linfomas no hodgkin

Linfomas no HodgkinWednesday, 20 March 2013 16:21

AUTOR: Dr. Mariano Provencio Pulla El linfoma no Hodgkin es un tipo de cncer producido en el sistema linftico. El sistema linfticoest constituido por la linfa, los vasos linfticos, ganglios linfticos, bazo, amgdalas, timo ymdula sea. Por tanto, dadas las mltiples localizaciones del sistema linftico, la degeneracin cancerosapuede presentarse en cualquier parte de nuestro organismo, con implicacin de los rganoslinfticos comentados o ms raramente en otras localizaciones orgnicas. Epidemiologa Se calcula que la incidencia en Espaa es de 12,3 casos por cada 100.000 varones/ao y 10,8en el caso de las mujeres. Ocupa el sptimo lugar en incidencia por tipo de cncer tanto enhombres como mujeres, permaneciendo estable en los ltimos aos. La probabilidad dedesarrollar un linfoma no hodgkin a lo largo de la vida es de 1 de cada 43 hombres y 1 de cada51 mujeres. En Espaa se diagnostican unos 3100 casos nuevos al ao en hombres y 2400 enmujeres. Siendo la tasa ajustada por edad de 15,25 y 8,19 respectivamente. En cuanto a la mortalidad, ocupa el noveno puesto de causa de muerte por tumor en ambossexos, representando un 3% del total de muertes por cncer. La mortalidad por este tumor haido disminuyendo desde finales de los aos noventa, a un ritmo de un 3% menos de mortalidadanual reflejando una mejora clara en la eficacia de los tratamientos. Causas y factores de riesgo En la mayora de los pacientes, no hay una causa conocida e identificable. Existe unincremento de la incidencia con la edad. Por otra parte, hay una serie de circunstancias oenfermedades que pueden predisponer al desarrollo de un linfoma no Hodgkin.

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Entre estas situaciones predisponentes se encuentra: los tratamientos previos con agentesinmunosupresores, quimioterapia, radioterapia o trasplante de rganos. Tambin se han asociado a algunas infecciones como la provocada por el virus HIV-1,HTLV-I, infecciones por Epstein-Barr, hepatitis C, Borrelia burdorferi, o a enfermedades deltejido conectivo como Lupus eritematoso, artritis reumatoide, sndrome de Sjgren,crioglobulinemia mixta e incluso a determinadas enfermedades gastrointestinales como laenfermedad de Crohn o gastritis crnica por Helicobacter pylori a algunos tipos especiales delinfomas gstricos. Hay evidencia de riesgo entre personal expuesto a plaguicidas. Clnica: sntomas y signos La sintomatologa puede ser muy variada y depender del subtipo histolgico concreto, larapidez de crecimiento del tumor, la localizacin inicial, la edad del paciente y suscircunstancias particulares. En ms de dos tercios de los pacientes, el linfoma no Hodgkin se presenta como un ganglioaumentado de tamao, palpable (linfadenopata). No todo ganglio aumentado de tamao ypalpable es un linfoma. En un 40% de los casos lo pacientes con linfoma no Hodgkin presentan sntomas generalescomo fiebre, prdida de peso o sudoracin profusa y que no son explicables por otras causas.Cuando la fiebre es mayor de 38, la prdida de peso de ms del 10%, se denominan sntomasB y van a ser factores pronsticos importantes. Estos sntomas B estn presentes en el 47% delos linfomas agresivos y en menos del 25% de pacientes con linfoma indolente. En menos del 10% de los pacientes se presentan astenia (cansancio), anorexia (falta deapetito), malestar general o prurito. Otro tipo de sntomas locales, como cefalea, tos, dificultadpara respirar, dolor seo o abdominal pueden indicar afectacin a esos niveles de laenfermedad. Deteccin Como hemos comentado, la mayora de los pacientes comienzan con ganglios palpables. Esdeseable siempre tener una biopsia ganglionar al diagnstico, porque de este va a depender eltratamiento y pronstico.

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A veces, hace falta re-biopsiar cuando se produce una recada, para estar seguro de que elpaciente tiene el mismo tipo de linfoma o se ha transformado a otras formas histolgicas . El tamao mnimo para recomendar una biopsia debe ser de 1 cm. Sobre la rentabilidad de labiopsia, influirn tambin otras caractersticas como la textura del ganglio, su localizacin opersistencia durante ms de cuatro semanas. Otros aspectos clnicos deben tenerse en cuenta,como la fiebre, sudoracin o prdida de peso inexplicables por otras causas. Diagnstico El diagnstico vendr dado por el estudio histolgico del tumor (biopsia). En general eldiagnstico correcto, salvo localizaciones extranodales, vendr del estudio de un gangliolinftico. Puede que en ocasiones, ms raras, se pueda hacer por una puncin aspiracin con aguja fina(PAAF). A veces, se precisa de la ayuda de un estudio radiolgico para guiar la PAAF porque el gangliose encuentre muy profundo o bien incluso recurrir a laparotoma o laparoscopia para obtener labiopsia. Se suele precisar estudios inmunolgicos, citogenticos o moleculares para completarel diagnstico o disponer de un pronstico adecuado. En general, para este tipo de estudios seprecisa de un ganglio completo y puede que el material obtenido por PAAF resulte insuficientepara ellos. Otro tipo de pruebas diagnsticas son: - Biopsia de mdula sea obtenida por la insercin de una aguja en el hueso de la cadera odel esternn y su estudio por un patlogo. La mdula sea se encuentra infiltrada en el 30% al50% de todos los linfomas no Hodgkin. Su infiltracin es ms frecuente encontrarla entre loslinfomas indolentes o de bajo grado, entre el 40-90% y es del 18% al 36% entre los linfomasagresivos. - Estudio completo de sangre (glbulos rojos, glbulos blancos y plaquetas), bioqumicageneral con LDH, calcio y funcin renal (creatinina).

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- Estudios de imagen: - Radiografa simple de trax: se pueden observar reas de consolidacin, masas ondulos. Tambin se puede ver afectacin de los ganglios del mediastino (masa mediastnica),y ocasionalmente afectacin pleural. - TAC toraco-abdominal y plvico. El estudio se basa en una serie de imgenes tomadascada pocos centmetros por una mquina de rayos X y que se reconstruyen en un ordenador.Ello nos dar una visin global de la extensin de la enfermedad y la posible afectacin o no derganos como hgado, tracto gastrointestinal o genitourinario. - Otros estudios se podrn efectuar en funcin de la sintomatologa del paciente o lalocalizacin del tumor, por ejemplo, estudio mediante resonancia magntica nuclear del sistemanervioso central cuando existan sntomas o signos neurolgicos o que por la determinadahistologa del linfoma presente un alto riesgo de diseminacin al sistema nervioso central. Esposible que en estos casos, se precise tambin un estudio del lquido cefalorraqudeo queobtendremos mediante una puncin con aguja fina en la parte inferior de la columna vertebral(puncin lumbar). - El estudio seo no es una prctica rutinaria pero se realizarn ante la presencia de dolorseo o sospecha de fractura patolgica. La mayora de las lesiones seas sern osteolticas,en contraste con las provocadas por el linfoma de Hodgkin que son predominantementeosteoblsticas. - Sobre la utilidad de la tomografa por emisin de positrones (PET) hay ms controversia.Parece ser ms sensible que la TAC para detectar enfermedad, aunque existe disparidad portipos histolgicos, presenta falsos positivos, (captaciones en zonas donde no hay tumor) puedetener en papel importante en la confirmacin de la respuesta completa en linfomas agresivos.En otro tipo de linfomas, indolentes, su papel es limitado y est por determinar. Adems, existeuna accesibilidad actualmente limitada. Estadios Se emplea el sistema de clasificacin Ann Arbor. En este sistema, el estadio I, estadio II,estadio III y estadio IV del linfoma no Hodgkin en adultos pueden subclasificarse en categorasA y B. Ya hemos comentado anteriormente lo que se entiende por sntomas B. Estadio I Afectacin de una sola regin de ganglios linfticos (I) o de un solo rgano o sitio extralinftico(IE). Estadio II Afectacin de dos o ms regiones de ganglios linfticos en el mismo lado del diafragma (II) o

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afectacin localizada de un solo rgano o sitio asociado extralinftico y sus ganglios linfticosregionales con otras regiones de ganglios linfticos en el mismo lado del diafragma o sin ellas(IIE). Estadio III Afectacin de ganglios linfticos en ambos lados del diafragma (III) que tambin puede iracompaada de la afectacin localizada de un rgano o sitio extralinftico (IIIE), de lacomplicacin del bazo (IIIS), o de ambos, (IIIS+E). Estadio IV Afectacin diseminada de uno o ms sitios extralinfticos asociada de ganglio linftico o sinella, o con afectacin aislada de un rgano extralinftico y complicacin ganglionar distante (noregional). La designacin E se usa cuando las malignidades linfoides extraganglionares surgen entejidos separados, pero cercanos, de los conglomerados linfticos principales. La ltima propuesta de clasificacin proviene de la Organizacin Mundial de la Salud (WHO) de2008. Establece tres grandes grupos: Neoplasias de clulas B maduras, Neoplasias de clulas T yNK, Linfoma de Hodgkin y Desordenes linfoproliferativos posttransplante. La describimos a continuacin: CLASIFICACION DE LA OMS (2008) DE LAS NEOPLASIAS MADURAS DECELULAS B, T y NK (Jaffe, 2008) NEOPLASIAS DE CELULAS B MADURAS - LEUCEMIA LINFTICA CRNICA/LINFOMA LINFOCITICO BIEN DIFERENCIADO - LEUCEMIA PROLINFOCITICA - LINFOMA ESPLENICO MARGINAL (LINFOCITOS VELLOSOS) - LEUCEMIA DE CELULAS PELUDAS - LINFOMA/LEUCEMIA ESPLENICO INCLASIFICABLE (PROVISIONAL)

- LINFOMA ESPLENICO DE LINFOCITOS PEQUEOS DE LA PULPA ROJA

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(PROVISIONAL) - LEUCEMIA VARIANTE DE CELULAS PELUDAS (PROVISIONAL) - LINFOMA LINFOPLASMACITICO - MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRM - ENFERMEDAD DE LAS CADENAS PESADAS (ALFA, GAMMA, MU) - MIELOMA - PLASMOCITOMA OSEO SOLITARIO - PLASMOCITOMA EXTRAOSEO - LINFOMA DE ZONA MARGINAL EXTRANODAL (MALT) - LINFOMA DE ZONA MARGINAL NODAL - LINFOMA DE ZONA MARGINAL NODAL PEDIATRICO (PROVISIONAL) - LINFOMA FOLICULAR - LINFOMA FOLICULAR PEDIATRICO (PROVISIONAL) - LINFOMA CUTANEO PRIMARIO CENTROFOLICULAR - LINFOMA DE CELULAS DEL MANTO - LINFOMA DE CELULAS B GRANDES DIFUSO, NO ESPECIFICADO

- LINFOMA CELULAS GRANDES B RICO EN CELULAS T/HISTIOCITOS - LINFOMA DE CELULAS GRANDES PRIMARIO DE SNC - LINFOMA DE CELULAS GRANDES CUTANEO PRIMERIO, DE EXTREMIDADES - LINFOMA DE CELULAS GRANDES EBV+ DEL ANCIANO (PROVISIONAL) - LINFOMA DIFUSO DE CELULAS GRANDES ASOCIADO CON INFLAMACIONCRONICA - GRANULOMATOSIS LINFOMATOIDE - LINFOMA DE CELULAS GRANDES B MEDIASTINICO PRIMARIO (TIMICO) - LINFOMA DE CELULAS GRANDES INTRAVASCULAR - LINFOMA DE CELULAS GRANDES B ALK+ - LINFOMA PLASMABLASTICO - LINFOMA DE CELULAS GRANDES B EN ENFERMEDAD DE CASTLEMANMULTICENTRICA (HHV8) - LINFOMA PRIMARIO DE CAVIDADES - LINFOMA BURKITT - LINFOMA B, INCLASIFICABLE, CON CARACTERES INTERMEDIOS ENTRE LINFOMADIFUSO DE CELULAS GRANDES B Y LINFOMA DE BURKITT. - LINFOMA B, INCLASIFICABLE, CON CARACTERES INTERMEDIOS ENTRE LINFOMADIFUSO DE CELULAS GRANDES B Y LINFOMA DE HODGKIN CLASICO. NEOPLASIAS DE CELULAS T y NK MADURAS

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- LEUCEMIA PROLINFOCITICA T - LEUCEMIA T DE LINFOCITOS GRANDES GRANULARES - ENFERMEDAD LINFOPROLIFERATIVA CRONICA DE CELULAS NK (PROVISIONAL) - LEUCEMIA DE CELULAS NK AGRESIVA - ENFERMEDAD LINFOPROLIFERATIVA DE CELULAS T SISTEMICA EBV+ DE LAINFANCIA - LINFOMA VACCINIFORME-LIKE - LEUCEMIA/LINFOMA T ADULTO - LINFOMA EXTRANODAL NK/T (NASAL) - LINFOMA DE CELULAS T ASOCIADO A ENTEROPATIA - LINFOMA DE CELULAS T HEPATOESPLENICO - LINFOMA DE CELULAS T PANICULITIS SUBCUTNEA - MICOSIS FUNGOIDE - SINDROME DE SEZARY - ENFERMEDAD LINFOPROLIFERATIVA DE CELULA T PRIMARIA CUTANEA CD30+

- PAPULOSIS LINFOMATOIDE - LINFOMA ANAPLASICO DE CELULAS GRANDES CUTNEO PRIMARIO - LINFOMA DE CELULAS T CUTNEO PRIMARIO GAMMA-DELTA - LINFOMA CUTNEO PRIMARIO CD8+ AGRESIVO CITOTOXICO EPIDERMOTROPICO(PROVISIONAL) - LINFOMA PRIMARIO CUTANEO CD4+ DE CELULAS T PEQUEAS/MEDIANAS(PROVISIONAL)

- LINFOMA T PERIFRICO, NO ESPECIFICADO - LINFOMA DE CELULAS T ANGIOINMUNOBLASTICO - LINFOMA ANAPLASICO DE CELULAS GRANDES, ALK+ - LINFOMA ANAPLASICO DE CELULAS GRANDES, ALK- (PROVISIONAL) LINFOMA DE HODGKIN - LINFOMA DE HODGKIN NODULAR DE PREDOMINIO LINFOCTICO - LINFOMA DE HODGKIN CLSICO - ESCLEROSIS NODULAR - CELULARIDAD MIXTA - RICO EN LINFOCITOS - DEPLECIN LINFOIDE

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ENFERMEDADES LINFOPROLIFERATIVAS POSTTRASPLANTE (PTLD) - LESIONES TEMPRANAS - HIPERPLASIA PLASMACITICA - PTLD INFECCIONSA MONONUCLEOSIS-LIKE - PTLD POLIMORFICO - PTLD MONOMORFICO (CORRESPONDIENTE A LOS TIPOS DE CELULAS B Y T/NK) - PTLD TIPO LINFOMA DE HODGKIN CLASICO Recientemente, se ha propuesto un nuevo ndice pronstico internacional del linfoma folicular,basado en un anlisis de 1093 pacientes. En este cobra valor una Beta 2 microglobulina alta,un tamao superior a 6 cm, la afectacin de mdula sea, un nivel de hemoglobina de menosde 12 gr/dl. Existen ndices pronsticos para otros tipos de linfomas ms infrecuentes como el Indicepronstico del linfoma T en el que tambin la edad mayor de 60 aos, la infiltracin de mdulasea junto con LDH elevada y ECOG igual o superior a 2. Tipos de linfomas no Hodgkin Hay diversas clasificaciones de los linfomas no Hodgkin. Podemos dividirlos de acuerdo a supronstico, ligado fundamentalmente a su crecimiento tumoral. As, hablamos de linfomas indolentes o de bajo grado de malignidad, con un curso clnicohabitualmente lento con una supervivencia media esperada de aos, aunque no curables enestadios avanzados. Se presentan en general con afectacin ganglionar progresiva. Eltratamiento lo veremos en la seccin correspondiente.

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Por otra parte, encontramos a los linfomas llamados agresivos, con una historia natural msrecortada en el tiempo, de crecimiento ms rpido y que si no se tratan acaban con la vida delpaciente en pocos meses. A diferencia de los linfomas indolentes, pueden llegar a curarseincluso en estadios avanzados. Por ltimo, podemos identificar los linfomas no Hodgkin de muy alto grado de malignidad, enlos que el paciente sin tratamiento muere en semanas. En la figura 1 se representagrficamente el porcentaje de cada uno de los linfomas no Hodgkin al diagnstico. La clasificacin de los linfomas no Hodgkin ha sido uno de los problemas ms difciles deresolver, por una parte hay una gran cantidad de variedades inmunofenotpicas y por otro, sehan reconocido nuevas entidades con el paso del tiempo, por ello disponer de una clasificacinque de satisfaccin a todos es cas imposible. A continuacin exponemos la llamada clasificacin de la REAL, actualizada por expertospatlogos europeos y norteamericanos, que reconoce tres categoras basndose en lamorfologa y la estirpe celular: neoplasias de clulas B, neoplasias de clulas T y clulas NK yel linfoma de Hodgkin. Clasificacin histolgica de los distintos linfoma no-Hodgkin Neoplasias de clulas B 1. Neoplasia precursor de clulas B: leucemia linfoblstica precursora aguda de clulas B (ylinfoma linfoblstico precursor de clulas B (LBL, por sus siglas en ingls).

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Linfoblstico T(*) 2. Neoplasma perifrico de clulas B: 1. Leucemia linfoctica crnica de clulas B y linfoma linfoctico pequeo de clulas B. 2. Leucemia prolinfoctica de clulas B. 3. Linfoma/inmunocitoma linfoplasmactico. 4. Linfoma de clulas de manto. 5. Linfoma folicular. 6. Linfoma extranodal de zona marginal de clulas B de tipo (MALT) tejido linftico relacionadocon la mucosa. 7. Linfoma nodal de zona marginal de clulas B (de clulas B monocitoide). 8. Linfoma esplnico de zona marginal (linfocitos vellosos). 9. Leucemia de clulas pilosas. 10. Plasmacitoma y mieloma de clulas plasmticas. 11. Linfoma de clulas B grandes difuso. 12. Linfoma de Burkitt.

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Linfoma Burkitt(*)Linfoma difuso celula grande (*)

Linfoma folicular (*) Neoplasias de clulas T y de supuestas clulas NK 1. Neoplasma precursor de clulas T: leucemia linfoblstica aguda precursora de clulas TyLBL. 2. Neoplasmas de clulas NK y clulas T perifricas: 1. Leucemia linfoctica y leucemia prolinfoctica crnicas de clulas T. 2. Leucemia linfoctica granular de clulas T. 3. Micosis fungoides y sndrome de Sezary. 4. Linfoma perifrico de clula T, sin alguna otra caracterizacin. 5. Linfoma hepatoesplnico de clulas T gamma y delta. 6. Linfoma de apariencia panicultica subcutneo de clulas T. 7. Linfoma angioinmunoblstico de clulas T. 8. Linfoma extranodal de clulas T y de clulas MN, tipo nasal. 9. Linfoma intestinal de clulas T, de tipo enteroptico. 10. Linfoma y leucemia de clulas T en adultos (virus linftropo T humano [HTLV] 1+). 11. Linfoma anaplsico de clulas grandes, tipo sistmica primario.

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12. Linfoma anaplsico de clulas grandes, tipo cutneo primario. 13. Leucemia agresiva de clulas NK. Linfoma de Hodgkin 1. Linfoma de Hodgkin nodular abundante en linfocitos. 2. Linfoma de Hodgkin clsico: 1. Linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular. 2. Linfoma de Hodgkin clsico rico en linfocitos. 3. Linfoma de Hodgkin de celularidad mixta. 4. Linfoma de Hodgkin con deplecin de linfocitos. (*)Imgenes cedidas por elDr. Alvesdel Servicio de Anatoma Patolgica del HospitalUniversitario La Paz Factores pronsticos Hay distintos ndices pronsticos dependiendo del subtipo histolgico concreto. El linfomafolicular constituye el 20% de todos los linfomas no Hodgkin y el 70% de los llamados linfomasindolentes. Existe para este linfoma un llamado ndice Pronstico Internacional para el Linfoma Folicular(FLIPI) con cinco factores de riesgo que son la edad (< 60 vs > 60 aos), LDH srica (normal vsaumentada), estadio I o II (iniciales) vs III o IV(avanzados), concentracin de hemoglobina (>12gr/dL vs < 12 gr/dL), y nmero de regiones ganglionares afectadas (< 4 vs > 4). ( Tabla 1). El linfoma difuso de clulas grandes B es el ms comn de los linfomas no Hodgkin yconstituye el 30% del total de linfomas malignos diagnosticados. Tambin hay un ndice

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Pronstico Internacional con cinco factores de riesgo para supervivencia global: edad, tambinen relacin a 60 aos, LDH elevada o no, estadio avanzados o iniciales, afectacinextraganglionar (0 o 1 vs 2-4) y estado general (0 o 1 vs 2-4). (Tabla 2). Tratamientos Como en otras reas de la Oncologa hay varios tratamientos disponibles. El tipo de tratamientodepender del estadio y del subtipo histolgico concreto. Comentamos brevemente algunalnea bsica de actuacin. Tratamiento del linfomas indolentes o de bajo grado de malignidad Como hemos comentado con anterioridad, la supervivencia media esperada en este tipo delinfomas se mide en aos5. Estadio I y II6,7 Slo el 15-30% de los pacientes se presentan en estadios iniciales. Por ello, los hay limitadosestudios en los que fundamentar el tratamiento. En estos estadios se puede considerar adecuado el tratamiento con radioterapia hasta 40 Gyo bien la quimio-radioterapia con combinaciones CVP o CHOP con radioterapia de campoafecto. Con esto se consiguen supervivencia a 10 aos superiores al 60%. Estadios III y IV8, 9, 10, 11, 12, 13,14 El tratamiento en estos estadios puede variar desde la observacin expectante sin tratamientoactivo, quimioterapia, radioterapia o terapias biolgicas con anticuerpos monoclonales(Rituximab) o la radioinmunoterapia. La decisin debe basarse en el crecimiento tumoral, sntomas del paciente, citopeniasimportantes debidas a infiltracin de la mdula sea, hiperesplenismo o anemia hemoltica,factores pronsticos adversos, edad, subtipo histolgico y decisin compartida con el pacienteinformado. Hay que saber que puede ocurrir una transformacin desde el linfoma folicular a histologa

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ms agresiva, alrededor de un 5-10% / ao, lo que puede hacer necesario repetir biopsia delganglio en funcin de la evolucin de la enfermedad. En el momento actual, el llamadotrasplante de clulas hematopoyticas no est indicado en pacientes como primera lnea detratamiento. Sera altamente recomendable la participacin del paciente con linfoma indolente en ensayosclnicos que ayuden a avanzar en el conocimiento de esta enfermedad. Tratamiento del linfoma no Hodgkin agresivo El tratamiento en cualquier estadio que se encuentre va dirigido a curar al enfermo. Estadios iniciales15, 16, 17 As se presentan menos del 20% de los pacientes. En esta situacin encuadramos lospacientes en estadio I o II. El tratamiento se basa en quimioterapia tipo CHOP-Rituximab, portres ciclos, generalmente seguido de radioterapia de campo afecto. En casos sin factores pronsticos desfavorables, sin enfermedad voluminosa y respuestacompleta a la quimioterapia se podra plantear evitar la radioterapia, llegando a 6 ciclos dequimioterapia. Estadios avanzados18, 19, 20 El tratamiento estndar es el rgimen CHOP o similares y Rituximab, en general durante 6ciclos. No se recomiendan altas dosis de quimioterapia en primera lnea de tratamiento fuera deun ensayo clnico. En recadas sensibles a quimioterapia, se deber plantear la posibilidad de altas dosis dequimioterapia y reinfusin de clulas hematopoyticas. En esta decisin, se debe tener encuenta circunstancias personales, como la edad y estado general del paciente pararecomendar las altas dosis. Loslinfomas de muy alto grado de malignidad, como el linfoma de burkitt o linfoblstico,precisan tratamientos especficos y muy complicados que deberan ser explicados en detallepor el onclogo responsable. Ensayos clnicos

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La participacin en ensayos clnicos es altamente recomendable. Dentro de laSEOMexiste unGrupo Multicntrico de hospitales espaoles dedicados al estudio y tratamiento de los linfomas( GOTEL),que dispone de varios ensayos clnicos, puede recabar informacin en cualquiera de losCentros asociados. Bibliografa 1Carbone PP et al. Cancer Res 1971; 31:1860. 2Harris NL, Jaffe ES, et al. Word Health Organization classification of neoplastic diseases ofthe hematopoietic and lymphoid tises: Report of the clinical advisory committee meeting-AirlieHouse, Virginia, November 1997. J Clin Oncol 1999; 17: 3835 3Solal-celigny P, Roy P et al. Follicullar lymphoma international prognostic index. Blood 2004;104: 1258. 4A predictive model for aggressive non-Hodgkins lymphoma. The International MalignantLymphoma Prognostic factors project. N Engl J Med 1993; 329: 987. 5Horning SJ, Rosemberg SA. The natural history of initially untreated low-gradenon-Hodgkins lymphomas. N Engl J Med 1984; 311:1471. 6Mac Manus, Hoppe RT. Is radiotherapy curative for stage I and II low-grade follicularlymphoma? Results of a long-term follow-up study of patients treated at Stanford University. JClin Oncol 1996; 14: 1282. 7Wilder RB, Jones D, et al. Long-term results with radiotherapy for stage I-II follicularlymphomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 51: 1219. 8Ardeshna KM, Smith P, et al. Long-term effect of a watch and wait policy versus immediatesystemic treatment for asymptomatic advanced-stage non-Hodgkin lymphoma: a randomisedcontrolled trial. Lancet 2003; 362: 516. 9Press OW, Unger JM, et al. A phase 2 trail of CHOP chemotherapy followed bytositumomab/iodine I 131 tositumomab for previously untreated follicular non-Hodgkinlymphoma: Southwest Oncology Group Protocol S9911. Blood 2003; 102: 1606. 10Klasa RJ, Meyer RM, et al. Randomized phase III study of fludarabine phosphatenon-Hodgkins lymphoma previously treated with an alkylating agent or alkylator-containingregimen. J Clin Oncol 2002; 20:4649.

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11Hiddemann W, Kneba M, et al. Frontline therapy with rituximab added to the combination ofcyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (CHOP) significantly improves theoutcome for patients with advanced-stage follicular lymphoma German Low-Grade LymphomaStudy Group. Blood 2005; 106:3725. 12Van Oers MH, Klasa R, et al. Rituximab maintenance improves clinical outcome ofrelapsed/resistant follicular non-hodgkin lymphoma in patients both with and without rituximabduring induction: results of a prospective randomized phase 3 intergroup trial. Blood 2006; 108:3295. 13Welgert O, Illidge T et al. Recommendations for the use of Yttrium-90ibritumomab tiuxetanin malignant lymphoma. Cancer 2006; 107: 686. 14Press OW, Unger JM, et al. Phase II trial of CHOP chemotherapy followed bytositumomab/iodine I-131 tositumomab for previously untreated follicular non-Hodgkin`slymphoma: five-year follow-up of Southwest Oncology Group Protocol S 9911. J Clin Oncol2006; 24:4143. 15Miller T, Dahlberg S, et al. Chemotherapy alone compared with chemotherapy plusradiotherapy for localized intermediate-and high-grade non-hodgkins lymphoma. N Engl J Med1998; 339: 21. 16Horning SJ, Weller E, et al. Chemotherapy with or without radiotherapy in limited-stagediffuse aggressive Non-hodgkins lymphoma: Eastern Cooperative Oncology Group Study1484. J Clin Oncol 2004; 22:3032. 17Bonnet C, Fillet G, Mounier N, et al. CHOP alone compared with CHOP plus radiotherapyfor localized aggressive lymphoma in elderly patients: A study the Groupe dEtude deslymphomas de lAdulte. J Clin Oncol 2007; 25 :787. 18Pfreundschuh M, Trumper L, et al. CHOP-like chemotherapy plus rituximab versusCHOP-like chemotherapy alone in young patients with good-prognosis diffuse large-B-celllymphoma: a randomised controlled trial by the Mabthera International Trial (MinT) Group .Lancet oncol 2006; 7:379. 19Fisher R, Gaynor E, et al. Comparison of a standard regimen (CHOP) with three intensivechemotherapy regimens for advanced non-hodgkins lymphoma. N Engl J Med 1993;328:1002. 20Coiffier B, Lepage E et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alonein elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma. N Engl J Med 2002; 346: 235. iJaffe ES, Harris NL, Stein H, Isaacson PG. Classification of lymphoid neoplasms: themicroscope as a tool for disease Discovery. Blood 2008; 112: 4384-99.

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iiArcaini L, Merli M, Passamonti F, Rizzi S, Ferretti V, et al. Validation of follicular lymphomaInternational prognostic index 2 (FLIPI2) score in an independent series of follicular lymphomapatients. Br J Haematol 2010, 149 (3): 455-7 iiiFederico M, Bellei M, Marcheselli L, Luminari S, et al. Follicular lymphoma Internationalprognostic index 2: a new prognostic index for follicular lymphoma developed by theInternational follicular lymphoma prognostic factor Project. J Clin Oncol 2009; 27(27): 4555-62. ivGallamini A, Stelitano C, Calvi R, Bellei M, Mattei D, Vitolo U, Morabito F, Martelli M,Brusamolino E, Iannitto E, Zaja F, Cortelazzo S, Rigacci L, Devizzi L, Todeschini G, Santini G,Brugiatelli M, Federico M; Intergruppo Italiano Linfomi. Peripheral T-cell lymphoma unspecified(PTCL-U): a new prognostic model from a retrospective multicentric clinical study. Blood.2004;103(7):2474-9

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