Linfoma no Hodgkin. Conceptos Generales

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  • Enero-Abril 2013 / Volumen 8, Nmero 1. p. 23-34

    El Residente

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    REVISIN - OPININ

    Este artculo puede ser consultado en versin completa en: www.medigraphic.com/elresidente

    Recibido: 1 de abril de 2013. Aceptado con modifi caciones: 26 de abril de 2013.

    Linfoma no Hodgkin.Conceptos Generales

    Antonio de Jess Guerra-Soto,*,** Edson Rebolloso-Ziga,*,*** Alicia Guadalupe Gonzlez-Snchez,*,***

    Benjamn Rubio-Jurado,*,+ Arnulfo Nava*,**,***,++

    * Unidad de Investigacin en Epidemiologa Clnica. Unidad Mdica de Alta Especialidad (UMAE) Hospital de Especialidades (HE), Centro Mdico Nacional Siglo XXI (CMNO), Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS).

    ** Programa de Servicio Social en Investigacin en Salud. *** Programa de Doctorado en Farmacologa. Centro Universitario de Ciencias de la Salud (CUCS), Universidad de Guadalajara. + Servicio de Hematologa, UMAE HE, CMNO, IMSS. ++ Direccin de Investigacin Ciencias de la Salud, Universidad Autnoma de Guadalajara.

    Correspondencia: Dr. Arnulfo Nava. E-mail: navazava@yahoo.com.mxDr. Benjamn Rubio-Jurado. E-mail: rubiojb@yahoo.com.mx

    RESUMEN. Los linfomas se originan del tejido linfoide. Se desarrollan como consecuencia de la expansin clonal de una u otra lnea (o sublnea) linfoide (linfocitos B o T y ms raro NK), dando los dos grandes gru-pos: Linfoma Hodgkin (LH) y linfoma no Hodgkin. El linfoma no Hodgkin (LNH) comprende un grupo de enfermedades relacionadas entre s. Cada variedad histolgica de linfoma no Hodgkin se caracteriza por la transformacin maligna de las clulas linfoides, con morfologa, inmunofenotipo, gentica y clnica diferente. Entre la etiologa encontramos: virus de Epstein-Barr (EBV), virus linfotrfi cohumanotipo 1 (HTLV1), herpes virus humano 8 (HHV-8), Helicobacter pylori. Los linfomas difusos de clulas B grandes (3040%) son los ms comunes, seguidos de linfoma de clulas B folicular (22%). Todos los dems tipos de linfoma tienen una frecuencia menor de 10%. El diagnstico de los linfomas es histopatolgico. El tratamiento se lleva a cabo con poliquimioterapia (CHOP), adicionndole un anticuerpo monoclonal (rituximab), tambin se emplea radiote-rapia.

    Palabras clave: Linfoma no Hodgkin, virus Epstein Barr, VIH, CHOP, rituximab.

    ABSTRACT. Lymphomas of lymphoid tissue t hat develop asa result of clonal expansion of either line (or subline) lymphoid (B and Tlymphocytesand rarerNK) givingthetwo groups Hodgkin lymphoma (HL) and non-Hodgkin lymphoma. Non-Hodgkin lymphoma (NHL), comprising a group of interrelated diseases, each histo-logical subtype of NHL is characterized by the malignant transformation of lymphoid cells, with morphology, immunophenotype, clinical genetics and different. The etiology found, the Epstein-Barr virus (EBV), human lymphotrophic virus type 1 (HTLV1), human herpes virus 8 (HHV-8), Helicobacter pylori. Mosttypical are the B cell lymphoma diffuse large (30- 40%), followed by follicular B cell lymphoma(22%). All other type soflym-phoma have a frequency of less than 10%. The diagnosis of lymphoma is pathological and requires sufficient material and can be guided by ultrasound (U.S.) or computed tomography (CT). The treatment is carried out with polychemotherapy (CHOP) adding to it a monoclonal antibody (rituximab), radiotherapy used.

    Key words: Non-Hodgkin lymphoma, Epstein Barr virus, HIV, CHOP, rituximab.

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    INTRODUCCIN

    El linfoma no hodgkin (LNH) comprende un grupo de enfermedades relacionadas entre s. Cada variedad histolgica de LNH se caracteri-za por la transformacin maligna de las clulas linfoides, con morfologa, inmunofenotipo, ge-ntica y clnica diferente.1 Hay ms de 30 tipos diferentes de LNH, aproximadamente 90% son linfomas de clulas B y en esta lnea celular se encuentran 14 variedades; el otro 10% corres-ponde a linfoma de clulas T.2,3

    Los linfomas se originan del tejido linfoide y se desarrollan como consecuencia de la ex-pansin clonal de una u otra lnea (o sublnea) linfoide (linfocitos B o T y ms raro NK) dando los dos grandes grupos: linfoma Hodgkin (LH) y linfoma no Hodgkin, los primeros casos regis-trados de linfoma corresponden al ao 1832.4,5

    La prevalencia aumenta con la edad y es 50% mayor en hombres que en mujeres, siendo ms alta en Amrica del Norte y Europa Occi-dental y ms baja en el Este de Europa y Asia.

    Durante los ltimos 20 aos, la incidencia ha ido en constante aumento en todos los grupos de edad y en ambos sexos, en alrededor de 3-5% por ao.6

    El LNH ocupa el sexto lugar de muerte por cncer en el mundo.4 Cerca de 300,000 casos nuevos se producen cada ao, lo que representa el 3% de los casos nuevos de cncer.7

    En nuestro pas, en el ao 2001 se repor-taron 102,657 casos de tumores malignos, de los cuales 800 correspondieron a LH y 3,848 a LNH.4 De acuerdo al Registro Histopatolgico de las Neoplasias de la Secretara de Salud, se encuentra comprendida entre las primeras cin-co causas de muerte por cncer y su incidencia se incrementa ao con ao.8

    En la mayora de los casos de linfoma no Hodgkin, la causa es desconocida.1,6 Algunos subtipos estn asociados con infeccin (por ejemplo, virus de la hepatitis C), factores am-bientales, virus de Epstein-Barren, linfoma de Burkitt, con defi ciencias inmunolgicas consti-tucionales (sndrome Purtilo) o postrasplante

    Figura 1.

    Orgenes celulares de representacin de linfoma no Hodgkin. A: Precursor de clulas B. B: Precursor de clulas T.

    Abreviaturas: LCB = Linfoma de clulas B. LLP = Linfoma linfoctico pequeo.LZM = Linfoma de zona marginal (MALT) (postcentro germinal). LCM = Linfoma de clulas del manto (precentro germinal). FL = Linfoma folicular.LDCBG = Linfoma difuso de clulas B grandes. LCT = Linfoma de clulas T.LACG = Linfoma anaplsico de clulas grandes.

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    Cuadro I. Desarrollo de clulas B y linfomas derivados correspondientes en cada etapa.

    Clulas BGenes deInmunoglobulinas

    Mutacionessomticas

    Protena deinmunoglobulina Marcador

    Linfomacorrespondiente

    Tejidos afectados

    Antgeno extranjero independiente

    Clulas madre Lnea germinal Ninguna Ninguna CD34 Mdula sea

    Proclulas B Lnea germinal Ninguna Ninguna CD19, CD79a, BSAP, CD34, CD10, TdT

    B-LBL/ALL

    Preclulas B Reordenamiento IgH, cadena g (citoplasma)

    Ninguna IgG CD19, CD45R, CD79a, BSAP, CD34, CD10, TdT

    Clulas B inmaduras

    IgL-IgH reordenamiento, IgM (membrana)

    Ninguna IgM (membrana) CD19, CD20, CD45R, CD79a, CD10, BSAP

    Antgeno extranjero dependiente

    Clulas B maduras

    IgL-IgH reordenamiento, IgM e IgD (membrana)

    Ninguna IgM-IgD CD19, CD20, CD45R, CD79a, BSAP, CD5

    Leucemia linfoctica crnica, linfoma B de clulas del manto

    Tejidos linfoides perifricos

    Centro germinal (centroblstico y centroctico)

    IgL-IgH reordenamiento, cambio de clase

    Introduccin de mutaciones somticas

    Inmunoglobulina (mnima o ausente)

    CD19, CD20, CD45R, CD79a, BSAP, CD10, BCL6

    Linfoma Burkitt, linfoma de clulas foliculares, linfoma difuso de clulas grandes B

    Clulas B de memoria

    IgL-IgH reordenamiento

    Mutacinoes somticas

    IgM CD19, CD20, CD45R, CD79a, BSAP

    Linfoma de zona marginal, leucemia linfoctica crnica

    Terminal diferencial

    Clulas plasmtica

    IgL-IgH reordenamiento

    Mutaciones somticas

    IgG>IgA>IgD CD38, Vs38c, MUM-1CD138

    Plasmocitoma mieloma

    Abreviaturas: ALL = Leucemia linfoblstica aguda. B-LBL = Leucemia linfoblstica B. Adaptado de: Harris NL, Stein H, Coupland SE et al. Nuevos enfoques para el diagnstico del linfoma. Hematologa 2001: 194-220.

    de rganos, y virus humano T-linfotrpico en clulas T del adulto que causa leucemia y lin-foma. La inmunosupresin es el factor de riesgo ms claramente defi nida, lo que lleva a 50,100 veces el exceso de riesgo.1,6

    BIOLOGA

    Los linfomas malignos se derivan de los lin-focitos B en diversas etapas de diferenciacin (Figura 1). Existen dos tipos de tejido linfoi-de: central (mdula sea y timo) y perifrica (sangre, bazo, ndulos linfticos y asociado a mucosas). La diferenciacin de las clulas B en los tejidos linfoides centrales y perifricos im-plica cambios en los mecanismos citolgicos y que estn en correspondencia con los eventos genticos y los cambios en la expresin gnica (Cuadro I).6

    El genoma de las clulas de linfoma es rela-tivamente estable y, como ocurre en otros cn-

    ceres humanos, tambin incluyen la activacin de proto-oncogenes e interrupcin de genes su-presores de tumores y esta situacin es debida a las tras locaciones cromosmicas (Cuadro II).6

    ETIOLOGA

    El virus de Epstein-Barr (EBV) es uno de los ms importantes en este sentido. Este virus puede dar origen a procesos linfoprolifera-tivos en pacientes con inmunodeficiencias congnitas, con inmunosupresin prolonga-da postrasplante, en pacientes que reciben quimioterapia (QT) de mantenimiento y en aquellos que reciben terapia inmunosupreso-ra para el tratamiento de trastornos de la co-lgena. Este virus tambin se ha encontrado en el LH, sobre todo en el tipo de celularidad mixta. Los pacientes que han padecido mono-nucleosis infecciosa tienen un mayor riesgo de desarrollar LH.4,9

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    Este documento es elaborado por Medigraphic

    Cuadro II. Translocaciones cromosmicas del linfoma no Hodgkin (LNH).

    Tipo de LNH histolgicamente

    Translocaciones observadas

    Casos afectados

    Protooncogenes involucrados

    Mecanismos de activacin de los protooncogenes

    Funcin de los protooncogenes

    Linfoma linfoplasmoctico

    t(9;14)(p13;q32) 50% PAX5 Desregulacin transcripcional

    Factor de transcripcin que regula la proliferacin de clulas B y la diferenciacin

    Linfoma folicular

    t(14;18)(q32;q21) t(2;18)(p11;q21) t(18;22)(q21;q11)

    80-90% BCL2 Desregulacin transcripcional

    Regulador negativo de la apoptosis

    Linfoma de clulas del manto

    t(11;14)(q13;q32) 70% BCL1-Ciclina D1 Desregulacin transcripcional

    Regulador del ciclo celular

    Linfoma MALT t(11;18)(q21;q21) t(1;14)(p22;q32)

    50%Raro

    API2-MLT, BCL10 Protena de fusin AntiapoptosisAntiapoptosis

    Linfoma difuso de clulas B grandes

    der(3)(q27) 35% BCL6 Desregulacin transcripcional

    Represor transcripcional

    Linfoma Burkitt t(8;14)(q24;q32) t(2;8)(p11;q24) t(8;22)(q24;q11)

    80%15%5%

    c-MYC Desregulacin transcripcional

    Factor transcripcional que regula la proliferacin y el crecimiento

    Linfoma anaplsico de clulas T

    t(2;5)(p23;q35) 60% adultos, 85% en nios

    NPM-ALK Protena de fusin

    ALK es una tirosincinasa

    Adaptado de: Harris NL, Stein H, Coupland SE et al. Nuevos enfoques para el diagnstico del linfoma. Hematologa 2001: 194-220.

    El virus linfotrfi co humano tipo 1 (HTLV1) est asociado con el linfoma de clulas T del adulto, el cual es endmico en el Este de fri-ca, el Caribe, Suroeste de Japn y Nueva Gui-nea.4

    El herpes virus humano 8 (HHV-8) se ha re-lacionado con un tipo raro de linfoma confi nado a las cavidades serosas del cuerpo. Se presenta con mayor frecuencia en pacientes seropositivos al virus de la inmunodefi ciencia humana (VIH). Esto es importante porque ocupa el segundo lu-gar en frecuencia entre las neoplasias vincula-das.4,10 La incidencia de LNH en pacientes con VIH es ms de 100 veces la encontrada en la poblacin general.11

    Se ha visto relacin entre la infeccin por Helicobacter pylori y el linfoma gstrico tipo MALT (tumor linfoide asociado a mucosas).4

    La inmunosupresin se ha asociado con el desarrollo de linfoma. En enfermedades autoin-munes como la tiroiditis de Hashimoto y el sn-

    drome de Sjgren se pueden desarrollar linfo-mas extraganglionares de la zona marginal tipo MALT. Pacientes con enfermedad de la colge-na que reciben terapia inmunosupresora tienen mayor riesgo para desarrollar malignidad he-matolgica, sobre todo mieloma y linfoma linfo-ctico pequeo de clulas B.4

    Se sabe que cuando existe historia familiar de linfoma hay mayor probabilidad de desarro-llar alguna malignidad hematolgica, ya sea leucemia mieloide o linfoma, sin necesariamen-te corresponder a la misma estirpe histolgica que padece el miembro de la familia.4

    Al menos 30 enzimas se han encontrado en el metabolismo del folato y metionina. Estos juegan un papel esencial en el cido desoxirri-bonucleico (ADN) y la sntesis de metilacin; el disminuir o aumentar la actividad de la en-zima se ha asociado con el riesgo de desarro-llar LNH, cncer colorrectal, cncer de endo-metrio.12

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    Cuadro III. Clasifi cacin y frecuencia de linfoma no Hodgkin, de acuerdo con la clasifi cacin REAL (Revised European-American Lymphoma Classifi cation)

    actualizada por la Organizacin Mundial de la Salud.

    Neoplasias de clulas B Frecuencia *

    %

    Precursores de neoplasias de clulas B

    Precursor de leucemia linfoblstica B / linfoma (precursor de leucemia linfoblstica de clulas B)

    Neoplasias de clulas B maduras (perifrica)

    Leucemia linfoctica crnica / linfoma linfoctico de clulas B pequeas 7 Leucemia prolinfoctica de clulas B Linfoma linfoplasmoctico 1

    Linfoma esplnico de la zona marginal (linfoma esplnico con lifocitos vellosos) Leucemia de clulas peludas Mieloma mltiple / plasmocitoma Linfoma de clulas B extranodal de la zona marginal (linfoma MALT) 8

    Linfoma nodal de clulas B de la zona marginal 2

    Linfoma folicular 22

    Linfoma de clulas del manto 6

    Linfoma difuso de clulas B grandes 33

    Linfoma de Burkitt / leucemia 2

    Neoplasias de clulas T y NK

    Precursores de neoplasia de clulas T

    Precursor de leucemia T linfoblstica / linfoma (precursor de leucemia aguda linfoblstica de clulas T)

    2

    Linfoma de clulas NK blsticas

    Neoplasias maduras de clulas T (perifrica) 8

    Leucemia prolinfoctica de clulas T Leucemia linfoctica granular de clulas T Leucemia agresiva de clulas NK Linfoma de clulas T del adulto / leucemia (HTLV1+) Linfoma extranodal de clulas T / NK, tipo nasal Linfoma de clulas T tipo enteropata Linfoma de clulas T tipo paniculitis Micosis fungoide / sndrome de Sezary Linfoma cutneo anaplsico primario de clulas grandes Linfoma de clulas T perifrico, no especifi cado Linfoma de clulas T angioinmunoblstico Linfoma primario sistmico anaplsico de clulas grandes 2

    * Para los subtipos con frecuencia de 1%. Todos los otros linfomas representan el restante 7% del total. Adaptado de: Harris NL, Stein H, Coupland SE et al. Nuevos enfoques para el diagnstico del linfoma. Hematologa. 2001: 194-220.

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    CLASIFICACIN HISTOPATOLGICA

    Los distintos linfomas tienen diversos orgenes, tienen comportamiento clnico y pronstico dife-rente. Un sistema de clasifi cacin que se actua-liza continuamente con la nueva informacin, tanto clnica (pronstico, tratamiento) como de patologa (histologa, inmunologa, gentica), es importante.6

    En 1993, la Asociacin Internacional de Lin-foma, integrada por los Estados Unidos, Euro-pa y Asia, se reunieron y publicaron la clasifi -cacin de las neoplasias linfoides (clasifi cacin REAL). Los linfo...