virgen del RocíoSevilla, Andalusia España

A. Introducción

Los linfomas no-Hodgkin (LHN), trastornos monoclonales del sistema

inmune, son causados por la transformación de las células progenitoras

linfoides en una etapa concreta de la diferenciación.

Las significativas variaciones en las características clínicas y biológicas de

los tumores linfoides en los pacientes jóvenes reflejan el hecho de que el

sistema linfático es funcionalmente diverso, tiene una amplia distribución

anatómica, interactúa con otros sistemas celulares y se somete a una continua

remodelación durante la infancia y la adolescencia.

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LNH se clasifica de acuerdo al linaje linfoide involucrado. Los LNH de

linaje B ( linfoma de Burkitt, linfoblástico y linfoma de células B grandes)

representan alrededor del 50% de los casos, los de linaje T suponen la otra

mitad (linfomas linfoblástico y anaplásico de células grandes).

B. Epidemiología y Factores de Riesgo

En los EE.UU., 800 (6,5%) de los 12.400 nuevos casos de cáncer

diagnosticados cada año en niños, adolescentes y adultos menores de 20 años

son LNH. LNH representa el 3% de los casos de cáncer infantil que afectan a

niños menores de 5 años de la edad y el 9% de los casos de los 15 a 19 años de

edad (B. Figura 1).

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B. Figura 1

Tasas específicas por edad, para todas las razas y ambos sexos, en LNH.Datos de Surveillance Epidemiology End Results (SEER, usados conautorización) 1

Durante los últimos 20 años, la incidencia de LNH parece haber

aumentado en los EE.UU. Mientras que la incidencia de LNH en niños menores

de 15 años se mantuvo estable de 1975 a 1995, la de los adolescentes

aumentó por razones desconocidas de 10,7 por millón (1975 - 1979) a 16,3 por

millón (1990-1995).1 En los EEUU la incidencia de LNH es más alta entre los

varones, y la tasa de linfomas no Hodgkin es considerablemente mayor en la

raza blanca que en la negra en todos los grupos de edad .

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Las publicaciones sobre la variación internacional en la incidencia de LNH

muestran que el linfoma de Burkitt es más común en áreas tropicales como el

África Ecuatorial.2,3 En esta parte del mundo, el linfoma de Burkitt endémico por

lo general afecta a la mandíbula y su distribución geográfica es similar a la

malaria.

La incidencia del LNH pediátrico podría estar afectada por el ambiente ya

que la enfermedad normalmente se origina en las estructuras del sistema

inmune que entran en contacto con el ambiente, tales como los folículos de

Peyer en el intestino y los nódulos linfáticos en las ramificaciones de la vía

aérea. Esta relación ya ha sido observada entre el virus de Epstein-Barr (VEB)

(con la malaria como un co-factor) y la incidencia del Linfoma de Burkitt.4 Por

otra parte, el SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida), que es causado

por el virus de la inmunodeficiencia humana ( VIH), se ha asociado con un

mayor riesgo de LNH. Sin embargo, en los países en desarrollo, la falta de

registros sobre la población hace muy difícil la estimación de esta incidencia.

Las causas de las neoplasias linfoides en la infancia son, en la mayoría

de los casos desconocidas, y generalmente los niños con linfoma no Hodgkin

no parecen tener factores predisponentes. Sin embargo, ciertos factores de

riesgo y algunos síndromes constitucionales específicos han sido asociados

con un aumento de la predisposición a padecer linfomas.5 Por ejemplo, se ha

asociado un aumento del riesgo de LNH con inmunodeficiencias congénitas

como el síndrome de Wiskott-Aldrich,6 el síndrome linfoproliferativo ligado al

cromosoma X, la ataxia telangiectasia y otros síndromes de fragilidad

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cromosómica, y la inmunodeficiencia combinada severa .7, 8

B. Referencias1Percy CL, Smith MA, Linet M, et al. Lymphomas and reticuloendothelial Neoplasms. In: RiesLAG, Smith MA, Gurney JG, et al., eds. Cancer Incidence and Survival among Children andAdolescents: United States SEER Program 1975-1995. (Bethesda, MD: National Cancer Institute,SEER Program, 1999) 35-48.2Parkin DM, Stiller CA, Draper GJ, et al. International Incidence of Childhood Cancer. (Lyon,France: IARC Scientific Publications No. 87, 1988).3McNally RJ, Cairns DP, Eden OB, et al. Examination of temporal trends in the incidence ofchildhood leukaemias and lymphomas provides aetiological clues. Leukemia. 2001;15(10):1612-18.4Magrath IT. Non-Hodgkin's lymphomas: epidemiology and treatment. Ann N Y Acad Sci.1997;824:91-106.5Vessey CJ, Norbury CJ, Hickson ID. Genetic disorders associated with cancer predisposition andgenomic instability. Prog Nucleic Acid Res Mol Biol . 1999; 63:189-221.6Kersey JH, Shapiro RS, Filipovich AH. Relationship of immunodeficiency to lymphoidmalignancy. Pediatr Infect Dis J. 1988; 7(5 Suppl):S10-S12.7Filipovich AH, Mathur A, Kamat D, et al. Primary immunodeficiencies: genetic risk factors forlymphoma. Cancer Res.1992; 52(19 Suppl):5465s-7s.8Knowles DM. Immunodeficiency-associated lymphoproliferative disorders. Mod Pathol.1999;12(2):200-17.

C. Diagnóstico y Clasificación

El diagnóstico definitivo de linfoma no Hodgkin requiere el examen de la

masa tumoral (ganglionar o extraganglionar). Cuando se sospecha un LNH, lo

mejor es tomar una muestra de la masa más accesible y representativa, sea

ganglionar o extraganglionar. Cuando los pacientes tienen una masa

mediastínica grande y están en muy alto riesgo de complicaciones durante la

anestesia, el derrame pleural puede proporcionar un número suficiente de

células tumorales para el diagnóstico. Por otra parte, la punción -aspiración con

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aguja fina de los ganglios linfáticos regionales o masas mediastínicas, que se

puede realizar sin anestesia general, también puede proporcionar material

adecuado para el diagnóstico si se puede realizar un panel completo de

inmunocitología. Sin embargo, en la mayoría de los casos, se precisa una

biopsia abierta para obtener suficiente material para un diagnóstico preciso.

El diagnóstico citológico de los linfomas pediátricos está justificado sólo

en casos de emergencia y los resultados deben ser confirmados, por lo menos,

con el estudio del inmunofenotipo. Aunque la clasificación de los LNH es, en

general, muy compleja y está aún en desarrollo, la clasificación de los LNH

infantiles se considera más simple que la de su equivalente en adultos. La

clasificación desarrollada por la OMS es la clasificación estándar en uso

actualmente.

Prácticamente todos los LNH infantiles se pueden clasificar dentro de uno

de estos tres tipos: linfoma de Burkitt, linfoblástico y de células grandes. Los

tres presentan características histológicas del tipo difuso. En un estudio sobre

1.336 niños y adolescentes, el examen histológico indicó que sólo 17 casos

(1,3%) fueron LNH foliculares (nodular).1 En raras ocasiones, se observan otros

subtipos de LNH en niños y muchos pueden causar un dilema diagnóstico

(véase la sección sobre formas poco frecuentes de LNH pediátricos).

El linfoma de Burkitt se caracteriza por presentar capas de células

linfoides monomórficas. Normalmente, los macrófagos dispersos por todo el

tumor le dan la clásica apariencia en "cielo estrellado". En la médula ósea o en

sangre, las células de Burkitt (en las LLA subtipo FAB L3, Ver C. Figura 1) son

relativamente uniformes y tienen una cantidad moderada de citoplasma

intensamente basófilo que contiene vacuolas claras y bien definidas y núcleos

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con cromatina toscamente reticular.

Las células expresan inmunoglobulinas de superficie de un sólo tipo (Ig M

ya sean de cadenas ligeras kappa o lambda) y albergan translocaciones

cromosómicas específicas en las que participan el oncogén C-MYC. La más

común de estas anomalías citogenéticas, presente en el 80% de los casos, es la

t (8; 14) (q24; q32). En los demás casos se observan las traslocaciones, t (2; 8)

(p12; q24) y t (8; 22) (q24 q11).2

A pesar de que las anormalías citogenéticas son una marca distintiva del

linfoma de Burkitt, no siempre es posible hacer un estudio completo. En tales

casos, la hibridación in situ por inmunofluorescencia (FISH), análisis realizado

en tejido incluido en parafina, pueden dar información adicional importante.

El LNH linfoblástico surge de células T o B transformadas e inmaduras.

Los LNH linfoblásticos que surgen de las células T, que representa más del 80%

de los casos de la enfermedad, expresan un perfil inmunofenotípico similar a la

de los timocitos normales en una fase intermedia o tardía de su diferenciación.

Al igual que en el linfoma Burkitt, los linfomas de células T se caracterizan por

la existencia de anomalías citogenéticas que causan la activación de factores

de transcripción debido a translocaciones específicas en los genes del receptor

de las células T. Normalmente, estas traslocaciones involucran a un pequeño

número de genes que codifican para importantes factores de transcripción del

desarrollo, incluyendo Hox11 (TLX1), TAL1 (SCL), TAL2, LYL1, BHLHB1, LMO1 y

LMO2.3 Estudios recientes sugieren que la pérdida de heterocigocidad de

6q14- q24 puede tener un impacto negativo en el pronóstico del linfoma

linfoblástico4 y el patrón de esta aberración es diferente en los casos de LLA-T

que los que se observan en los linfomas de células T.5

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Los linfomas linfoblásticos de precursores B, en ocasiones, representan

un dilema diagnóstico. Es importante identificar con precisión a esta entidad, ya

que puede confundirse con un tumor maligno de células B maduras que

necesitan una tratamiento diferente.6 Por lo general, el linfoma linfoblástico de

precursores B expresa TDT, así como un fenotipo de precursores B más

inmaduro y, por lo general, no expresan inmunoglobulinas de superficie.

C. Figura 1

Las células FAB L3 muestran citoplasma basófilo que contiene vacuolas claras ybien definidas, (May-Grunwald-Giemsa x 100).

El LNH de células grandes es el subtipo más heterogéneo de LNH

pediátrico.7 El análisis inmunofenotípico del LNH de células grandes muestra

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que las células neoplásicas puede ser de linaje T o B o, en ocasiones, no tienen

marcadores específicos del linaje (células nulas). Sin embargo, el linfoma

anaplásico de células grandes y el linfoma B difuso de células grandes son los

subtipos más comunes. De acuerdo con el sistema de clasificación adoptado

por la OMS, la mayoría de los linfomas de células grandes pediátricos pueden

ser clasificado como linfomas difusos de células B o como linfoma anaplásico

de células grandes (ALCL). 7

La clasificación como ALCL requiere la co-expresión de CD30, la kinasa

del linfoma anaplásico (ALK) y el antígeno epitelial de membrana en células de

linfoma que expresan por lo general marcadores de células T.8 El linfoma

anaplásico con fenotipo de células B y expresión ALK se han publicados con

poca frecuencia.9 Aproximadamente el 80% de los casos de ALCL identificados

según este criterio, portaban el reordenamiento cromosómico t (2, 5) (p23;

q35).14 Esta translocación yuxtapone el gen que codifica la kinasa del linfoma

anaplásico (ALK) con elementos reguladores del gen que codifica la

nucleofosmina (MNP), una fosfoproteína nucleolar no ribosomal.15 En raras

ocasiones, el gen ALK está involucrado en otras translocaciones, incluidos t(1,

2), t (2, 3), inv (2), y t (2, 22). Es importante destacar que la expresión de la

proteína ALK puede ser detectada por inmunohistoquímica. El uso de

anticuerpos monoclonales y policlonales para la detección de estas proteínas

ayuda en el diagnóstico. Los niños con ALCL ALK positivos parecen tener un

mejor pronóstico que aquellos con otros tipos de linfoma no Hodgkin de

células grandes.

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C.1 Manifestaciones Clínicas

El LNH infantil se manifiesta de maneras muy diversas. Las

manifestaciones clínicas principales dependen de la ubicación del tumor y la

extensión de la enfermedad. Prácticamente cualquier tejido linfoide puede ser

afectado, incluyendo los ganglios linfáticos periféricos, las amígdalas, el timo,

el bazo y los acúmulos linfoides intestinales (placas de Peyer). Además, los LNH

pediátricos habitualmente se extiende a la médula ósea, sistema nervioso

central, huesos y piel.

En general, la localización del tumor primario se asocia con un subtipo

histológico en particular. En los pacientes con LNH Burkitt, la presentación

como una masa abdominal es lo más común; en los linfoblásticos o en los

difusos de células grandes B, la localización más común son los ganglios

linfáticos periféricos y de mediastino; en el ALCL, lo es la localización en piel,

huesos y partes blandas. Cuando la enfermedad está diseminada, a menudo es

imposible determinar el sitio primario del tumor. Formas de presentación

menos comunes de linfoma no Hodgkin incluyen lesiones subcutáneas,

aumento de tamaño de tiroides y parótidas, proptosis ocular y compresión de

la médula espinal. Aunque rara, la compresión de la médula espinal se

considera una emergencia médica y debe tratarse con urgencia para evitar

déficits neurológicos permanentes. El aumento de tamaño indoloro de los

ganglios linfáticos cervicales es la presentación clínica más común. En un

estudio retrospectivo realizado en St. Jude Children's Reserch Hospital,16 un

tercio de los niños con linfoma no Hodgkin tenían ganglios linfáticos palpables

en la región de la cabeza y cuello. Otro tercio presentaba afectación

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mediastínica primaria, que se asocia comúnmente con presencia de

adenopatías supraclaviculares y axilares (C. Figura 2).

C. Figura 2Afectación mediastínica por linfoma linfoblástico.

La presentación clínica de los pacientes con una gran masa mediastínica

anterior y el síndrome de la vena cava se puede ver en la página web

https://www.cure4kids.org/ums/oncopedia/case_detail/?id=240

La forma de presentación de los LNH pediátricos abdominales es la

aparición de una masa palpable. Los tumores en el tracto gastrointestinal

suelen afectar al íleon distal, ciego y los ganglios mesentéricos (C. Figura 3).

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C. Figura 3

Invasión masiva intraperitoneal por el linfoma de Burkitt.

C. Figura 4La extensión retroperitoneal y renal también es común.

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Los pacientes con una masa abdominal grande se quejan de dolor

intermitente en la región periumbilical o fosa ilíaca derecha. Náuseas, vómitos y

pérdida de peso son también manifestaciones comunes. En ocasiones, los

signos de abdomen agudo debido a una invaginación intestinal son la

manifestación dominante.

Véase el caso en:


El linfoma de Burkitt siempre debe tenerse en cuenta en el diagnóstico

diferencial de una invaginación intestinal en niños mayores de 2 años.

Ocasionalmente, el linfoma de Burkitt se pueden presentar como una

perforación intestinal, o esta puede desarrollarse después de la iniciación de la

quimioterapia.

Véase el caso en: https://www.cure4kids.org/ums/oncopedia/case_detail/?id=86

Con menos frecuencia, el prolapso rectal ha sido descrito como forma depresentación. Consulte la página


Las características histológicas, citogenéticas y de inmunofenotipo, de los

LNH infantiles se enumeran en el cuadro C 1.

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C. Tabla 1Hallazgos histológicos, inmunofenotípicos y citogenéticos clínicamenterelevantes de los LNH infantiles

Tipo histológicoa InmunofenotipoAnomalíascitogenéticas Gen de fusión

Burkitt B (madura) t(8;14)(q24;q32) MYC-IgHt(8;22)(q24;q11) MYC-IgLt(2;8)(p12;q24) MYC-IgK

Linfoblástico T Igual que LLA TPre-B Igual que

LLA pre-BDifuso de célulasgrandes

B

Anaplásico decélulas grandes

T, t(2;5)(p23;q32) NPM-ALK

t(1;2)(q21;p23) TPM3-ALKt(2;3)(p23;q21) TFG-ALKInv(2)(p23q35) ATIC-ALKt(2;22)(p23;q11) CTCL-ALKt(X;2)(q11;p23) MOESIN-ALKt(2;19)(p23;13) TPM4-ALK

a Clasificación de la OMS

C.2 Hallazgos de laboratorio

En los pacientes con LNH, los hemogramas suelen ser normales. En

aquellos con afectación de la médula ósea, la anemia y trombocitopenia son

comunes y las células circulantes linfomatosas pueden estar presentes, pero la

hiperleucocitosis es poco frecuente.

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Al igual que en los pacientes con LLA, las concentraciones séricas de ácido

úrico y de lactato deshidrogenasa (LDH) pueden estar elevadas. Aunque la

afectación del SNC es rara como presentación en los LNH, en especial en

aquellos con linfoma de células grandes, todos los pacientes deben someterse

a una punción lumbar y análisis del LCR. Un estudio radiológico es obligado

para demostrar las áreas de afectación tumoral y se utiliza para monitorizar la

respuesta tumoral a la terapia.

La tomografía computerizada (TC) es la modalidad de imagen de

elección para determinar la extensión del tumor. El papel de la resonancia

magnética, el PET y la gammagrafía con talio en niños con LNH no ha sido

definido aún. Sin embargo, en la evaluación inicial, el examen bilateral de la

médula ósea es obligatorio ya que, ocasionalmente, la afectación de la médula

ósea es unilateral. La biopsia de médula ósea puede mostrar infiltración

tumoral que no se demuestre en el estudio del aspirado de médula ósea, por lo

tanto, para determinar el estadío de la enfermedad, la mayoría de los

investigadores recomiendan la biopsia de médula ósea como parte de la

evaluación inicial. Sin embargo, los niños con afectación mediastínica masiva

pueden no tolerar el procedimiento de anestesia necesaria para realizar

aspirados de médula ósea y biopsias bilaterales. En ellos un único aspirado

puede ser suficiente. Los casos sospechosos de linfomas pediátricos deben ser

diagnosticadas con prontitud, y el tratamiento debe iniciarse sin demora.

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C.3 El diagnóstico diferencial

Debido a sus variadas manifestaciones clínicas y de laboratorio, el LNH

infantil puede simular varias enfermedades malignas y no malignas. Diferenciar

entre un proceso linfoproliferativo reactivo y un LNH es rara vez difícil.

Sin embargo, el diagnóstico de linfoma no Hodgkin en ocasiones se retrasa en

pacientes con adenopatías localizadas e indoloras cuando los resultados de los

estudios histológicos de los ganglios linfáticos no son concluyentes para

determinar la presencia de malignidad. Los pacientes con un aumento

persistente de tamaño y dolor de los ganglios linfáticos después de una prueba

terapeútica con antibióticos de 10-14 días deben ser sometidos a una biopsia

del ganglio linfático, preferentemente quirúrgica, para proporcionar el tejido

adecuado para inmunofenotipificación y para los estudios moleculares y

convencionales.

La persistencia de adenomegalias en pacientes con inmunodeficiencias

adquiridas o congénitas representa un dilema diagnóstico importante.

Generalmente, estas anomalías han sido clasificadas como trastornos

linfoproliferativos y van desde la hiperplasia policlonal reactiva hasta

verdaderos linfomas malignos monoclonales. Los niños que presentan una

masa mediastínica aislada representan un desafío diagnóstico debido a que una

masa mediastínica puede estar presente al momento del diagnóstico en varias

enfermedades malignas y no malignas, como la histoplasmosis, la sarcoidosis,

enfermedad de Hodgkin, tumor de células germinales, el carcinoma tímico, el

neuroblastoma y el sarcoma granulocitico.

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Los resultados de algunos estudios serológicos pueden proporcionar el

diagnóstico de algunas de estas enfermedades, pero suele ser necesario una

punción-biopsia con aguja, guiada por TC, para proporcionar material para el

diagnóstico.

El linfoma primario de hueso es comúnmente sub-diagnosticado. 10, 11 En

efecto, en un estudio de St Jude, 10 de los 11 pacientes con linfoma primario

de hueso confirmado por biopsia habían recibido un diagnóstico inicial

alternativo.11 Para diferenciar entre el linfoma primario de hueso y otros

tumores de células pequeñas y azules, son necesarios estudios de

inmunohistoquímica con un amplio panel de marcadores que complementen

los estudios histológicos.

C.4 Factores pronósticos

En LNH, se han usado sistemas de estadiaje para identificar grupos de

pacientes con diferente pronóstico. El más comúnmente usado, un sistema

introducido por el St. Jude Children's Reserch Hospital, se aplica a todos los

subtipos de linfoma no Hodgkin (C. Tabla 2).12 Sin embargo, en los últimos

años, se está discutiendo una actualización de dicha clasificación

Para ver una encuesta sobre este tema visite

https:// www.cure4kids.org/ums/oncopedia/polls/

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C. Tabla 2Sistema de Estadificación para el LNH en niños del St Jude.12

Estadío DescripciónI Un único tumor (extraganglionar) o una sóla área anatómica

(ganglionar), con exclusión de mediastino o abdomen

II Un solo tumor (extraganglionar) con afectación de losganglios regionales,En el mismo lado del diafragma

(a) Dos o más áreas ganglionares(b) Dos únicos tumores extraganglionares, con o sin

afectación de los ganglios regionales

Un tumor primario en el tracto gastrointestinal (por logeneral ileocecal) con o sin afectación de gangliosmesentéricos, completamente resecado

III A ambos lados del diafragma:(A) Dos o más áreas ganglionares(B) Dos únicos tumores extraganglionares

Todos los tumores intratorácicos primarios (timomediastínico, pleural)Toda enfermedad avanzada primariamente intra-abdominal; irresecableTodo los tumor primario paraespinal o epidural,

independientemente de otras localizaciones

IV Cualquiera de los anteriores con afectación inicial delsistema nervioso central o afectación de la médula ósea(<25%)

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Su valor principal es la diferenciación de los pacientes con enfermedad

localizada de aquellos con enfermedad avanzada. Más recientemente, la

información sobre los datos inmunofenotípicos y moleculares se ha

incorporado en los sistemas de clasificación. Este enfoque ha establecido una

base sobre la cual los investigadores pueden desarrollar pautas de trata miento

específicas para el estadio de la enfermedad y el inmunofenotipo.

Últimamente, muchos grupos de investigadores han utilizado los niveles

de LDH como valor sustitutivo de la carga tumoral en la toma de decisiones

sobre el tratamiento de los LNH de células B.13 La respuesta a la terapia se ha

utilizado de manera similar. Para los pacientes con linfoma de células B,

investigadores franceses han propuesto la utilización de los estudios de

imagen para estimar la reducción de la masa del tumor después de una semana

de ciclofosfamida, vincristina y prednisona. Los pacientes cuyo tumor primario

se redujo en menos del 20% recibieron un tratamiento más intensivo. 14

Recientemente, se ha prestado más atención a la cinética molecular de la

respuesta a la quimioterapia mediante la detección de enfermedad mínima

residual por técnicas moleculares o de citometría de flujo.15, 16

El factor pronóstico más importante en el LNH pediátrico es un

diagnóstico preciso y una correcta evaluación de la extensión de la

enfermedad, por lo que cada esfuerzo se debe dirigir a caracterizar

correctamente la biología de la enfermedad antes del tratamiento.

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C. Referencias1Ribeiro RC, Pui CH, Murphy SB, et al. Childhood malignant non-Hodgkin lymphomas ofuncommon histology. Leukemia. 1992;6(8):761-765.2Ferry JA. Burkitt's lymphoma: clinicopathologic features and differential diagnosis. Oncologist.2006;11(4):375-383.3Ferrando AA, Neuberg DS, Staunton J, et al. Gene expression signatures define novel oncogenicpathways in T cell acute lymphoblastic leukemia. Cancer Cell. 2002;1(1):75-87.4Burkhardt B, Bruch J, Zimmermann M, et al. Loss of heterozygosity on chromosome 6q14-q24is associated with poor outcome in children and adolescents with T-cell lymphoblasticlymphoma. Leukemia. 2006;20(8):1422-1429.5Burkhardt B, Moericke A, Klapper W, et al. Pediatric precursor T lymphoblastic leukemia andlymphoblastic lymphoma: Differences in the common regions with loss of heterozygosity atchromosome 6q and their prognostic impact. Leuk Lymphoma 2008;49(3):451-461.6Neth O, Seidemann K, Jansen P, et al. Precursor B-cell lymphoblastic lymphoma in childhoodand adolescence: clinical features, treatment, and results in trials NHL-BFM 86 and 90. MedPediatr Oncol 2000;35(1):20-27.7Reiter A, Klapper W. Recent advances in the understanding and management of diffuse large B-cell lymphoma in children. Br J Haematol. 2008.8Amin HM, Lai R. Pathobiology of ALK+ anaplastic large-cell lymphoma. Blood.2007;110(7):2259-2267.9Lee HW, Kim K, Kim W, et al. ALK-positive diffuse large B-cell lymphoma: report of three cases.Hematol Oncol. 2008;26(2):108-113.10Coppes MJ, Patte C, Couanet D, et al. Childhood malignant lymphoma of bone. Med PediatrOncol. 1991;19(1):22-27.11Furman WL, Fitch S, Hustu HO, et al. Primary lymphoma of bone in children. J Clin Oncol.1989;7(9):1275-1280.12Murphy SB, Fairclough DL, Hutchison RE, et al. Non-Hodgkin's lymphomas of childhood: ananalysis of the histology, staging, and response to treatment of 338 cases at a singleinstitution. J Clin Oncol. 1989;7(2):186-193.13Reiter A, Schrappe M, Parwaresch R, et al. Non-Hodgkin's lymphomas of childhood andadolescence: results of a treatment stratified for biologic subtypes and stage--a report of theBerlin-Frankfurt-Munster Group. J Clin Oncol. 1995;13(2):359-372.14Patte C, Auperin A, Michon J, et al. The Societe Francaise d'Oncologie Pediatrique LMB89protocol: highly effective multiagent chemotherapy tailored to the tumor burden and initialresponse in 561 unselected children with B-cell lymphomas and L3 leukemia. Blood2001;97(11):3370-3379.15Coustan-Smith E, Sandlund JT, Perkins SL, et al. Minimal disseminated disease in childhood T-cell lymphoblastic lymphoma: a report from the children's oncology group. J Clin Oncol.2009;27(21):3533-3539.16Mussolin L, Pillon M, Conter V, et al. Prognostic role of minimal residual disease in mature B-cell acute lymphoblastic leukemia of childhood. J Clin Oncol. 2007;25(33):5254-5261.

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D. Tratamiento

Los avances en el tratamiento de niños y adolescentes con LNH son

paralelos a los de la leucemia linfoblástica aguda. Los investigadores de la

mayoría de los ensayos actuales publican estimaciones sobre supervivencia

cercanas al 90% en los países más desarrollados.1-4 Por otra parte, la relevancia

de los factores pronósticos clínicos y biológicos ha sido prácticamente

eliminada por el uso de estrategias adaptadas al riesgo específicas para el

estadio de la enfermedad y el inmunofenotipo, en combinación con el uso de

una amplia gama de terapias efectivas, que son en gran parte responsables de

la mejora en las expectativas de supervivencia.

El tratamiento adecuado se ha convertido en el factor aislado más

determinante en el éxito sobre el LNH. Las características clínicas y biológicas

que guían las estrategias terapéuticas incluyen la extensión de la enfermedad

en el momento del diagnóstico, las áreas de afectación, el inmunofenotipo, la

morfología e inmunohistoquímica de las células tumorales y la respuesta

temprana al tratamiento. El grupo BFM evaluó el impacto de la edad y el género

en el pronóstico de los linfomas en niños y adolescentes.5 En un estudio sobre

2084 pacientes, la probabilidad de supervivencia libre de eventos fue

significativamente superior en varones con linfoma linfoblástico T y linfoma

difuso de células grandes B. Cuando se compararon los grupos de edad

dividiendo en grupos entre los 0-4, 5-9, 10-14 y 15-18 años, el resultado fue

más pobre para los pacientes más jóvenes sólo en los linfomas linfoblásticos de

células precursor B y en los linfomas de células grandes anaplásicos.

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Las adolescentes con linfoma linfoblástico T y linfoma difuso de células

grandes B tuvieron peores resultados que las niñas más jóvenes, mientras que

la edad no tuvo impacto en la pSLE en los varones.5

La mayoría de grupos han desarrollado diferentes estrategias para el

tratamiento de los pacientes de acuerdo a los subgrupos biológicos que

abarcan alrededor del 90% de los casos. Estos incluyen:

1) Linfoma linfoblástico

2) Linfoma de células B maduras

3) Linfoma anaplásico de células grandes

D.1 Linfoma linfoblástico

Los investigadores que desarrollan terapias para el LNH linfoblástico

suponen que esta forma de enfermedad se comporta de la misma forma que

LLA de células T. Su hipótesis se basa en los resultados de un estudio de

referencia del Children's Cancer Group, publicado hace más de 20 años, que

demostró que el régimen LSA2L2, un tratamiento que seguía las pautas de

tratamiento usadas en la LLA, fue significativamente más eficaz que la

quimioterapia en pulsos (COMP) en el tratamiento del linfoma no Hodgkin

linfoblástico.6 Sin embargo, a causa de que la mayoría de LNH linfoblásticos son

de inmunofenotipo T, se espera que todos los regímenes que no hayan sido

particularmente exitosos en el tratamiento de la LLA de células T, obtendrán

malos resultados en el tratamiento del linfoma no Hodgkin linfoblástico.

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Así, la mayoría de los grupos utilizan protocolos basados en el del BFM que ha

sido muy eficaz en LLA.1. El protocolo BFM-90 para el LNH incorpora

componentes que son eficaces en las LLA T.7 Estos regímenes incluyen una

fase de inducción con esteroides, vincristina, L-asparaginasa y antraciclinas

seguido de ciclofosfamida, citarabina y mercaptopurina. El estudio original del

BFM incluyó una fase de consolidación con metotrexato a altas dosis (5g/m2

en infusión de 24 horas) y 6-mercaptopurina.7 Sin embargo, un estudio

concluido recientemente por el COG y aún no publicado, no pudo demostrar

ningún beneficio del metotrexato en dosis altas para los pacientes con linfoma

linfoblástico tratados con un protocolo modificado basado en el BFM. Se precisa

una fase de re-inducción en estos pacientes, seguido de terapia de

mantenimiento hasta completar 2 años de tratamiento. Sin embargo, los niños

con enfermedad localizada (estadios I y II) puede que no lo necesiten.

Véase el caso en:


La radioterapia craneal en los pacientes sin afectación inicial del SNC

probablemente no es necesaria si se utiliza una quimioterapia intratecal

intensiva.8 El protocolo NHL-BFM-90 logró una supervivencia libre de eventos

(SLE) a 5 años del 92% en más de 100 pacientes con linfoma linfoblástico, un

logro verdaderamente notable.7 Sin embargo, los resultados de otros grupos

con una estrategia similar no han sido tan notables.9

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D.2 Linfomas de células B maduras

El exitoso protocolo (LMB89)10 desarrollado por investigadores franceses

y los ensayos BFM desarrollados por los grupos de Alemania y Austria para el

tratamiento con LNH de células B maduras (Burkitt, tipo Burkitt y linfomas de

células B grandes)2 se han convertido en el punto de referencia para otros

protocolos. Para tales subtipos, el tratamiento intensivo, con altas dosis de

corta duración total (5-8 meses) y una reducción del intervalo entre los ciclos de

tratamiento son el sello distintivo de todas las estrategias efectivas de terapia

de combinación. El tratamiento dirigido al SNC es obligatorio, y los pacientes

con evidencia de afectación del SNC o los de estadíos de alto riesgo deben

recibir tratamiento intensiva.11

D.2.1 Tratamiento de la enfermedad localizada

Los resultados del tratamiento de los linfomas de células B maduras

localizados son excelentes y los esfuerzos actuales se dirigen a utilizar el

tratamiento menos intensivo posible que pueda conservar estos excelentes

resultados al tiempo que reduce los efectos secundarios agudos y tardíos

asociados con la terapia. Aunque, se puede generalizar que los pacientes con

estadio I y II de la enfermedad constituyen aquellos con enfermedad

localizada, la mayoría de grupos han utilizado sus propios grupos de riesgo con

base a otros factores pronósticos, tales como la integridad de la resección.

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Por lo tanto, sobre la base de la clasificación utilizada por el grupo francés LMB,

la FAB (consorcio francés, americano y británico) definió como pacientes de

menor riesgo los pacientes con estadio I completamente resecado y

también aquellos con tumores abdominales estadío II que fueron sometidos a

resección completa del mismo.12 La definición utilizada por el grupo BFM fue

similar.2

Los resultados del grupo FAB para el tratamiento de la enfermedad del

grupo A mostró que se puede alcanzar un índice de supervivencia del 99% con

el uso de sólo dos ciclos de quimioterapia COPAD (ciclofosfamida, prednisona,

doxorrubicina y vincristina) y sin quimioterapia intratecal.12 Estos resultados se

obtuvieron en una gran cohorte en un estudio multicéntrico, con la

participación de muchas instituciones de países desarrollados.

El grupo BFM obtuvo resultados similares en su protocolo 95, en un

grupo más pequeño de pacientes 2 y usando un protocolo ligeramente más

intenso con metotrexato a dosis intermedias y quimioterapia intratecal

profiláctica. Los resultados en países menos desarrollados son también

alentadores con tasas de supervivencia de más del 90%, pero la mayoría de los

resultados en estos países fue de instituciones individuales con pocos

pacientes incluidos.13-15

Es esencial que los pacientes sean meticulosamente estadificados con el

fin de darles un régimen con reducción de dosis. Es importante poner esto de

relieve, especialmente en los países menos desarrollados, donde el estadiaje

puede no ser certero en todas las instituciones y los pacientes con

enfermedadmás avanzada pueden ser pasados por alto. Un ejemplo típico es el

caso de las invaginaciones intestinales, operada e informada como enfermedad

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completamente resecada, dado que a menudo es imposible estar totalmente

seguro acerca de lo completo de esta resección y podrían beneficiarse de un

régimen más intenso si el tumor no fue resecado completamente. La

quimioterapia con dosis reducida sólo debería ser utilizada cuando hay certeza

absoluta de una resección completa.

D 2.2 Tratamiento de la enfermedad avanzada

Los pacientes no clasificados dentro de los grupos de enfermedad

localizada o de bajo riesgo son agrupados como pacientes de alto riesgo.

Naturalmente, los pacientes ingresados en esta categoría tienen un amplio

rango de cargas tumorales y pueden tener pronósticos diferentes. Debido a

esta diversidad, los tratamientos varían en gran medida según el sistema de

estadificación usado. Por ejemplo, un paciente con linfoma de Burkitt, sin

afectación del SNC y <25% blastos en la médula ósea se considera que tiene la

enfermedad en estadio IV de acuerdo con el sistema de St. Jude, pero se lo

encuadra en el grupo B según el sistema de clasificación de la Sociedad

Francesa de Oncología Pediátrica (SFOP), que establece un 70% o más de

afectación de la médula ósea para el grupo C. El tratamiento de la enfermedad

en el grupo C es mucho más intenso que la del grupo B.16

Otros investigadores definen los grupos de riesgo asociados con

enfermedad en estadio avanzado según la concentración de LDH en plasma.2 El

protocolo BFM (Berlín-Frankfurt-Munster) también estratifica en grupos de

pacientes de acuerdo a sus valores de LDH. Aquellos cuyos valores superan los

1.000 U/L están en mayor riesgo y reciben una terapia más intensa.2

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Sin embargo, debido a que lo que se considera un rango normal de valores de

LDH puede variar según cada institución, se deben considerar valores relativos

de LDH en lugar de valores absolutos como base para tomar decisiones

terapéuticas. Por ello, algunos investigadores en grupos cooperativos utilizan

una elevación de la LDH mayor de 2 veces los valores normales de la institución

como base para la estratificación de grupos de pacientes.

Por lo tanto, independientemente de la definición utilizada, estos

pacientes necesitan quimioterapia intensiva para lograr una alta tasa de

curación. Los resultados de los estudios en las series del FAB y BFM fueron

excelentes con el uso de quimioterapia de alta intensidad. 2, 3,16 No parece haber

una diferencia significativa entre la eficacia de cada una de estas estrategias y

los diferentes grupos de tratamiento o entidades utilizarán la estrategia con la

que están más familiarizados. Con estas pautas de tratamiento intensivo a

medida, se espera que pueden curarse más del 85% de los pacientes. Sólo la

invasión del SNC y la pobre respuesta a la quimioterapia siguen siendo un

factor riesgo significativo.11, 16 En los últimos años, los niños con linfoma de

células B primario de mediastino han sido identificados como un subtipo

independiente con un peor pronóstico. Por lo tanto, se analizan por separado

en la mayoría de las series actual.17

Los estudios de las series del BFM clasifican a los pacientes según el

estadio, la carga tumoral basados en los niveles séricos de LDH y la presencia

de la invasión del SNC. En el estudio BFM 95, el uso de una mayor dosis de

metotrexato (5g/m2) en una infusión prolongada (24 horas) para los pacientes

con tumor primario abdominal y elevada carga tumoral obtuvo mejores

resultados.18 Con esta clasificación, los pacientes del Grupo de Riesgo 3

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(estadio III primario de abdomen con LDH superior a 500 UI / L, pero inferior a

1000 UI / L y los estadio IV y LLA-B-con los mismos valores de LDH, pero sin

afectación del SNC) y aquellos del Grupo de Riesgo 4 (estadio III o IV y LDH>

1000 UI / L o afectación del SNC) tuvieron una tasa de supervivencia global

superior al 85%.2 Así, la conclusión principal de este estudio fue que la dosis y

la duración de la infusión de metotrexato son importantes en los linfomas de

células B en estadios avanzado. Así pues, una mayor dosis e infusiones

prolongadas de metotrexato se asocia a una reducción de la tasa de recaídas,

pero al mismo tiempo, eran más tóxicos. Esta información es importante para

los países menos desarrollados donde la mortalidad en inducción sigue siendo

un problema. Así, cada institución debe analizar sus propios resultados, de

modo que si la mortalidad tóxica es un problema mayor, se podrían

beneficiarse de infusiones más cortas, asociadas a una menor toxicidad.

D.3 Linfoma anaplásico de células grandes

Es el tercer grupo en frecuencia dentro de los LNH pediatricos. El linfoma

anaplásico de células grandes (ALCL) comprende aproximadamente el 15% de

los casos de LNH pediátricos y está formado en su mayoría por tumores de

células con marcadores T.19 Debido a que la caracterización clínica y biológica

de este subtipo de LNH sigue evolucionando,20 los regimenes de tratamiento

para esta enfermedad han variado enormemente. Sólo unos pocos grupos

cooperativos pediátricos han publicado resultados de estudios en los que los

pacientes fueron seleccionados utilizando la definición contemporánea de

ALCL.

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Sorprendentemente, los resultados, aunque inferiores a los observados en

pacientes pediátricos con linfomas de células B o linfoblásticos, han

demostrado que pueden lograrse tasas de supervivencia del 60% al 80%,

aproximadamente, con las estrategias de tratamiento que proponen.

La Sociedad Francesa de Oncología Pediátrica usó un protocolo basado

en el tratamiento de LNH de células B que establece dos ciclos de COPDAM

(metotrexato, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona),

seguidos de 5 a 7 meses de quimioterapia de mantenimiento.21 Se alcanzaron

remisiones completas en el 95% de los pacientes, 21 de 82 pacientes

experimentaron algún efecto adverso.21 Mediante el uso de una estrategia

desarrollada para el LNH de células B, los investigadores del BFM también

observaron una mejora en los resultados.22 La SLE a 5 años de 55 pacientes

con enfermedad en estadio III fue del 76%; la de 6 pacientes con LNH en

estadio IV, del 50%. En el estudio BFM, el tratamiento duró sólo cinco meses,

en los demás, 10-24 meses.23

Un estudio aleatorizado, recientemente finalizado por investigadores

europeos y japoneses ha demostrado que la estrategia de tratamiento BFM es

reproducible en una cohorte más amplia de pacientes.24,25 Este estudio fue

diseñado para probar, en un diseño factorial aleatorizado, la eficacia y la

toxicidad de dos diferentes dosis y esquema de administración de metotrexato

y el impacto del mantenimiento con vinblastina. La vinblastina fue identificada

como una droga activa basándose en las observaciones de investigadores

franceses en pacientes recaídos en los que la administración de vinblastina

como única droga se asoció a una alta tasa de respuesta.26 Los resultados de

dicho estudio mostraron que el mejor esquema de administración de

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methorexate fue de 3 g/m2 en una infusión de 3 horas seguida de rescate con

leucovorina.

El esquema alternativo de 1g/m2 en infusión de 24 horas fue igualmente

eficaz, pero más tóxico. Con el uso del esquema con 3g/m2, no fue necesaria

la profilaxis intratecal. Los resultados de la pregunta aleatorizada sobre la

eficacia de la vinblastina para el mantenimiento han sido recientemente

publicados, mostrando que no hay diferencia significativa en la sobrevida de

acuerdo a su uso. Sin embargo, se evidencio que aquellos que la recibieron

tuvieron un patrón de recaídas mas tardío. En ese estudio, la supervivencia

libre de eventos a 2 años para toda la cohorte fue de alrededor del 70-75%,

pero muchos pacientes pudieron ser rescatados después de la recaída. La

mayoría de las recaídas se produjeron en el primer año del diagnóstico en los

pacientes que no habían recibido vinblastina.

Este estudio de referencia también ha contribuido a arrojar luz sobre los

factores pronósticos para este subtipo. Los factores pronósticos están

relacionados con el tratamiento, por lo que las conclusiones de ese estudio

son válidas sólo para tratamientos con una estrategia similar. La afectación

mediastínica, visceral (incluidos pulmón, hígado y bazo) y cutánea fueron

identificados como factores de mal pronóstico en este estudio.25

Otros grupos también han publicado resultados alentadores. El POG

publicó sobre la eficacia del régimen APO y que el impacto del metotrexate y la

citarabina no era concluyente en esa población. Sin embargo, el régimen tenía

una alta dosis acumulativa de antraciclinas.27 Resultados similares fueron

publicados por investigadores italianos con un esquema basado en el

tratamiento de la leucemia.28

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En estos casos, donde se utiliza un régimen de menor intensidad, pueden

verse recaídas tardías ocasionales.28

D.4 Terapia de Rescate (respuestas parciales o recaídas)

El LNH refractario o recaído presenta serios problemas de manejo.

Debido a que las terapias actuales, tratamientos adaptados al grupo de riesgo,

suelen ser muy intensas, el pronóstico general para estos casos es sombrío.

En pacientes con una masa residual después de la terapia de inducción y

consolidación, la enfermedad persistente debe ser confirmada por biopsia, ya

que los estudios de imagen habituales pueden detectar tumores no viables. El

uso del PET se encuentra en evaluación para estas situaciones.

Cuando se objetiva enfermedad persistente durante el tratamiento o

recaída, las opciones para el tratamiento de rescate dependerán de la

intensidad y tipos de drogas utilizados en el tratamiento primario, del tipo

histológico, y del momento de la recaída. Dado que la terapia primaria para el

linfoma de Burkitt o linfoma de células B grandes incluye la mayor parte de los

agentes efectivos que se conocen, la terapia de rescate se basa generalmente

en regímenes que contienen cisplatino o carboplatino, como en la ampliamente

utilizada combinación de ifosfamida, carboplatino y etopósido. Los anticuerpos

monoclonales contra los antígenos de células B, utilizado con éxito para tratar

los linfomas de células B, se han combinado con la quimioterapia convencional

o conjugados con radioisótopos. El anticuerpo monoclonal anti-CD20

(rituximab), por ejemplo, ha sido ampliamente utilizado en combinación con la

quimioterapia estándar.29, 30 Una publicación sobre la combinación de rituximab

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y ICE (ifosfamida, carboplatino y etopósido) demostró resultados alentadores,

con una tasa de respuesta de 60%.31 La respuesta a la quimioterapia de

segunda línea en las neoplasias de células B recaídas es, por lo general, de

corta duración y los pacientes que muestran al menos una respuesta parcial a la

quimioterapia de segunda línea deben ser sometidos a intensificación con

quimioterapia de altas dosis y rescate con transplante de células madre

hematopoyéticas. Los resultados del rescate autólogo de células madre parecen

paralelos a los de los trasplantes alogénicos, y por lo general es factible en un

periodo de tiempo más corto en los pacientes sin afectación de la médula ósea.

Sin embargo, incluso en las situaciones favorables en las que se produce una

respuesta a la quimioterapia de segunda línea y el paciente puede someterse a

un trasplante de células madre, por lo general se produce una recaída y la

supervivencia suele ser inferior al 30%.32

Los regímenes de acondicionamiento por lo general incluyen sólo

quimioterapia, ya que los linfomas de células B no suelen ser sensibles a

radioterapia.32

Los principios en el manejo de los LNH linfoblásticos son similares a los

de las LLA recaídas. Cuando se consigue una segunda remisión, también se

indica TPH. Sin embargo, los resultados de la terapia de rescate para el linfoma

linfoblástico son pobres, incluso con altas dosis de quimioterapia y rescate con

células madre.33 El pronóstico con enfermedad residual después de la terapia de

rescate es muy pobre. Se prefiere, generalmente, el trasplante alogénico en el

linfoma linfoblástico recurrente, sin embargo los datos registrados en las

publicaciones en adultos muestran resultados comparables con transplante

autólogo.34 Los regímenes de acondicionamiento suelen contener irradiación

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corporal total junto con quimioterapia.

Contrariamente a lo que se observa en el linfoma Burkitt y el LNH

linfoblástico, en el ALCL, una segunda remisión es generalmente posible. El

tratamiento de rescate incluye la quimioterapia intensiva con rescate de células

madre. En un reciente estudio del SFOP, una segunda remisión se logró en 36

de 41 casos de ALCL recaidos.26 Ocho de los 13 pacientes que recibieron un

agente único, (vinblastina administrado semanalmente) experimentaron una

remisión prolongada, lo que sugiere que varias recaídas de ALCL no impiden un

largo período de supervivencia libre de enfermedad. Investigadores del BFM

han publicado el uso del trasplante alogénico en 20 pacientes con ALCL

recidivados o refractarios.30 La supervivencia libre de eventos a tres años

después del trasplante fue del 75%, y el resultado no fue influenciado por el

tipo de donante o los regímenes de acondicionamiento.

D.5 Terapia de soporte

Los pacientes con neoplasias linfoides a menudo presentan

complicaciones respiratorias, cardiovasculares, neurológicas, renales,

hemorrágicas, infecciosas y metabólicas. La intensa remodelación, proliferación

celular y muerte celular, tiene como resultado una gran masa tumoral y un

rápido recambio de nucleoproteínas, las cuales son responsables de la

disfunción de estos sistemas de órganos. La tasa de mortalidad debido a estas

complicaciones se ha reducido a menos del 1% por el reconocimiento del patrón

de signos y síntomas, una cuidadosa evaluación clínica y de laboratorio para

determinar la presencia de estas complicaciones, y la intervención temprana.

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Sin embargo, en los países menos desarrollados, sigue siendo un

problema significativo. La mortalidad por estas complicaciones se define como

la muerte que no se debe directamente a la leucemia o al linfoma. La dificultad

respiratoria por compresión de las estructuras del mediastino es común en el

LNH linfoblástico.35 Ver video con un caso:


La compresión de los vasos del mediastino puede conducir a la trombosis

intraluminal y la muerte súbita 35. En los casos de compresión severa, la

anestesia general no se recomienda debido a un mayor riesgo de colapso

completo e irreversible de las vías respiratorias. En caso de emergencia a veces

es necesario, antes de realizado el diagnóstico, la administración de

corticosteroides o el uso de radioterapia local (o ambos) para reducir el riesgo

de compresión de la vía aérea. La ascitis masiva y la afectación intra-abdominal

en el linfoma de Burkitt puede causar compresión del intestino y los uréteres.36

Además, los vasos sanguíneos y linfáticos abdominales pueden ser

comprimidos, lo que se traduce en una reducción del flujo sanguíneo y el

retorno linfático y que produce edema de las extremidades inferiores.

Los pacientes con linfoma no Hodgkin tienen un riesgo particularmente

elevado de complicaciones bioquímicas debido a la alta tasa de recambio

celular y la alta sensibilidad de las células malignas a la quimioterapia.37 Las

anomalías bioquímicas, a menudo presentes antes de comenzar la

quimioterapia, son inducidas por la fiebre, los procesos asociados con la

infección, la deshidratación, e incluso la lisis celular espontánea. Estas

alteraciones metabólicas, que incluyen la hiperuricemia, hiperfosfatemia,

hipocalcemia, hiperpotasemia y uremia, caracterizan el síndrome de lisis

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tumoral (SLT). Las consecuencias patogénicas de este síndrome provienen de la

liberación de productos de degradación celular que exceden la capacidad

anabólica y catabólica hepática y renal. La precipitación de fósforo, ácido úrico,

y sus precursores (hipoxantina y, en especial, xantina o ambos) en las luces de

los túbulos renales se cree que es fundamental para el desarrollo de

insuficiencia renal. Si estas anomalías metabólicas se hacen más severas puede

producirse insuficiencia renal, arritmia cardiaca, dificultad respiratoria y la

muerte.

Características asociadas con un mayor riesgo de SLT incluyen

hiperleucocitosis, organomegalia masiva, nefromegalia, compresión extrínseca

de las vías genitourinarias y niveles de LDH sérica elevada.

Los pacientes con SLT establecido o que están en alto riesgo de STL

deben ser controlados cuidadosamente. Preferiblemente, deben ser ingresados

en una unidad de cuidados intensivos y ser tratados por un equipo

multidisciplinario. Debe garantizarse una diuresis adecuada antes de que se

inicie la quimioterapia. Para determinar la idoneidad de la función renal, se

debe administrar por vía intravenosa una solución ligeramente hipotónica sin

potasio a una velocidad de 2 a 5 l/m2 por día. La administración de líquidos

diluye solutos intravasculares como uratos y fosfatos, aumenta el flujo

sanguíneo renal y la filtración glomerular, y diluye los solutos precipitados en

los túbulos renales. La disponibilidad de la urato oxidasa recombinante

(rasburicasa) ha facilitado enormemente la prevención y manejo de la

hiperuricemia.38,39

Es importante tener en cuenta los marcadores de lisis tumoral y la

presencia de insuficiencia renal en el momento de iniciar la quimioterapia,

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especialmente en los niños con linfomas de células B. Dado que la insuficiencia

renal conduce a alteraciones en la farmacocinética de muchos fármacos

utilizados en estos tumores, puede ser prudente retrasar la quimioterapia o la

administración de una prefase prolongada en niños con anomalías renales.

Ocasionalmente, la insuficiencia renal es causada por la invasión tumoral del

parénquima renal o la obstrucción de las vías urinarias, por lo que es necesaria

una cuidadosa evaluación en estos casos.

D. Referencias

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22Reiter A, Schrappe M, Tiemann M, et al. Successful treatment strategy for Ki-1 anaplastic large-cell lymphoma of childhood: a prospective analysis of 62 patients enrolled in three consecutiveBerlin-Frankfurt-Munster group studies. J Clin Oncol 1994:12(5):899-908.23Seidemann K, Tiemann M, Schrappe M, et al. Short-pulse B-non-Hodgkin lymphoma-typechemotherapy is efficacious treatment for pediatric anaplastic large cell lymphoma: a report ofthe Berlin-Frankfurt-Munster Group Trial NHL-BFM 90. Blood 2001:97(12):3699-3706.24Brugieres L, Le Deley MC, Rosolen A, et al. Impact of the methotrexate administration dose onthe need for intrathecal treatment in children and adolescents with anaplastic large-celllymphoma: results of a randomized trial of the EICNHL Group. J Clin Oncol 2009:27(6):897-903.25Le Deley MC, Reiter A, Williams D, et al. Prognostic factors in childhood anaplastic large celllymphoma: results of a large European intergroup study. Blood 2008:111(3):1560-1566.26Brugieres L, Quartier P, Le Deley MC, et al. Relapses of childhood anaplastic large-celllymphoma: treatment results in a series of 41 children--a report from the French Society ofPediatric Oncology. Ann Oncol 2000:11(1):53-58.27Laver JH, Kraveka JM, Hutchison RE, et al. Advanced-stage large-cell lymphoma in children andadolescents: results of a randomized trial incorporating intermediate-dose methotrexate andhigh-dose cytarabine in the maintenance phase of the APO regimen: a Pediatric Oncology Groupphase III trial. J Clin Oncol 2005:23(3):541-547.28Rosolen A, Pillon M, Garaventa A, et al. Anaplastic large cell lymphoma treated with aleukemia-like therapy: report of the Italian Association of Pediatric Hematology and Oncology(AIEOP) LNH-92 protocol. Cancer 2005:104(10):2133-2140.29de Vries MJ, Veerman AJ, Zwaan CM. Rituximab in three children with relapsed/refractory B-cellacute lymphoblastic leukaemia/Burkitt non-Hodgkin's lymphoma. Br J Haematol2004:125(3):414-415.30Attias D, Weitzman S. The efficacy of rituximab in high-grade pediatric B-celllymphoma/leukemia: a review of available evidence. Curr Opin Pediatr 2008:20(1):17-22.31Griffin TC, Weitzman S, Weinstein H, et al. A study of rituximab and ifosfamide, carboplatin,and etoposide chemotherapy in children with recurrent/refractory B-cell (CD20+) non-Hodgkinlymphoma and mature B-cell acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children'sOncology Group. Pediatr Blood Cancer 2009:52(2):177-181.32Attarbaschi A, Dworzak M, Steiner M, et al. Outcome of children with primary resistant orrelapsed non-Hodgkin lymphoma and mature B-cell leukemia after intensive first-line treatment:a population-based analysis of the Austrian Cooperative Study Group. Pediatr Blood Cancer2005:44(1):70-76.33Mitsui T, Mori T, Fujita N, et al. Retrospective analysis of relapsed or primary refractorychildhood lymphoblastic lymphoma in Japan. Pediatr Blood Cancer 2009:52(5):591-595.34De Witte T, Awwad B, Boezeman J, et al. Role of allogenic bone marrow transplantation inadolescent or adult patients with acute lymphoblastic leukaemia or lymphoblastic lymphoma infirst remission. Bone Marrow Transplant 1994:14(5):767-774.

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35Ricketts RR. Clinical management of anterior mediastinal tumors in children. Semin PediatrSurg 2001:10(3):161-168.36Hendrick JM, Kaste SC, Tamburro RF, et al. Abdominal compartment syndrome in a newlydiagnosed patient with Burkitt lymphoma. Pediatr Radiol 2006:36(3):254-257.37Wossmann W, Schrappe M, Meyer U, et al. Incidence of tumor lysis syndrome in children withadvanced stage Burkitt's lymphoma/leukemia before and after introduction of prophylactic useof urate oxidase. Ann Hematol 2003:82(3):160-165.38Patte C, Sakiroglu C, Ansoborlo S, et al. Urate-oxidase in the prevention and treatment ofmetabolic complications in patients with B-cell lymphoma and leukemia, treated in the SocieteFrancaise d'Oncologie Pediatrique LMB89 protocol. Ann Oncol 2002:13(5):789-795.39Hummel M, Reiter S, Adam K, et al. Effective treatment and prophylaxis of hyperuricemia andimpaired renal function in tumor lysis syndrome with low doses of rasburicase. Eur J Haematol2008:80(4):331-336.

E. Formas poco frecuentes de linfoma no Hodgkin

pediátrico

Aunque la inmensa mayoría de los pacientes pediátricos con LNH se

encuadran en las tres categorías, (Burkitt, linfoblástico y de células grandes),

algunos pacientes ocasionalmente presentan subtipos menos comunes de la

enfermedad que plantean desafíos en el diagnóstico y tratamiento. Muchas

veces, los patólogos en los hospitales pediátricos no tienen la experiencia o los

medios necesarios para caracterizar con precisión estas formas poco frecuentes

de linfomas. Es fundamental para los oncólogos pediátricos tener un alto

índice de sospecha de estos linfomas raros, y a menudo es necesaria la

colaboración entre los patólogos pediátricos y de adultos para llegar al

diagnóstico correcto.

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E.1 Linfoma folicular

El linfoma folicular pediátrico, que supone alrededor del 3% de los casos

pediátricos, difiere sustancialmente de su homólogo en adultos1. En los

adultos, el LNH folicular es diseminado, tiene un bajo grado histológico y es

incurable con las terapias actuales, caracterizándose por su curso indolente con

múltiples recidivas. Por el contrario, en la edad pediátrica suelen ser localizados

con un grado histológico intermedio o alto (grado 2 o 3), y altamente curables.

Los casos pediátricos son más frecuentes en varones. Los ganglios linfáticos de

cabeza y cuello o las amígdalas son los sitios primarios más comunes. Las

localizaciones extraganglionares incluyen el tracto gastrointestinal, parótidas,

riñón, epidídimo y los testículos, pero en la serie BFM no se presentó ningún

caso con localización testicular.1,2 Aproximadamente el 70% de los casos

pediátricos tiene una enfermedad localizada (estadio I o II). CD10 se expresa en

la mayoría de las células del tumor, en una minoría se expresa CD34.2 La

proteína Bcl-6 está presente ocasionalmente, así como la proteína Bcl-2.1

Además, en contraste con las formas de adultos, en la mayoría de los casos

pediátricos de LNH folicular, el reordenamiento t(14; 18) no está presente.1

La afectación testicular en los LNH es poco frecuente, la mayoría de los

casos se dan al momento del diagnóstico en pacientes con LNH Burkitt o

linfoblástico diseminado. El linfoma testicular primario es generalmente de

histología folicular. En una serie de 12 casos publicada,3 la edad media al

diagnóstico fue de 5 años, los tumores eran pequeños (2-4 cm), y el grado

histológico fue de III. CD10 se expresaba en 6 de los 9 casos analizados, y la

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proteína Bcl-6 se expresó en 10 de 11 casos. En esa serie, la proteína Bcl-2 no

se expresó en ninguna de los casos analizados, y el reordenamiento t(14; 18)

no se evidenció en 8 casos analizados.3

El tratamiento del LNH folicular pediátrico es controvertido.

Investigadores del United Kingdom Children Cancer Study Group (UKCCSG)

incluso han sugerido que los niños con tumores localizados y resecado por

completo, no necesitan más tratamiento.4 Su recomendación se basa en un

número muy pequeño de pacientes. Los pacientes con enfermedad más

avanzada o los que tenían resecciones incompletas recibieron un curso corto de

quimioterapia, de acuerdo con el protocolo UKCCSG-10.4 En St. Jude, los

pacientes con LNH folicular son tratados de acuerdo al estadio de la

enfermedad. Los pacientes con enfermedad en estadio de Murphy I o II reciben

quimioterapia. Aquellos con el raro diagnóstico de LNH folicular en estadio

avanzado reciben un tratamiento más intensivo. Una publicación reciente del

grupo BFM también mostró excelentes resultados con quimioterapia basada en

los esquemas de linfomas B. Parece que, en comparación con el

comportamiento clínico en los adultos, el linfoma folicular en los niños no sigue

un curso clínico indolente con múltiples recaídas y se comporta más como un

linfoma difuso de las células B grandes.1

E.2 Línfomas de células B de la zona marginal

Los linfomas de la zona marginal son formas relativamente raras de

neoplasias maliganas de células B derivados de las células B post-germinales.5

Son mucho más comunes en pacientes de edad avanzada (edad media 60 años)

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que en niños o en adultos jóvenes. Los casos pediátricos son muy raros y se

han asociado con trastornos autoinmunes como el síndrome de Sjögren,

tiroiditis de Hashimoto y el lupus eritematoso sistémico. La localización

primaria es considerablemente variable e incluye regiones ganglionares y

extraganglionares.

Aproximadamente del 8% al 10% de los casos en adultos de LNH se

clasifican como linfoma de células B extranodal de la zona marginal del tipo

asociado a tejido linfoide de mucosas (MALT). El estómago es el más afectado

entre los sitios extraganglionares. Otros sitios extraganglionares incluyen las

glándulas salivales, la órbita, y los pulmones. En la etiología del linfoma MALT

gástrico se ha implicado a la infección por la bacteria Helicobacter pylori. Casos

aislados de linfoma MALT han sido publicados en pacientes pediátricos

infectados por el VIH. Sólo cuatro pacientes (<0,1%) de los 2.703 admitidos en

los estudios NHL-BFM entre 1986 y 2004, recibió un diagnóstico de linfoma

MALT.6 Los cuatro casos tenían localizaciones extraganglionares: párpado

inferior, mama, conjuntiva, y estómago En otra serie, 32 de 48 (67%) niños y

adultos jóvenes con linfoma de células B de la zona marginal tenían

localización ganglios.7 Tenían edades comprendidas entre 2-27 años (mediana,

16 años); 21 pacientes (66%) tenían 18 años de edad o menos y la enfermedad

predominó en los varones.

La mayoría de los pacientes (88%) se presentaron como adenopatías

periféricas aisladas e indoloras, en la región de cabeza y cuello con una

evolución de unas semanas a 2 años. Ninguno de estos pacientes era VIH

positivos o mostraban signos de enfermedad autoinmune. En 19 de estos

pacientes, el examen de la médula ósea no indicaba la presencia de tumor. Sólo

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un paciente presentó enfermedad en estadio III, con afectación de ganglios

cervicales, supraclaviculares, y mesentéricos.

El enfoque terapéutico varió entre los 28 pacientes. Se realizó solamente

cirugía, en los tumores extirpados completamente, en 19 pacientes, 5

recibieron radioterapia local, 3 recibieron quimioterapia sistémica, y un

paciente recibió una combinación de radioterapia y quimioterapia.

Sólo se registró una recurrencia de la enfermedad, que fue en un paciente

que fue operado y no recibió ningún otro tratamiento. En el momento de la

publicación (con un seguimiento durante cuatro años), el paciente estaba libre

de la enfermedad.

Dieciséis de los 48 pacientes (33%) tenían linfoma extraganglionar de

zona marginal. La mediana de edad fue de 24,5 años, 4 de los 16 casos eran

pediátricos y no hubo predominio de género. Los sitios de presentación más

comunes de la enfermedad fueron los anexos oculares (5 de 16, 31%), las

glándulas salivales (4 de 16, 25%), y la piel (3 de 16, 19%). Sólo un paciente

presentó afectación gástrica. Tres de de los pacientes con afectación de las

glándulas salivales (dos mujeres) tenían antecedentes de enfermedad

autoinmune. Dos tenían el síndrome de Sjögren, y uno tenía lupus eritematoso

sistémico. Además, el único paciente con afectación gástrica tenía antecedentes

de gastritis por Helicobacter pylori y úlceras gástricas.

Más del 70% de los pacientes evaluables tuvieron enfermedad en estadio

I. Se evidenció afectación concomitante de los ganglios regionales en dos casos,

pero no se observó diseminación a otros sitios ganglionares o extraganglionar.

En los cinco casos en los que se examinó la médula ósea, la afectación no

estaba presente.

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Se dispuso información sobre el tratamiento y el resultado en nueve

pacientes. Cinco de ellos fueron tratados con radioterapia local, dos con

escisión quirúrgica sola, y dos con quimioterapia. El seguimiento fue de 1 a 24

meses. Sólo un paciente presentó una recidiva local de la enfermedad. Tenía

una gran masa conjuntival en el momento del diagnóstico y había sido tratado

sólo con resección quirúrgica. El diagnóstico preciso requiere patólogos con

experiencia y herramientas de diagnóstico inmunológico y molecular

sofisticadas, a menudo no disponibles en los países en desarrollo. En este

contexto, el médico debe considerar también que otros tipos más comunes de

linfoma se pueden extender al estómago, la órbita y las amígdalas. Por lo tanto,

todos los esfuerzos deben conducirse para caracterizar biológicamente estos

linfomas a fin de garantizar un tratamiento adecuado.

E.3 Linfoma cutáneo

La piel puede afectarse en los pacientes con linfomas sistémicos,8 pero

ocasionalmente, la afectación cutánea primaria ocurre en niños. Hay poco

publicado sobre los resultados en niños y la mayoría de los conocimientos de

estas entidades proviene de la experiencia en adultos.9-11 Las entidades más

frecuentemente observadas incluyen el linfoma anaplásico T primariamente

cutáneo CD30 + (ALTC) y la papulosis linfomatoide que se ven raramente en

niños. En los últimos años, han sido reconocidos como expresiones diferentes

de una entidad clínico-patológica distinta a otros trastornos linfoproliferativos

tales como la micosis fungoide (E. Figura 1), y el linfoma de células T

subcutáneo tipo-paniculitis12 (E. Figura 2) (E. Tabla 1).39-41 Los linfomas

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primarios cutáneos han sido recientemente reclasificados incluyendo estas

nuevas entidades por la EORTC.13 La mayoría de los pacientes con ALCT CD30+

se presentan con nódulos aislados o multifocales, pápulas o tumores que son

con frecuencia ulcerados. Las lesiones multifocales se observan en

aproximadamente el 20% de los pacientes. Las lesiones cutáneas pueden

desaparecer espontáneamente, pero no aumentan y disminuyen como los

hacen las de la papulosis linfomatoide. La extensión de la enfermedad a otros

órganos es poco frecuente (10%) y por lo general afecta a los ganglios

linfáticos.

El pronóstico del ALTC CD30+ es favorable (E. Figura 3). Por el contrario,

los niños con linfomas de células grandes CD30+ sistémicos, con afectación

secundaria de la piel, tienen un pronóstico mucho peor y necesitan

quimioterapia sistémica intensiva.

E. Figura 1

Niño con placas típicas de micosis fungoide

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icas de micosis fungoide.

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E. Figura 2

Nódulos cutáneos de linfoma de células T tipo-paniculitis. Estos nódulospresentan un comportamiento característico con oscilaciones de su tamaño

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E. Figura 3Linfoma cutáneo primario anaplásico de células grandes (ALK -) en una niña de13 años de edad. El tratamiento incluye resección quirúrgica aislada.

La papulosis linfomatoide es una enfermedad crónica caracterizada por

la aparición de lesiones cutáneas papulonecróticas que aumentan y disminuyen

de tamaño. Su naturaleza maligna no se ha probado de forma definitiva. Sin

embargo, se ha documentado la progresión a ALTC cutáneo. La papulosis

linfomatoide también se ha asociado con otros tipos de cáncer, incluyendo el

linfoma de Hodgkin. Las lesiones típicas, que pueden ser localizadas o

generalizadas, son pápulas de color rojo-parduzco y nódulos en diferentes

estadíos de evolución.

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Las lesiones evolucionan con hemorragia central, necrosis y formación de

costras y aumentan y disminuyen de tamaño (el sello distintivo de esta

enfermedad). La distinción patológica entre la papulosis linfoide y el ALTC

CD30+ cutáneo es a menudo difícil de ver, por lo tanto, las características

dermatológicas y la historia natural han sido habitualmente utilizados para

hacer esa distinción.

No se han desarrollado guías uniformes para tratamiento de estos

trastornos relacionados entre sí. El correcto diagnóstico y clasificación son

cruciales para la planificación del tratamiento. Para ser capaz de distinguir

entre un ALTC CD30+ cutáneo primario y un linfoma de células grandes

sistémico con afectación cutánea secundaria se requiere una cuidadosa

estadificación de la enfermedad. Para el ALTC cutáneo primario, el tipo de

tratamiento depende de la extensión de la enfermedad. Una lesión solitaria o

pocas lesiones regionales pueden ser tratadas con radioterapia local. Si una

lesión solitaria ha sido completamente extirpada, no se recomienda otro

tratamiento, a menos que ésta recurra. Algunos de estos casos de ALTC

primariamente cutáneos y aquellos con enfermedad residual pueden ser

tratados con un ciclo corto de quimioterapia, como la utilizada para el LNH en

estadios de bajo riesgo.

El manejo del ALTC cutáneo primario multifocal es controvertido. La

quimioterapia intensiva se ha utilizado, pero parece ser ineficaz. En algunos

casos, el metotrexato en dosis bajas ha sido utilizado con éxito. No se ha

definido un régimen de tratamiento para la papulosis linfomatoide. La

quimioterapia intensiva o la radioterapia no están indicadas debido a que las

lesiones reaparecerán después de un período de "remisión".

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Cuando las lesiones regresan sin dejar cicatrices, no es necesario un

tratamiento específico. Cuando se producen cicatrices, se puede administrar

metotrexato en dosis bajas por vía oral.

Otros linfomas cutáneos primarios menos frecuentes en niños son el

linfoma subcutáneo tipo paniculitis,12 la micosis fungoide 10 o la neoplasia

hematodermica CD4-CD56, que recientemente ha sido caracterizada como una

neoplasia de células dendríticas.14 Para obtener más información y fotos o

videos sobre el linfoma cutáneo, por favor, siga estos enlaces:






E. 4 Linfomas no Hodgkin de células T maduras y células

Natural-Killer

E.4.1 Linfoma extraganglionar de células NK / T, tipo nasal

El linfoma extraganglionar nasal de células NK/ T, una entidad

clinicopatológica distinta, se caracteriza por ser un proceso crónico del tercio

medio facial,15-17 Generalmente se presenta clínicamente como una lesión

destructiva nasal o un tumor de la línea media facial con tiempo de un año de

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evolución.

La lesión generalmente se desarrolla en la cavidad nasal, provocando

obstrucción nasal, rinorrea, epistaxis, y edema facial. Puede producirse

destrucción palatina en inflamación orbitaria. Con menos frecuencia, el linfoma

extraganglionar de células NK / T afecta a los ganglios cervicales, piel, tejidos

blandos, testículos y al tracto gastrointestinal y respiratorio. Otros nombres

por los que se conoce esta entidad son el granuloma de Stewart, granuloma

letal de la línea media, linfoma angiocéntrico, la enfermedad de la línea media

destructiva idiopática, pseudolinfoma, granuloma de la línea media maligno,

granuloma de la línea media no cicatrizante, reticulosis polimórfica y

granulomatosis linfomatoide. Es más frecuente en varones asiáticos y de

América Central y en los nativos americanos. Esta enfermedad está altamente

asociada con el VEB y es claramente más común en el sudeste de Asia y algunas

zonas de Latinoamérica.18,19 En los estadíos tempranos de la enfermedad, este

linfoma es difícil de caracterizar histológicamente. La lesión se compone de un

atípico infiltrado polimórfico con una amplia gama que abarca desde células

pequeñas a grandes células transformadas con una propensión a invadir y

destruir los vasos sanguíneos. En los estudios de hibridación in situ con sondas

para pequeños fragmentos de ARN nuclear codificado por el VEB pueden

detectarse incluso pequeñas cantidades de células neoplásicas, tales estudios

son de gran valor en el diagnóstico y seguimiento.18 El análisis

inmunohistoquímico, por lo general, revela antígenos asociados a células T

incluyendo CD2, la cadena CD3-εintracitoplasmática y el antígeno CD 56

(asociado a NK). Los resultados de los estudios moleculares no muestran la

presencia del reordenamiento genético de células T en las células malignas.

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Esta enfermedad también puede aparecer en sitios extranasales. Esta

entidad comparte características biológicas con las formas nasales.20 El

tratamiento del linfoma extraganglionar de células NK / T sigue evolucionando.

Normalmente de usan terapias basadas en el uso de antraciclinas y

asparaginasa más radioterapia local.15, 16,21 Debido a que la enfermedad es rara

en niños y adolescentes fuera de las zonas endémicas, no se han establecido

los factores pronósticos en este grupo de edad. En los adultos tratados con

quimioterapia y radioterapia, los predictores de mal pronóstico incluyen los

síntomas constitucionales "B", elevados niveles de lactato deshidrogenasa y la

afectación de ganglios regionales. Los pacientes sin ningún factor de riesgo

(enfermedad localizada) tienen una probabilidad de supervivencia de

aproximadamente el 50%, mientras que los pacientes con enfermedad

diseminada tienen un pronóstico funesto

E.4.2 Leucemia agresiva de células NK

La leucemia agresiva de células NK se caracteriza por un curso clínico

fulminante. Los hallazgos de inmunofenotipo y moleculares son similares a los

del linfoma de células NK/T tipo nasal 22. Los pacientes suelen ser de países

asiáticos y el cuadro se presenta con fiebre, hepatoesplenomegalia, leucopenia,

y coagulopatía. Esto puede conducir a un fallo multiorgánico seguido de la

muerte del paciente en pocas semanas desde el inicio de los signos y síntomas.

Como en el caso del linfoma de células NK/T tipo nasal, la leucemia agresiva de

células NK está estrechamente relacionado con el VEB 18.

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Existe una enfermedad estrechamente relacionada con este tipo de

leucemia, que también se observa en niños y adolescentes, denominada

síndrome linfoproliferativo fulminante de células T VEB+ (mononucleosis

fulminante). Puede ocurrir después de la infección aguda por VEB, o más

comúnmente después de la infección crónica por VEB 19, 23. Sin embargo, en

este caso, las células malignas expresan inmunofenotipo de células T,

incluyendo la expresión de monoclonalidad en estudios de reordenamiento de

receptores de células T. De una manera similar a la de la leucemia agresiva de

células NK, la mononucleosis fulminante también se caracteriza por presentar

síndrome hemofagocítico grave, por cual suele fallecer el paciente.

E.4.3 Linfoma hepatoesplénico de células T

El linfoma hepatoesplénico de células T es una patología rara,

extraganglionar y generalmente fatal, resultante de la transformación maligna

de células T citotóxicas, generalmente del tipo de células T con receptor γδ.

Esto ocurre muy raramente en niños y afecta más a menudo a adultos jóvenes

24. Normalmente, los pacientes con linfoma de células T hepatoesplénico

presentan una marcado hepatoesplenomegalia y diverso grado de citopenia. Por

lo general, no presentan adenopatías ni blastos circulante. La infiltración de la

médula ósea es frecuente. Las células neoplásicas, por lo general células T γδ,

están presentes en los sinusoides de la médula ósea. En la mayoría de los casos

no expresan CD4 ni CD8, mientras que si expresan CD56. Además se suele

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expresar, TIA-1, un marcador de células T citotóxicas. Se han descrito variantes

de células T con fenotipoαβ. El isocromosoma 7q y la trisomía 8 son anomalías

citogenéticas consistentes.25 Aunque unos pocos casos han sido tratados

exitosamente con quimioterapia, el pronóstico global de esta enfermedad es

infausto. El transplante de células madre hematopoyéticas ha sido eficaz en un

pequeño número de pacientes.

E.4.4 Linfoma de células B grandes primario de mediastino

primario (tímico)

El linfoma de células B grandes primario de mediastino (PMLBCL) ha sido

recientemente reconocido como una entidad clinicopatológica diferenciada con

una marca molecular que recuerda la expresión génica del subtipo esclerosis

nodular del linfoma de Hodgkin clásico 26. Aunque se desarrolla más

frecuentemente en adultos, se puede desarrollar en niños, en su mayoría

chicas adolescentes 26 .

Las células tumorales derivan de las células B de la medular del timo y, a

menudo, expresan CD79a, CD19, CD20 y CD22, pero no inmunoglobulinas de

superficie. CD30 puede expresarse también en estos tumores, pero no es tan

frecuente como en el ALCL. Los pacientes, a menudo, se presentan con una

masa mediastínica (tímica) de rápido crecimiento sin afectación, por lo general,

de otras áreas; los riñones, las glándulas suprarrenales y los ovarios también

pueden estar afectados.

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Hay poca información sobre este trastorno en niños. En los adultos, se

han usado regímenes de poliquimioterapia combinada con radioterapia local.

Otros estudios en adultos sugieren un beneficio con la intensificación de la

terapia y el rescate autólogo de células madre hematopoyéticas. El grupo BFM

publicó su experiencia en sus sucesivos ensayos (30 pacientes) en el que los

resultados eran relativamente más pobres que los de otros tipos de neoplasias

de células B. El grupo publicó una probabilidad de supervivencia libre de

eventos del 0,7 para todo el grupo y se correlacionó el pronóstico con valores

elevados de LDH 26. Por lo tanto, el tratamiento más eficaz de esta enfermedad

en niños no se conoce actualmente y la utilidad de la radioterapia en los niños

es discutible.

E.4.5 El tratamiento del linfoma no Hodgkin en los países en

desarrollo

Los LNH pediátricos en los países en desarrollo presentan algunas

peculiaridades. En un estudio del INCTR, Naresh et al. evaluaron la distribución

de los linfomas en varios países en desarrollo y encontraron variaciones

regionales de los subtipos.27 El ejemplo arquetípico es el linfoma de Burkitt,

que es endémica en el África Ecuatorial, y que por lo general afecta a la

mandíbula o la órbita en niños más pequeños. En África, el linfoma de Burkitt

supone el 45% de los casos de neoplasias malignas en la infancia.27 En África y

otras regiones en desarrollo del mundo, el tratamiento sigue siendo

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inadecuado. Por ejemplo, en Malawi, sólo aproximadamente el 50% de los niños

con linfoma de Burkitt localizado sobreviven libre de enfermedad, en contraste

con los más del 90% que sobrerviven en los países más desarrollados para el

mismo estadio. 28, 29 Para mejorar el resultado en Malawi, la Sociedad

Internacional de Oncología Pediátrica (SIOP) puso en marcha una serie de

estudios en los que los intentos de utilizar una modificación de los regímenes

de dosis altas propuestas por el SFOP causaron un número inaceptable de

muertes debido a la toxicidad y tuvieron que ser suspendidos 30. Se aconseja

un régimen de baja intensidad en estas situaciones debido a la mala tolerancia

del paciente causada por la desnutrición, el paludismo, parasitosis, y la falta de

cumplimiento de tratamientos de mayor duración. 28, 31

Aunque muchos niños africanos con linfoma no Hodgkin no tienen

acceso a la quimioterapia, se han publicado resultados alentadores en

Sudáfrica.32 En otros países emergentes, el linfoma no Hodgkin también

representa un desafío. En algunos países de América Latina, como Brasil y

Argentina, se han publicado alentadores resultados con el uso de protocolos

adaptados del BFM 33,34 En Turquía y Venezuela se han utilizado los protocolos

SFOP con éxito, 34 35. Sin embargo, la mortalidad debida a la toxicidad es

superior a la reportada en países desarrollados. Los médicos que trabajan en

países en desarrollo también deben considerar que el linfoma de células B se

comporte de manera diferente en sus áreas y que tratamientos adaptado a

estas diferencias deben ser desarrollados.

En los países en desarrollo, sólo los centros de atención terciaria pueden

proporcionar la calidad de atención necesaria a los pacientes con linfoma de

células B cuando reciben terapia de alta intensidad.

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En los países desarrollados, los subtipos infrecuentes pueden ser más

prevalentes que en los países en desarrollo. En algunos países de América

Latina, se ha reconocido al vacciniforme hidroa como linfoma de la piel y ha

sido recientemente incluido en la clasificación de la OMS-EORTC para linfomas

cutáneos.12 En Asia, los tumores malignos de células NK son más frecuentes.19

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linfomas no-hodgkin en niños

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